專利名稱：用于玻璃體內注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混懸液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療眼睛疾病或病癥的注射用制劑。更具體地講，本發(fā)明涉及具 有低粘度且高度(即松散地)絮凝的混懸制劑。該混懸制劑包含留族化合物曲安西龍或其 它難溶的藥物化合物。
背景技術：
含有曲安奈德的注射用組合物已經(jīng)被使用了很多年。商業(yè)產(chǎn)品包括 Kenalog -10注射液(曲安奈德注射用混懸液，USP)和Kenalog -40注射液(曲安奈 德注射用混懸液，USP)，它們是由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co)上市的。 所述產(chǎn)品分別含有10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根據(jù)其藥品說明書，Kenalog-40注射液 被批準用于某些肌內和關節(jié)內使用。當根據(jù)醫(yī)師的判斷，口服治療是不可行的或者暫時是 不希望的時，在某些情況中Kenalog-40注射液被推薦肌內使用，用于內分泌紊亂、風濕病、 膠原疾病、皮膚病、過敏狀態(tài)、眼科(ophthalmic)疾病、胃腸疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液病、 腫瘤疾病和水腫狀態(tài)。具體批準的眼科適應癥是“與眼相關的嚴重慢性過敏性和炎性過程， 例如眼部帶狀皰疹、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、擴散性后葡萄膜炎及脈絡膜 炎、視神經(jīng)炎、交感性眼炎和前段(anterior segment)炎癥”。Kenalog-40注射液適合于關 節(jié)內或囊內給藥，并適合于注射進腱鞘，作為在下列病癥的短期給藥的輔助治療(以助患 者克服急性發(fā)作或惡化)骨關節(jié)炎的滑膜炎、類風濕性(rheumatoid)關節(jié)炎、急性及亞急 性滑囊炎、急性痛風性關節(jié)炎、上髁炎、急性非特異性腱鞘炎和創(chuàng)傷后骨關節(jié)炎。最近，應用Kenalog -40注射液治療糖尿病性黃斑水腫正越來越常見。在該應
用中，將產(chǎn)品注射進患有糖尿病性黃斑水腫患者的玻璃體中。在一些情況下，由醫(yī)師或藥劑 師來處理產(chǎn)品以期除去百時美施貴寶公司提供的Kenalog-40注射液制劑中存在的防腐劑 (即芐醇)，因為防腐劑可刺激玻璃體和眼睛后段的組織。此外，市售產(chǎn)品被搖晃后必須立 即使用以避免沉降；藥品說明書有如下描述“從經(jīng)振搖的產(chǎn)品小瓶抽出后，要立刻注射， 以防止在注射器中沉降?！毙枰氖歉纳频那材蔚禄鞈乙航M合物，其適合于注射進眼睛中，不會迅速沉降， 并可以通過能造成自動愈合穿刺傷口的小的注射針頭(例如27-號(gauge)或30-號)容 易地注射。發(fā)明概述本發(fā)明提供特別適合于注射進眼睛的改善的曲安奈德混懸液組合物。該改善的水 (aqueous)混懸液組合物具有優(yōu)良的沉降特性，易于用溫和搖動再混懸，是無防腐劑的，并 能平順和容易地經(jīng)30-號注射針頭注射。此外，最后可將本發(fā)明的混懸液組合物利用高壓 滅菌法滅菌。該混懸液組合物還適合于曲安西龍之外的難溶藥物。特別是，本發(fā)明是基于如下發(fā)現(xiàn)可以得到與當前市售的Kenalog-40注射液的曲 安奈德組合物相比具有改善的沉降特性的曲安奈德混懸液組合物。本發(fā)明還基于如下發(fā) 現(xiàn)與當前市售的Kenalog-40注射液組合物相比，含有相對低量的表面活性劑的曲安奈德混懸液組合物具有良好的絮凝性質，并且在生產(chǎn)、轉移和填充操作中仍然容易被加工，并容 易通過27-號至30-號注射針頭壓出。發(fā)明詳述除非另外說明，所有成分的量是以重量/體積百分含量表示的。在一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的水混懸液組合物主要由曲安奈德、羧甲基纖維 素、聚山梨酯80、藥學上可接受的調節(jié)張力的氯化物鹽、緩沖劑和注射用水組成。曲安奈德是可通過已知方法制備且以微粉化形式市售的留族化合物。曲安奈德應 當被篩分以使平均體積直徑(mean volume diameter)是3-10 μ m。篩分技術例如球磨研磨 是已知的并可用于獲得所述顆粒大小和分布要求。本發(fā)明的混懸液組合物含有35-45mg/ ml (3. 