專利名稱：自行破壞的透皮治療系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種在使用后自行破壞的、透皮治療系統(tǒng)或也稱為透皮硬膏(TTS)。本發(fā)明的TTS含有治療活性物質(zhì)，其優(yōu)選由鎮(zhèn)痛劑類構(gòu)成。
背景技術：
如此例如在長期治療中具有活性物質(zhì)丁丙諾啡和芬太尼的TTS是針對治療慢性疼痛選擇的藥物劑型(Arzneiform)。通過透皮高活性鎮(zhèn)痛劑的連續(xù)釋放，連續(xù)地將鎮(zhèn)痛劑供給疼痛患者，以避免血漿峰和血漿谷。這具有這樣的優(yōu)點，即通過低的但是足夠的所述活性物質(zhì)的血漿濃度不但避免了由于過量給藥的副作用，而且避免了由于給藥不足的疼痛狀態(tài)。例如商業(yè)產(chǎn)品 Trans tee ,還有Duroges ic 或DurogesicSmat是本領域技術人員已知的，其長久以來在疼痛治療中已證明是有效的。在疼痛治療中TTS的缺點在于，為了在TTS的使用期間維持所謂的濃度梯度并由此維持所述活性物質(zhì)的所期望的血漿水平(Plasmaspiegel)， 在TTS中總是必須含有比實際釋放給患者更多的活性物質(zhì)。這導致的結(jié)果是，用過的 (getragerOTTS對于例如毒品界(Drogenszene)的成員具有濫用可能，因為這類人群完全有能力收集使用過的TTS并用最原始的助劑提取，以便獲得仍然含有的活性物質(zhì)并濫用于滿足毒癮。因此在過去從未間斷嘗試以阻止這種濫用，即建議患者剪碎用過的硬膏并通過廁所沖走排入下水道。在這種方法中不利的是，無論立法者還是藥物生產(chǎn)商都不能保證患者實際遵守這種措施。因此研發(fā)了 TTS，其除了活性物質(zhì)外還含有拮抗劑(例如WO 2004/098576、W090/04965、WO 2004/037259)。經(jīng)此應阻止或至少顯著地增加了上述由用過的TTS獲取或者提取鎮(zhèn)痛性活性物質(zhì)的難度。但是，該保護措施對于避免藥物濫用被證明是不夠的，因為仍然可用相對簡單的手段將實際的活性物質(zhì)通過分級沉淀從拮抗劑中分
1 ο在WO 02/094172中描述了一種用于避免濫用的計量給藥系統(tǒng)，但是在所述系統(tǒng)中活性物質(zhì)仍然是可活化的并不被破壞。同樣在W02005/070003中；在那里活性物質(zhì)僅僅被吸收，這仍然存在從吸收劑/吸附劑的分離的可能性。最后在WO 2004/098568中也描述了一種“防濫用”的透皮計量給藥系統(tǒng)。同樣如在其余已知的這類系統(tǒng)中那樣，在此活性物質(zhì)也不被破壞，而僅僅通過拮抗劑中和其效果。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的任務在于，提供一種TTS，其中在使用后可至少盡可能地避免所述的藥物濫用。
通過提供一種TTS使所述任務得到了解決，優(yōu)選以待貼敷到患者皮膚表面上的透皮硬膏的形式，即在使用后(即在TTS從患者的皮膚表面去除后)自動地-自行破壞。自行破壞的TTS主要意味著，將所包含的藥物活性物質(zhì)在使用后破壞、使其化學轉(zhuǎn)化和/或使其不能使用。在此要確保的是這樣的破壞過程不在TTS施用前或其施用期間啟動。本發(fā)明的主題由此是一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)，優(yōu)選以透皮硬膏的形式，其至少含有治療活性物質(zhì)和物質(zhì)或物質(zhì)混合物(化學劑)，所述化學劑可優(yōu)選通過化學反應破壞活性物質(zhì)或使活性物質(zhì)不能使用，其中活性物質(zhì)和化學劑彼此分開地(優(yōu)選空間上分開地) 存在，且其中TTS至少包含一種媒質(zhì)，其引起在從患者的皮膚除去所述TTS系統(tǒng)時活性物質(zhì)與化學劑彼此接觸并通過該接觸破壞該活性物質(zhì)或使其在其有效性方面不能使用。所述化學劑可以為物質(zhì)或物質(zhì)混合物，所述物質(zhì)或物質(zhì)混合物還可以以固體、溶液、凝膠、分散體或其它的表現(xiàn)形式存在。優(yōu)選所述化學劑是物質(zhì)，其與所述活性物質(zhì)化學地反應并經(jīng)此將所述活性物質(zhì)破壞，特別是化學的氧化劑例如無機試劑，如高錳酸鹽， 例如高錳酸鉀、二氧化錳、二氧化鉛、四乙酸鉛、鈰(IV)鹽、鉻酸鹽、鉻酸、四氧化鋨、硝酸、 亞硝酸鹽(如亞硝酸鉀)、二氧化硒、過氧化氫和其它的過氧化-化合物、溴、氯、次鹵化物 (Hypohalogenide)、或硫；優(yōu)選高錳酸鉀、過氧化氫和亞硝酸鉀；有機氧化劑，如二甲亞砜、 N-溴丁酰亞胺、醌、超化合價的碘化合物，過酸和過酸酯、還有酶。在給定的活性物質(zhì)的情況下優(yōu)選基于其與活性物質(zhì)的化學反應能力選擇所述化學劑。所述活性物質(zhì)優(yōu)選涉及選自鎮(zhèn)痛劑類例如麻醉劑的活性物質(zhì)。優(yōu)選提到的是嗎啡衍生物、海洛因和丁丙諾啡，或芬太尼和其衍生物舒芬太尼和阿芬太尼。