專利名稱：一種x－射線造影劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用制劑，尤其涉及一種X-射線造影劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
消化道擔(dān)負(fù)著人體營養(yǎng)的攝入、吸收及代謝功能，包括口腔、食道、胃及十二指腸、小腸、結(jié)腸等器官。由于其兩端均與外界直接相通，故易患各種疾病。由于消化道是管道狀的器官，處于迂曲、盤繞、粘附及蠕動狀態(tài)，所以其檢查亦有別于其它實質(zhì)性臟器。
消化道檢查中較常用的是X線硫酸鋇劑造影，分食道造影、胃腸造影和結(jié)腸造影。硫酸鋇混懸劑可分為細(xì)而均勻型與粗細(xì)不勻型兩種。細(xì)而均勻型鋇劑多為合成鋇，顆粒細(xì)而均勻，一般為圓形，密度較低，沉降慢且一致，適用于食管、胃、十二脂腸、小腸、結(jié)腸的對比造影檢查。粗細(xì)不均型鋇劑多為天然鋇，顆粒粗細(xì)不等，形態(tài)不規(guī)則，密度較重，均勻涂布于胃粘膜，且粗顆粒易先沉降于胃小溝，與后沉降于胃小區(qū)的細(xì)顆粒形成良好的密度對比，從而將胃小區(qū)清晰勾畫。
臨床上做鋇劑造影就是將醫(yī)用造影劑硫酸鋇調(diào)成糊狀，吞服后做X線檢查。由于硫酸鋇比重大，雖加入懸浮劑和分散劑，加水調(diào)混后，一般10分鐘后沉淀、板結(jié)并不能再分散，在胃腸道內(nèi)連續(xù)性和穩(wěn)定性差。目前市場開發(fā)的幾種硫酸鋇混懸液，制成后置于密閉容器內(nèi)，達(dá)到使用方便的目的，但制劑穩(wěn)定性差，容易分層，使用時需振搖，長期放置后不宜再分散，且體內(nèi)穩(wěn)定性差，嚴(yán)重影響了在醫(yī)學(xué)臨床上的使用，因此開發(fā)一種能長期懸浮的X-射線混懸液造影劑有重要的醫(yī)學(xué)價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種大顆粒并大比重固體對比物質(zhì)在低粘度狀態(tài)下能夠穩(wěn)定混懸的安全性好、穩(wěn)定性強、粘度低，使用方便、價格低廉的X-射線造影劑組合物；目的之二是提供該X-射線造影劑組合物的制備方法。
本發(fā)明的目的之一可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)該X-射線造影劑組合物含有如下重量份配比的原料固體對比物質(zhì)40-240、表面活性劑0.1-3.5、賦形劑0.3-3.0、穩(wěn)定劑0.2-2.0、螯合劑0.01-0.05、矯味劑0.01-0.06、水適量。
本發(fā)明所述的水適量以平衡量去離子水為最好。
本發(fā)明的目的之一還可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)所述的固體對比物質(zhì)是醫(yī)用硫酸鋇微粉、醫(yī)用粘土微粉等大比重高穩(wěn)定物質(zhì)；所述的表面活性劑是亞油酸、土溫類及多糖類物質(zhì)；所述的賦形劑是海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠；所述的穩(wěn)定劑是環(huán)糊精、瓊脂；所述的螯合劑是三聚磷酸鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)；所述的矯味劑是4-羥基-3-甲氧基苯甲酸、脫腦油、檸檬油。最佳原料及重量份配比是硫酸鋇 40-240％、土溫-80 0.1-3.5、阿拉伯膠 0.3-0.4或黃原膠0.3-0.8、環(huán)糊精 0.3-0.5或瓊脂 0.4-0.6、乙二胺四乙酸(EDTA) 0.02-0.04、脫腦油 0.01-0.02或檸檬油 0.01-0.03。
發(fā)明的目的之二可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)該組合物的制備方法是先向醫(yī)用固體對比物質(zhì)微粉中加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒；然后加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機處理；再經(jīng)老化后調(diào)PH為7-9、最后經(jīng)脫氣得制品。
發(fā)明的目的之二還可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)所述的老化溫度為2℃以上至室溫，時間為20至30小時；所述的脫氣溫度為50至90℃；所述的脫氣時間為20-60分鐘。
本發(fā)明制備工藝流程如下醫(yī)用硫酸鋇微粉或醫(yī)用粘土→篩選→表面整形→分散處理→穩(wěn)定處理→調(diào)PH值→脫氣→成品。
本發(fā)明成功的解決了大顆粒并大比重對比物質(zhì)在低粘度狀態(tài)下的穩(wěn)定混懸難題，制成了安全性好、穩(wěn)定性強、粘度低，使用方便、價格低廉的懸浮性X-射線造影劑組合物。