5-4.5% )曲安奈德，優(yōu)選40mg/ml (4· 0% )曲安奈德。除了曲安奈德，本發(fā)明的混懸液組合物含有0.45-0. 55 %羧甲基纖維素鈉 (“CMC”)。優(yōu)選地，組合物含有0.5% CMC。CMC是從各種來源以不同級別商業(yè)可得的。例 如，低(7LF PH)、中(7MF PH)和高(7HF PH)粘度級別的CMC可得自Hercules Inc.。本發(fā) 明組合物中含有的CMC成分優(yōu)選是低粘度級別的，以便在25°C下2% CMC水溶液的粘度是 25-50cps (利用 Brookfield LVT 粘度計經(jīng) CP-42 梭在 60rpm 測量的)。本發(fā)明組合物具有2-12cps、優(yōu)選2-9cps并最優(yōu)選2-Scps的粘度。它們緩慢沉降 并容易再混懸。這種相對低的粘度保證產(chǎn)品在生產(chǎn)、轉移和填充操作中容易處理，并保證產(chǎn) 品通過27-號或30-號注射針頭容易地壓出。通常來講，藥物混懸液組合物含有用于濕潤和分散藥物顆粒的表面活性劑，并且 所用的表面活性劑的量通常比完全濕潤各個顆粒所需要的量大，因為這種過量有助于使顆 粒易于分散。然而，實現(xiàn)高的絮凝度會是非常困難的。在Kenalog-40中所用的聚山梨酯80的量是0. 04%。然而，已發(fā)現(xiàn)如果表面活性 劑的濃度是顯著更低的，例如0. 015%，那么顆粒形成松散的絮凝物，由此產(chǎn)生高度的絮凝。 本發(fā)明組合物的低粘度和高絮凝度確保一旦溫和搖動該組合物就能容易地再分散或再混 懸。因此，相對于Kenalog-40而言，本發(fā)明組合物含有降低濃度的表面活性劑。更具體地 講，本發(fā)明組合物含有0. 002-0. 02%的聚山梨酯80。優(yōu)選地，組合物含有0. 01-0. 02%的聚 山梨酯80，并最優(yōu)選地，組合物含有0. 015%的聚山梨酯80。如文中所用的，“絮凝度”指最終的沉降體積(即作為總體積的百分數(shù))與顆粒濃 度的比率。例如，具有4%顆粒(藥物)濃度和8%最終沉降體積的混懸液的絮凝度為2。 類似地，具有4%顆粒濃度和20%最終沉降體積的混懸液組合物的絮凝度為5，且具有40% 最終沉降體積的相同組合物的絮凝度為10。最終沉降體積是長時間室溫貯存后的沉降體積(即總體積的百分數(shù))，且其不隨 額外的存貯時間而發(fā)生顯著變化。對于低粘度混懸液來講，可以迅速例如在幾個小時至幾 天內達到最終沉降體積，但是對于中等粘度至高粘度的體系，達到最終沉降體積會花費數(shù) 天或數(shù)周。可以按照如下來測定沉降體積將IOmL混懸液組合物置于IOmL刻度量筒中并記 錄作為時間的函數(shù)的沉降體積。例如，如果沉降物高達至帶刻度量筒上的ImL標記處，那么 它表示10%的沉降體積。如果其不隨額外的存貯時間而顯著變化，則將它用作最終沉降體 積。
本發(fā)明組合物具有大于5的絮凝度，優(yōu)選具有大于6的絮凝度，并最優(yōu)選具有大于 7的絮凝度。本發(fā)明組合物還包含一種或多種藥學上可接受的作為張力調節(jié)劑的氯化物鹽。最 優(yōu)選的氯化物鹽是氯化鈉。優(yōu)選地，組合物含有不止一種氯化物鹽。在最優(yōu)選的實施方案 中，組合物含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂。張力調節(jié)劑以足以為本發(fā)明組合物提供 250-350m0sm重量克分子滲透壓濃度(osmolality)的總量存在。在一實施方案中，組合物 含有0. 4-0. 6%的氯化鈉、0. 05-0. 的氯化鉀、0. 04-0. 06%的氯化鈣和0. 01-0. 04%的 氯化鎂。如果需要的話，本發(fā)明的混懸液組合物還含有pH-調節(jié)劑，例如NaOH或HCl以調 節(jié)組合物的PH至pH 6-7.5?；鞈乙航M合物含有藥學上可接受的緩沖劑以保持組合物的pH 在6-7. 5的范圍內。適當?shù)木彌_劑包括醋酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選地，所述組合物含有醋酸 鈉和檸檬酸鈉的組合。優(yōu)選將本發(fā)明的混懸液組合物包裝在單位劑量容器例如玻璃瓶和塑料瓶中。還可 以將混懸液組合物包裝于預裝注射器或藥筒(cartridges)中。如文中所用，注射“至眼睛的后段”包括但不限于注射至玻璃體內，注射至鞏膜內 或注射至鞏膜下，以及注射至玻璃體的外部和眼球筋膜囊(Tenon’ s capsule)下。