專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含有睪酮和nos抑制劑的透皮吸收藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種 藥物組合物，一種含有睪酮的透皮吸收藥物組合物。
背景技術(shù)：
睪酮(睪丸素，testosterone)是一種重要的留體雄性激素類(lèi)藥物，有促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對(duì)抗雌激素，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨質(zhì)形成等作用，但是由于口服過(guò)程中經(jīng)肝臟代謝在體內(nèi)分解，無(wú)法起到作用，所以臨床很少使用透皮給藥系統(tǒng)(transdermal delivery systems, TDS)是指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑。TDS是一種極有前途的劑型，其研究已成為第3代藥物制劑開(kāi)發(fā)研究的中心內(nèi)容之一。但是，由于皮膚的屏障作用，以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，很多藥物穿過(guò)皮膚的通透率很低，經(jīng)皮到達(dá)體內(nèi)的藥物很難達(dá)到有效的治療濃度。其中睪酮就是一種不容易透過(guò)皮膚的藥物，如何提高睪酮的吸收率就是制劑研究的重點(diǎn)。透皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers,PE)的應(yīng)用，為T(mén)DS的研究與應(yīng)用帶來(lái)了契機(jī)。PE已成為增加藥物透皮吸收的首選方法，是許多藥物TDS研究中的重要環(huán)節(jié)。透皮吸收促進(jìn)劑是增加藥物透過(guò)比率的重要藥物輔料。透皮吸收促進(jìn)劑是指能夠滲透進(jìn)入皮膚降低藥物通過(guò)皮膚阻力的材料，可以輔助藥物穿過(guò)角質(zhì)層、擴(kuò)散通過(guò)皮膚，由毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)，但是由于藥物性質(zhì)和制劑配方的不同，同樣得透皮吸收促進(jìn)劑產(chǎn)生的效果也千差萬(wàn)別，尤其是不同種類(lèi)得透皮吸收促進(jìn)劑的組合更是無(wú)法計(jì)數(shù)。所以如何通過(guò)調(diào)整透皮吸收促進(jìn)劑在在噴霧劑中的配比，使得睪酮透皮吸收得到更好的療效就成為研究的重點(diǎn)。NO是一種生物功能廣泛的無(wú)機(jī)小分子，參與循環(huán)、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)及骨的代謝，在體內(nèi)由NOS(—氧化氮合酶)合成，NO代謝異?？蓪?dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、中風(fēng)、早老性癡呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑是一類(lèi)可以抑制一氧化氮合酶活性，從而降低體內(nèi)NO含量的物質(zhì)。在多項(xiàng)研究證明NOS抑制劑可以通過(guò)抑制NOS活性降低體內(nèi)的NO含量從而用于治療上述疾病如關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病。但是其減少NO的合成可能產(chǎn)生血管內(nèi)皮功能失調(diào)等副反應(yīng)的主要機(jī)制，由于副反應(yīng)較大，所以NOS抑制劑現(xiàn)在還沒(méi)有作為藥物施用。

發(fā)明內(nèi)容
在不斷地科學(xué)研究中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，NOS抑制劑與睪酮聯(lián)合使用，與單用睪酮相比，能夠提高體內(nèi)睪酮的含量，同時(shí)也避免了 NOS抑制劑對(duì)體內(nèi)NOS的影響。特別是將睪酮與NOS抑制劑通過(guò)制備成透皮吸收劑型聯(lián)合使用，與其他劑型相比，其提高體內(nèi)睪酮的含量的效果更加明顯，同時(shí)對(duì)于體內(nèi)的NOS影響更小，這樣對(duì)于血管的不良反應(yīng)可以降到最低。同時(shí)通過(guò)調(diào)整制劑學(xué)配方，尤其是將透皮吸收促進(jìn)劑與其他藥用輔料進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以將睪酮制成經(jīng)噴霧劑，并產(chǎn)生良好的透皮效果，形成皮給藥系統(tǒng)，使在皮膚表面形成緩釋層，經(jīng)皮吸收，消除了肝臟首過(guò)效應(yīng)，降低了不良反應(yīng)，同時(shí)容易調(diào)整用藥劑量，給藥方便并可增加患者的順應(yīng)性。在實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)在噴霧劑中采用混合醇的穩(wěn)定性更高，尤其是采用乙醇、丙二醇的混合物其穩(wěn)定性較高，采用水楊酸辛酯或水楊酸辛酯、薄荷醇混合物作為透皮吸收促進(jìn)劑效果較好。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，由作為活性成分的雄性激素和NOS抑制劑，與一種或多種的藥物輔料共同組成。所述的藥物組合物，其特征在于雄性激素為睪酮、二氫睪酮、甲睪酮、丙酸睪酮，十一酸睪酮。