原則上所有其它的活性物質(zhì)/化學劑-組合也是可使用的，只要對于該組合而言通過TTS的施用是適合的給藥劑型。所述媒質(zhì)，其引起在從患者的皮膚除去所述硬膏/TTS時活性物質(zhì)與化學劑彼此接觸和/或彼此進行化學反應，可同樣以各種形式出現(xiàn)。必須確保的是，在每次除去TTS時， 不取決于剝離方向，所述媒質(zhì)均滿足其功能。在此，將所述媒質(zhì)調(diào)整到這樣的形式，所述化學劑存在于其中(例如作為在包(Beutel)中的溶液)。優(yōu)選所述媒質(zhì)固定于TTS的外覆蓋層內(nèi)部，例如通過與覆蓋層內(nèi)側(cè)的粘合。取決于化學劑的表現(xiàn)形式，本發(fā)明媒質(zhì)的實例向本領域技術人員展示了化學劑及其在TTS中的適應形式(Unterbringungsform)的選擇。此外，用于本發(fā)明的TTS或者透皮硬膏的制備使用本領域技術人員對這樣的系統(tǒng)已知的材料。本發(fā)明的TTS優(yōu)選具有層構(gòu)造，為此在實施例中示例性地說明一種可能的變化方案。所述TTS可以基質(zhì)-硬膏(Matrix-Pflaster)的形式存在，其中所述活性物質(zhì)包含于由一層或多層組成的基質(zhì)中，其借助粘合劑層直接平鋪于皮膚上。在同樣可能的構(gòu)造中作為膜硬膏(Membranpflaster)在活性物質(zhì)-儲層(Wirkstoff-Reservoir)和皮膚之間存在粘合性膜，其控制進入最上皮膚層(表皮)中的活性物質(zhì)釋放。對于本發(fā)明的TTS的制備，本領域技術人員可由此原則上地動用由現(xiàn)有技術已知的TTS或者透皮硬膏的材料、制備方法和構(gòu)造，其根據(jù)本發(fā)明額外地具有適宜的媒質(zhì) / 化學齊Ll _ 組合(參見例如 Transdermale Pflaster ；Spektrum der Wissenschaft 10/2003,42 ；Transdermal Controlled Systemic Madications,Y. W. Chien,Drugsand the Pharmaceutical Sciences，Vol. 31 ；Polymers inTransdermal Drug Delivery Systems, S. Kandavilli et. Al.，Pharmaceutical Technology，May 2002,62-80) 0 用于這樣的醫(yī)學
4應用的塑料的適用性的前提條件除了有利的材料性能外(例如機械強度和可加工性)夕卜， 出于衛(wèi)生的原因還有其良好的可消毒性。滿足這些要求的例如有聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚酰胺和聚碳酸酯。本發(fā)明將通過以下的實施例更詳盡地得到說明而非受限于此。還可將特定的、在該實施例中描述的本發(fā)明TTS的具體實施方式
單獨地或以彼此組合的形式同樣概括化為本發(fā)明優(yōu)選的特征。
具體實施例方式實施例1向1. 14kg自交聯(lián)的聚丙烯酸酯(由單體2-乙基己基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸構(gòu)成)在有機溶劑(乙酸乙酯、庚烷和異丙醇/甲苯)中的溶液中加入IOOg 的乙酰丙酸、150g的油烯基油酸酯、IOOg聚乙烯吡咯烷酮、150g乙醇、200g乙酸乙酯和IOOg 丁丙諾啡堿并攪拌該混合物約2小時直至均化。在均化后將該混合物涂抹到100 μ m的聚酯薄膜的經(jīng)硅化處理側(cè)并在烘箱中通過在60或者80°C下10分鐘的干燥除去所述溶劑。在涂層中的涂抹厚度如此選擇，即在除去溶劑后得到約80g/m2的單位面積重量。在除去溶劑后將由經(jīng)硅化的聚酯薄膜和含活性物質(zhì)的聚合物層組成的層合物(Laminat)用吸收性材料(例如吸水紙(Lijschpapier)或纖維網(wǎng)(Vlies))覆蓋。隨后將整個層合物剪碎成邊長5X5cm的方形。將該5X5cm尺寸的經(jīng)硅化的聚酯薄膜除去，并將所述由含丁丙諾啡的粘合劑層和纖維網(wǎng)構(gòu)成的層合物以這樣的方式平鋪到另一個聚酯薄膜的經(jīng)硅化處理側(cè)， 即使得所述聚酯薄膜全方位突出于用吸收性硬纖維網(wǎng)覆蓋的含活性物質(zhì)的粘合劑層?，F(xiàn)在將一個由硬塑料材料制成的五角星放置到纖維網(wǎng)上。放置一個包到所述吸收性纖維網(wǎng)上， 所述包用高錳酸鉀溶液填充，其被這樣塑形，即其在總面積上小于含活性物質(zhì)的聚合物層。 在不限制本發(fā)明的情況下，所述包可具有4 X km的尺寸。在第二個加工步驟中首先制備由經(jīng)硅化的紙、無活性物質(zhì)的壓敏層(Haftkleberschicht)和聚酯薄膜構(gòu)成23 μ m的層合物。 