在一實施方案中，本發(fā)明涉及治療黃斑水腫包括但不限于糖尿病性黃斑水腫或者 視網(wǎng)膜靜脈閉塞包括視網(wǎng)膜中央和分支靜脈閉塞的方法，所述方法包括將上述的混懸液組 合物注射至眼睛的后段。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療術后炎癥的方法，所述方法 包括將上述的混懸液組合物注射至眼睛的前段。還在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療 眼睛后段中的眼科疾病或病癥(包括但不限于黃斑變性)的方法，所述方法包括將上述的 混懸液組合物注射至眼睛的后段。對于所述的治療眼睛疾病或病癥的實施方案來講，優(yōu)選 注射本發(fā)明的組合物(例如至玻璃體或眼睛后段的其它部位或者至眼前房中)，以遞送4mg 的起始劑量的曲安奈德(例如100微升40mg/mL的混懸液組合物)，隨后的劑量根據(jù)治療期 間的需要。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在玻璃體切割術(vitrectomy)操作期間增強 玻璃體的可視化(visualization)的方法。在該實施方案中，將本發(fā)明的組合物玻璃體內 給藥以遞送l_4mg曲安奈德(例如25-100微升40mg/mL的混懸液組合物)。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及曲安西龍之外的難溶藥物的混懸液組合物。如 文中所用，“難溶藥物”是在22°C、在pH 7. 5的磷酸鹽緩沖鹽水中的溶解度小于lmg/mL 的藥物?；鞈乙航M合物主要由難溶藥物化合物、羧甲基纖維素、聚山梨酯80或泰洛沙泊 (tyloxapol)、藥學上可接受的調節(jié)張力的氯化物鹽、任選的緩沖劑、任選的pH-調節(jié)劑和 注射用水組成?；鞈乙航M合物具有6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度。優(yōu)選 地，混懸液組合物主要由下列物質組成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一種或多種藥學上可接受的作為張力調節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；
f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調節(jié)pH至6-7. 9的pH_調節(jié)劑。對于難溶藥物化合物濃度為0. 5-2%的組合物來講，聚山梨酯80或泰洛沙泊的優(yōu) 選濃度是0. 002-0. 01%。對于難溶藥物化合物濃度為2-8%的組合物來講，聚山梨酯80或 泰洛沙泊的優(yōu)選濃度是0. 01-0. 02%。在一個實施方案中，難溶藥物可以是用于治療黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、地圖狀 萎縮(geographic atrophy)、干性年齡相關性黃斑變性或者濕性年齡相關性黃斑變性的藥 物。所述難溶藥物的一個實例是坦度螺酮(tandospirone)。本發(fā)明還涉及治療眼科病癥的方法，所述方法包括通過玻璃體內注射給藥混懸液 組合物，所述混懸液組合物主要由下列成分組成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一種或多種藥學上可接受的作為張力調節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調節(jié)pH至6-7. 9的pH_調節(jié)劑。在下列實施例中來舉例說明本發(fā)明的一些實施方案。實施例1 在下面表1.1中顯示Kenalog -40的組成。它含有4%的曲安奈德和0.04%的 聚山梨酯80。該混懸液的粘度是大約14cps。通過激光衍射(Miei*oti ae S3000)測量了幾個批次的顆粒大小數(shù)據(jù)，并將其顯 示于表1. 2中。各批次Kenalog-40的中值(median)顆粒大小是13-22 μ m。將通過與ImL結核菌素注射器連接的0. 5英寸30號注射針頭壓出Kenalog -40 混懸液所需要的力列于表1.3中。結果表明Kenalog-40混懸液堵塞30號注射針頭。所需 要的力是相當不定的且非常大。注射針頭的堵塞歸因于該混懸液的大的顆粒尺寸。測定了 Kenalog -40混懸液組合物具有大約14%的最終沉降體積，并由此具有
3.5的絮凝度。因此，相對于本發(fā)明的混懸液組合物，該混懸液僅是輕度絮凝的。表1. 1 :Kenalog-40 組合物
權利要求