本發(fā)明的X-射線造影劑組合物經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)檢測，結(jié)果如下(一)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、感官指標(biāo)色澤均勻一致；組織狀態(tài)呈均勻混懸狀態(tài)，無明顯分層沉淀；滋味與氣味口感滑爽微甜，略具香氣味。
2、理化指標(biāo)不溶固形物40-240％(W/V)，PH值6-9；重金屬含量符合國家規(guī)定飲料標(biāo)準(zhǔn)。
3、微生物指標(biāo)細(xì)菌總數(shù)≤100個/100mL；大腸菌群≤3個/100Ml；致病菌不得檢處。
(二)動物急性毒性實驗研究懸浮性X-射線造影劑組合物，為了醫(yī)用臨床使用的安全，特對此樣品進(jìn)行了急性毒性實驗研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下1、實驗材料及方法服用及灌腸后動物未出現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)，活動、飲食、皮毛等均無改變，也無死亡，解剖動物肉眼觀察內(nèi)臟無明顯變化，與陰性對照組無差異。
作為影像診斷用制劑，對受檢者診斷前只需一次用藥，故我們只做了急性毒性觀察，小鼠口服制劑的最大耐受量在22.65g/kg以上，是成人一次用量的105倍以上，口服及灌腸給藥是安全的。
為了更全面的觀察其安全性，同時還觀察了服用一周后體重、血象(白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板)、肝功(各丙轉(zhuǎn)氨酶、各草轉(zhuǎn)氨酶)、總蛋白、白蛋白、球蛋白及腎功(尿素氮、肌酐)的變化，結(jié)果與陰性對照組比均無顯著差異，而且也都在正常范圍內(nèi)，因此做為影像診斷用制劑是安全的。
2、性能與使用說明懸浮性X-射線造影劑組合物系針對胃腸道的X-射線及CT檢查的需要，研制開發(fā)的一種能使胃腸道顯示的陰性造影劑。主要有在體內(nèi)不具藥物活性的固體對比物質(zhì)，經(jīng)過惰性化技術(shù)處理，及采用三維網(wǎng)狀液體懸浮分散分散技術(shù)制成，目的是解決腹膜后臟器的勾畫，胃腸道本身病變的診斷。
經(jīng)各種實驗表明，該造影劑安全性好，有良好的胃腸道充盈性和連續(xù)性、在胃腸道內(nèi)抗吸收性良好，利于全胃腸道造影、具有優(yōu)越的陰性對比效果。
3、使用方法由于消化道是管道狀的器官，分食道造影、胃腸造影和結(jié)腸造影。
食道造影使用較低濃度造影劑約100ml，如80％，適用于食道本身疾病，如腫瘤、憩室、靜脈曲張、異物、炎癥等，食道鄰近器官病變，如心臟、主動脈、縱膈等亦可用此種檢查做鑒別診斷。食道造影不宜在食后立即進(jìn)行，以免食物殘渣粘附管壁，發(fā)生誤診。有食管梗阻者，宜在食后數(shù)小時檢查。
胃腸道常規(guī)造影檢查使用高濃度200ml，如160％，適用于胃及小腸病變，如有無腫瘤、炎癥、異物、憩室、瘺管、畸形等。有梗阻及大出血者慎用，胃腸穿孔者禁用。檢查前21小時及檢查期間病人禁服影響胃腸功能或X線顯影的藥物，如瀉劑、收斂劑、鉍、碘、鈣、鐵等制劑。檢查前一天晚餐照常，午夜后不能進(jìn)任何飲食。如果胃液過多或有大量食物滯留時，應(yīng)先抽空。
結(jié)腸鋇劑造影檢查可口服或灌腸方法150ml，用高濃度，如200％，適用于結(jié)腸腫瘤、息肉、肉芽腫、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎等病。急性闌尾壞死者禁用。檢查前24小時內(nèi)禁服任何影響腸道功能及X線顯影的藥物。檢查的前一天晚上進(jìn)流食，必要時免晚餐。檢查前一天晚九時鹽水灌腸或服緩瀉劑如番瀉葉等。早晨檢查前一小時，清潔灌腸，排凈腸內(nèi)糞塊。造影劑灌腸后，也可注入適量空氣，行雙重對比造影檢查。
4、實際應(yīng)用試驗效果經(jīng)過藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，該類造影劑分別在山東省立醫(yī)院和山東聊城市人民醫(yī)院60例試用，病人對劑型和口感滿意率達(dá)100％，服用后連續(xù)觀察一周，均無任何延遲副作用發(fā)生。其劑型易被接受，體內(nèi)動力學(xué)良好，安全可靠。是一種使用方便、性能穩(wěn)定、口感好、無毒副作用、顯像濃度范圍寬、有良好動力學(xué)特性的X-射線實用產(chǎn)品，填補了國內(nèi)外空白。
本發(fā)明的技術(shù)要求及難題本造影劑組合物利用固體對比物質(zhì)在X-射線顯示上產(chǎn)生陰性對比效果，但固體對比物質(zhì)比重大，在低粘度液體中不易穩(wěn)定懸浮。這要求制劑具有下列特性。
1、高度分散性固體對比物質(zhì)顆粒在制劑中分散均勻，不凝集。
2、低粘度要求制劑組合物粘度小于500mPa.S，使造影劑具有實用性，便于口服和在體內(nèi)服用。