所述雄性激素優(yōu)選為睪酮、二氫睪酮。所述的藥物組合物，其特征在于NOS抑制劑為氨基酸或其衍生物。所述氨基酸或其衍生物，所述的氨基酸或其衍生物為L(zhǎng)-N6-(I-亞氨乙基)_賴(lài)氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、N ω，N ω -非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸及上述化合物的酯或鹽的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特征在于NOS抑制劑為S-甲基異硫脲、氨基胍及其鹽中的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特征是所述雄性激素的用量為O. I % 5 %，優(yōu)選I % 2%。所述的藥物組合物，其特征在于雄性激素和NOS抑制劑的重量配比為I : 0.1-10。優(yōu)選為I : 0.5-2。所述的藥物組合物，為透皮吸收給藥。
所述的藥物組合物，所述藥物輔料為適用于透皮吸收的藥物輔料。所述的藥物組合物，其特征是所述的適用于透皮吸收的藥用輔料含有環(huán)糊精或其衍生物，所述的環(huán)糊精或其衍生物選自α環(huán)糊精或其衍生物、環(huán)糊精或其衍生物、Y環(huán)糊精或其衍生物。所述的β -環(huán)糊精或其衍生物可選自羥丙基-β -環(huán)糊精、二羥基-β -環(huán)糊精，羥乙基-β -環(huán)糊精，優(yōu)選為羥丙基-β -環(huán)糊精。所述羥丙基-β -環(huán)糊精選自2-羥丙基[email protected]環(huán)糊精、3_輕丙基[email protected]_環(huán)糊精、2,3- _■輕丙基-環(huán)糊精、2,3,6-二輕丙基-β -環(huán)糊精，優(yōu)選2-羥丙基-β -環(huán)糊精。所述的藥物組合物，其特征是所述雄性激素與環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為I I 5。所述的藥用組合物，當(dāng)加入β -環(huán)糊精或其衍生物時(shí)，優(yōu)選將部分或全部活性成分制備成為環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的制備方法如下將環(huán)糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的極性有機(jī)溶劑中，使其溶清，加入稀釋水，蒸出有機(jī)溶劑，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用來(lái)配制皮膚藥物組合物。所述的藥物組合物，可以配制成軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、混懸劑所述的藥物組合物，其特征是所述的適用于透皮吸收的藥用輔料還包括pH調(diào)節(jié)齊U、抗菌防腐劑、抗氧化劑、助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、流變調(diào)節(jié)劑、油相成分、保濕劑、穩(wěn)定劑、透皮吸收促進(jìn)劑、水、常溫下為液態(tài)的醇中的一種或幾種。所述PH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。優(yōu)選為磷酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、鹽酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇中的一種或幾種。所述粘度調(diào)節(jié)劑為羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或幾種，用量為O. 1% 2%。所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或非離子表面活性劑，所述非離子表面活性劑選自吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其類(lèi)似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊、平平加A中的一種或幾種，用量?jī)?yōu)選為O. 1% 2%。所述的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉。所述流變調(diào)節(jié)劑是卡波姆樹(shù)脂，卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量為藥物組合物重量的O. I % I %，優(yōu)選為藥物組合物為O. 2 %至O. 5 %。所述的組合物，當(dāng)是乳膏時(shí)，輔料還含有保濕劑I % 15 %、油相成分20% 30%。所述的保濕劑為甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種，優(yōu)選丙二醇、甘油。所述透皮吸收促進(jìn)劑為薄荷醇、冰片、精油類(lèi)、肉豆蘧酸異丙酯、油酸、油醇、環(huán)十五烷酮、脫水山梨酸糖醇單油酸酯、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、2-正壬基-1，3- 二氧戊環(huán)、2-(N，N- 二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其鹽衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基異山梨醇、4-癸基惡唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基惡唑烷-2酮、二甲基-對(duì)氨基苯甲酸辛酯、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯中的一種或幾種。優(yōu)選為薄荷醇、水楊酸辛酯的混合物。所述的藥物組合物，所述的常溫下為液態(tài)的醇為一元醇、多元醇的一種或幾種。優(yōu)