除去經(jīng)硅化的紙并覆蓋中間產(chǎn)物(其由硅化的聚酯薄膜、具有吸收性纖維網(wǎng)和星的含活性物質(zhì)的聚合物層構(gòu)成的方形構(gòu)成，其由用高錳酸鉀溶液填充的4X4cm尺寸的聚乙烯包覆蓋)，并現(xiàn)在以這樣的方式?jīng)_裁所述TTS，即使得所述無活性物質(zhì)的壓敏層全方位地突出于所述含活性物質(zhì)的壓敏層。如果現(xiàn)在使用該TTS，必須首先除去經(jīng)硅化的聚酯層(釋放襯墊 (Releaseliner))，這是容易地實現(xiàn)的。如果將所述TTS粘貼到患者的皮膚上，則這樣使所述包(用高錳酸鉀水溶液填充)保持完好。但是如果在2-7天的使用期間后將所述TTS從患者的皮膚上除去，則至少一個五角星的角由于剛性鉆穿所述具有高錳酸鉀溶液的包并將其強制性地破壞。通過所述星的幾何形狀確保所述包在每種情況下被戳破，無論在何種方向?qū)⑺鯰TS由患者除去。通過吸收性纖維網(wǎng)，高錳酸鉀溶液在短時間內(nèi)分布到所述TTS 表面上。經(jīng)此啟動氧化過程，其在例如丁丙諾啡的情況下導致其氧化性破壞。即便將所述使用過的TTS在TTS-除去后直接引入提取過程，也不能阻止該破壞過程，相反，所述破壞過程由此加速，即不僅鴉片丁丙諾啡而且氧化劑高錳酸鉀被引入到溶液中。經(jīng)此確保的是所述活性物質(zhì)不能被濫用。在實施例中所描述的透皮硬膏由此具有如下(層_)構(gòu)造(1-6)CN 102526002 A
6具有無活性物質(zhì)的壓敏層的聚酯薄膜5塑料星4高錳酸鉀溶液(包)3纖維網(wǎng)2含活性物質(zhì)的壓敏層1經(jīng)硅化的聚酯薄膜(釋放襯墊)0 皮膚。
權(quán)利要求
1.透皮治療系統(tǒng)TTS，其含有活性物質(zhì)、導致該活性物質(zhì)不能使用的化學劑和媒質(zhì)，其中活性物質(zhì)和化學劑是在空間上彼此分開的，所述媒質(zhì)固定于TTS的外覆蓋層內(nèi)部，將所述媒質(zhì)調(diào)整到這樣的形式，所述化學劑作為溶液存在于包中，所述媒質(zhì)還包括吸收性材料和塑料星，無論在何種方向?qū)⑺鯰TS從患者的皮膚除去，所述星的幾何形狀確保所述包在每種情況下被戳破，引起活性物質(zhì)與使該活性物質(zhì)不能使用的化學劑彼此接觸并通過該接觸破壞該活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述TTS為透皮硬膏。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述吸收性材料是吸水紙或纖維網(wǎng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述化學劑是氧化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述化學劑是高錳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，在從患者的皮膚除去TTS后活性物質(zhì)和化學劑化學地相互反應。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述透皮硬膏具有如下構(gòu)造1) 經(jīng)硅化的聚酯薄膜、幻含活性物質(zhì)的壓敏層、幻纖維網(wǎng)、4)高錳酸鉀溶液包、幻塑料星和6) 具有無活性物質(zhì)的壓敏層的聚酯薄膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)是鎮(zhèn)痛劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)是麻醉劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)是嗎啡衍生物、海洛因或丁丙諾啡。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)是芬太尼、舒芬太尼或阿芬太尼。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述塑料星是由硬塑料材料制成的五角星。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)是丁丙諾啡且所述化學劑是高錳酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及透皮治療系統(tǒng)(TTS)，優(yōu)選以透皮硬膏的形式，其含有活性物質(zhì)、使該活性物質(zhì)不能使用的化學劑、和媒質(zhì)，該媒質(zhì)在從患者的皮膚除去所述TTS時引起活性物質(zhì)例如丁丙諾啡與化學劑例如高錳酸鉀彼此接觸并通過該接觸破壞該活性物質(zhì)。
文檔編號A61P25/04GK102526002SQ20121004386
公開日2012年7月4日 申請日期2007年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日
發(fā)明者H-R·霍夫曼, T·希勒 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司