3、高度穩(wěn)定性要求制劑組合物放置時呈均質(zhì)液，不明顯沉淀分層達(dá)2年以上。體內(nèi)能抵御胃腸道內(nèi)酸堿環(huán)境的變化，保持4小時以上的穩(wěn)定性。
技術(shù)難題解決方案1、惰性化處理對固體物質(zhì)顆粒進(jìn)行表面整形和經(jīng)過表面活性劑處理，使微粒具有高度的分散性、生物相容性和穩(wěn)定性。
2、采用三維網(wǎng)狀液體懸浮分散分散技術(shù)通過復(fù)配的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的賦型劑，使制劑保持一種長久的均質(zhì)狀態(tài)，并能經(jīng)受大比重下沉作用而保持良好穩(wěn)定性。
造影劑組合物特性經(jīng)過本工藝技術(shù)制得的造影劑組合物1、瓶裝靜置一年以上，保持不分層、沉淀、變色及理化特性不變。
2、在人工胃液內(nèi)能保持2小時的穩(wěn)定性。
3、體內(nèi)試驗，造影劑能保持6小時穩(wěn)定性，大于4小時的臨床應(yīng)用性。
具體實施例方式實施例1配方實例硫酸鋇 45、土溫-80 3.5、阿拉伯膠 0.3、瓊脂 0.2、三聚磷酸鉀 0.01、4-羥基-3-甲氧基苯甲酸 0.01、平衡量去離子水。
本發(fā)明制備工藝流程如下取醫(yī)用硫酸鋇微粉，小于2um篩選，加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，當(dāng)形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒＞95％時，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機(膠體磨)處理2次，再于2℃老化20小時，然后用碳酸氫鈉調(diào)PH為7，最后在50℃條件下脫氣40分鐘，再用膠體磨均質(zhì)1次，得成品。
上述制劑呈白色均質(zhì)液，粘度0.6Pa.s，比重1.2，PH值6.8。
實施例2配方實例硫酸鋇 230、亞油酸 0.5、黃原膠 0.8、環(huán)糊精 2.0、乙二胺四乙酸 0.02、脫腦油 0.02、平衡量去離子水。
本發(fā)明制備工藝流程如下取醫(yī)用粘土，小于2um篩選，加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，當(dāng)形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒＞95％時，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機(膠體磨)處理2次，再于30℃老化25小時，然后用碳酸氫鈉調(diào)PH為9，最后在80℃條件下脫氣20分鐘，再用膠體磨均質(zhì)1次，得成品。
上述制劑呈淺灰色均質(zhì)液，粘度0.3Pa.s，比重1.12，PH值8。
實施例3配方實例粘土 40、土溫-80 0.1、阿拉伯膠 0.3、環(huán)糊精 0.3、乙二胺四乙酸 0.05、檸檬油 0.03。
本發(fā)明制備工藝流程如下取醫(yī)用硫酸鋇微粉，小于2um篩選，加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，當(dāng)形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒＞95％時，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機(膠體磨)處理2次，再于10℃老化30小時，然后用碳酸氫鈉調(diào)PH為8，最后在90℃條件下脫氣60分鐘，再用膠體磨均質(zhì)1次，得成品。
上述制劑呈橙色均質(zhì)液，粘度0.8Pa.s，比重1.22，PH值7。
實施例4配方實例粘土 240、鐵微粉 0.3-0.4、黃原膠 0.3、環(huán)糊精 1.5、三聚磷酸鈉 0.05、檸檬油 0.03。
本發(fā)明制備工藝流程(醫(yī)用粘土)如下取醫(yī)用粘土，(小于2um)篩選，加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，當(dāng)形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒＞95％時，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機(膠體磨)處理2次，再于20℃老化30小時，然后用碳酸氫鈉調(diào)PH為7，最后在90℃條件下脫氣30分鐘，再用膠體磨均質(zhì)1次，得成品。
上述制劑呈淺灰色均質(zhì)液，粘度0.7Pa.s，比重1.14，PH值6.7。
實施例5配方實例硫酸鋇 100、亞油酸 3.2、海藻酸鈉 0.3、瓊脂 1.0、三聚磷酸鉀 0.03、4-羥基-3-甲氧基苯甲酸 0.06、平衡量去離子水。