選一元醇與多元醇混合物。所述一元醇為乙醇、異丙醇；多元醇為丙二醇、丙三醇，優(yōu)選丙三醇。所述的藥物組合物，所述的防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、山梨酸、羥苯乙酯中的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特征在于所述抗氧化劑為維生素C、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特征在于所述抗菌防腐劑苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。所述的藥物組合為，為口服或注射給藥。所述的藥物組合物，其特征在于藥物輔料為適用于口服或注射給藥的藥物輔料。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例中的雄激素重量均以睪酮計(jì)。一、含藥環(huán)糊精液體的制備實(shí)施例I、雄激素環(huán)糊精液體的制備
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，由作為活性成分的雄性激素和NOS抑制劑，與一種或多種的藥物輔料共同組成。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于雄性激素為睪酮、二氫睪酮、甲睪酮、丙酸睪酮，i 酸睪酮。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于NOS抑制劑為L(zhǎng)-N6-Q-亞氨乙基)-賴(lài)氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Νω -非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸及上述化合物的酯的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征是所述雄性激素的用量為O.1% 5%。
5.如權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物，其特征在于藥物輔料為適用于透皮吸收的藥物輔料。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述的適用于透皮吸收藥用輔料含有環(huán) 糊精或其衍生物，所述的環(huán)糊精或其衍生物選自α環(huán)糊精或其衍生物、環(huán)糊精或其衍生物、Y環(huán)糊精或其衍生物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是所述的適用于透皮吸收的藥用輔料還包括PH調(diào)節(jié)劑、抗菌防腐劑、抗氧化劑、助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、流變調(diào)節(jié)劑、油相成分、保濕劑、穩(wěn)定劑、透皮吸收促進(jìn)劑、水、常溫下為液態(tài)的醇中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑為薄荷醇、冰片、精油類(lèi)、肉豆蘧酸異丙酯、油酸、油醇、環(huán)十五烷酮、脫水山梨酸糖醇單油酸酯、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán)、2-(N，N-二甲基氨基)_丙酸-十二烷基酯或其鹽衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基異山梨醇、4-癸基惡唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基惡唑烷-2酮、二甲基-對(duì)氨基苯甲酸辛酯、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于雄性激素和NOS抑制劑的重量配比為I O. 1-10。
10.如權(quán)利要求6所述的所述藥用組合物，將部分或全部活性成分制備成為環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的制備方法如下將環(huán)糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的極性有機(jī)溶劑中，使其溶清，加入稀釋水，蒸出有機(jī)溶劑，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用來(lái)配制藥物組合物。
全文摘要
一種含有睪酮和NOS抑制劑的透皮吸收藥物組合物，由作為活性成分的雄性激素和NOS抑制劑，與一種或多種的藥物輔料共同組成。
文檔編號(hào)A61K31/198GK102949721SQ20111024401
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者孫亮, 陳松, 趙琳 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司