特別適合注射至眼睛的水混懸液組合物，其中該混懸液組合物不含有防腐劑，具有6 7.5的pH、2 12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中該混懸液組合物主要由下列組分組成a)3.5 4.5％(w/v)的具有3 10μm的平均體積直徑的曲安奈德；b)0.45 0.55％(w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002 0.02％(w/v)的聚山梨酯80；d)一種或多種藥學上可接受的作為張力調節(jié)劑的氯化物鹽，其總量足以使混懸液組合物具有250 350mOsm的重量克分子滲透壓濃度；e)緩沖劑；f)注射用水；和g)任選的用于調節(jié)pH至6 7.5的pH 調節(jié)劑。
2.權利要求1所述的混懸液組合物，其中混懸液組合物具有大于6的絮凝度。
3.權利要求2所述的混懸液組合物，其中混懸液組合物具有大于7的絮凝度。
4.權利要求1所述的混懸液組合物，其中曲安奈德的濃度是4%(w/v) 0
5.權利要求1所述的混懸液組合物，其中羧甲基纖維素鈉具有使2%(w/v)羧甲基纖 維素鈉水溶液在25°C具有25-50cps粘度的分子量。
6.權利要求1所述的混懸液組合物，其中羧甲基纖維素鈉的濃度是0.5%(w/v) 0
7.權利要求1所述的混懸液組合物，其中聚山梨酯80的濃度是0.01-0. 02% (w/v)。
8.權利要求7所述的混懸液組合物，其中聚山梨酯80的濃度是0.015% (w/v)。
9.權利要求1所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物包含氯化鈉、氯化鉀、氯化 鈣和氯化鎂。
10.權利要求9所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物包含0.4-0.6% (w/v)氯 化鈉、0.05-0. 1% (w/v)氯化鉀、0. 04-0. 06% (w/v)氯化鈣和 0. 01-0. 04% (w/v)氯化鎂。
11.權利要求1所述的混懸液組合物，其中緩沖劑包括醋酸鈉和檸檬酸鈉。
12.權利要求1所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物具有2-9cps的粘度。
13.權利要求12所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物具有2-8cps的粘度。
14.特別適合注射至眼睛的水混懸液組合物，其中該混懸液組合物不含有防腐劑，具有 6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中混懸液組合物主要由下列組分組 成a)0.5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一種或多種藥學上可接受的作為張力調節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調節(jié)PH至6-7.9的pH-調節(jié)劑。
15.權利要求14所述的混懸液組合物，其中難溶藥物選自用于治療黃斑水腫的藥物、 用于治療視網(wǎng)膜靜脈閉塞的藥物、用于治療地圖狀萎縮的藥物、用于治療干性年齡相關性 黃斑變性的藥物或者用于治療濕性年齡相關性黃斑變性的藥物。
16.權利要求14所述的混懸液組合物，其中難溶藥物是坦度螺酮。
17.權利要求14所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物包含聚山梨酯80。
18.治療眼科病癥的方法，所述方法包括通過玻璃體內注射給藥主要有下列成分組成 的混懸液組合物a)0.5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一種或多種藥學上可接受的作為張力調節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調節(jié)PH至6-7.9的pH-調節(jié)劑。
19.權利要求18所述的方法，其中所述混懸液組合物包含聚山梨酯80。
全文摘要
本發(fā)明公開了曲安奈德混懸液組合物。該混懸液組合物具有相對低的粘度并易于通過27-或30-號注射針頭壓出，但它是高度絮凝的并容易再分散。該組合物特別適合于玻璃體內注射。
文檔編號A61K9/10GK101959519SQ200980107682
公開日2011年1月26日 申請日期2009年3月10日 優(yōu)先權日2008年3月11日
發(fā)明者B·P·卡布拉, R·薩卡 申請人:愛爾康研究有限公司