本發(fā)明制備工藝流程(硫酸鋇)如下取醫(yī)用硫酸鋇微粉，小于2um篩選，加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，當(dāng)形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒＞95％時，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機(膠體磨)處理2次，再于5℃老化24小時，然后用碳酸氫鈉調(diào)PH為8，最后在60℃條件下脫氣30分鐘，再用膠體磨均質(zhì)1次，得成品。
上述制劑呈白色均質(zhì)液，粘度0.5Pa.s，比重1.13，PH值7。
實施例6配方實例硫酸鋇 200、海藻酸鈉 3.0、瓊脂 0.6、三聚磷酸鉀 0.02、脫腦油 0.01、平衡量去離子水。
本發(fā)明制備工藝流程(醫(yī)用粘土)如下取醫(yī)用粘土，篩選，加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，當(dāng)形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒＞95％時，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機(膠體磨)處理2次，再于5℃老化20小時，然后用碳酸氫鈉調(diào)PH為9，最后在70℃條件下脫氣50分鐘，再用膠體磨均質(zhì)1次，得成品。
上述制劑呈白色均質(zhì)液，粘度0.6Pa.s，比重1.17，PH值7.8。
權(quán)利要求
1.一種X-射線造影劑組合物，其特征在于它含有如下重量份配比的原料固體對比物質(zhì)40-240、表面活性劑0.1-3.5、賦形劑0.3-3.0、穩(wěn)定劑0.2-2.0、螯合劑0.01-0.05、矯味劑0.01-0.06、水適量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種X-射線造影劑組合物，其特征在于所述的固體對比物質(zhì)是醫(yī)用硫酸鋇微粉、醫(yī)用粘土微粉；所述的表面活性劑是亞油酸、土溫類及多糖類物質(zhì)；所述的賦形劑是海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠；所述的穩(wěn)定劑是環(huán)糊精、瓊脂；所述的螯合劑是三聚磷酸鈉、乙二胺四乙酸；所述的矯味劑是4-羥基-3-甲氧基苯甲酸、脫腦油、檸檬油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種X-射線造影劑組合物，其特征在于最佳原料及重量份配比是硫酸鋇40-240、土溫-80 0.1-3.5、阿拉伯膠0.3-0.4或黃原膠0.3-0.8、環(huán)糊精0.3-0.5或瓊脂0.4-0.6、乙二胺四乙酸0.02-0.04、脫腦油0.01-0.02或檸檬油0.01-0.03。
4.權(quán)利要求1所述組合物的制備方法，其特征在于先向醫(yī)用固體對比物質(zhì)微粉中加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒；然后加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機處理；再經(jīng)老化后調(diào)PH為7-9、最后經(jīng)脫氣得制品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物的制備方法，其特征在于所述的老化溫度為2℃以上至室溫，時間為20至30小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物的制備方法，其特征在于所述的脫氣溫度為50至90℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物的制備方法，其特征在于所述的脫氣時間為20-60分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供一種X－射線造影劑組合物及其制備方法，所述組合物含有如下重量份配比的原料固體對比物質(zhì)40－240、表面活性劑0.1－3.5、賦形劑0.3－3.0、穩(wěn)定劑0.2－2.0、螯合劑0.01－0.05、矯味劑0.01－0.06、水適量。所述組合物的制備方法是先向醫(yī)用固體對比物質(zhì)微粉中加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，研磨，形成包覆穩(wěn)定劑的分散顆粒；然后加入賦形劑、螯合劑和矯味劑并將制劑調(diào)和后于液態(tài)下用高壓均質(zhì)機處理；再經(jīng)老化后調(diào)pH為7－9、最后經(jīng)脫氣得制品。
文檔編號A61K49/04GK1686570SQ20051004256
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日
發(fā)明者桂維玲, 姚建 申請人:山東師范大學(xué)