專利名稱：復(fù)方苦參注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥，特別是對(duì)癌性疼痛、癌性出血，改善患者生存質(zhì)量有良好治療效果的注射劑，屬于藥物領(lǐng)域。
苦參屬于清熱燥濕類中藥，具有燥濕、解毒、殺蟲(chóng)的作用。將苦參制成注射液已是公知常規(guī)技術(shù)，但是苦參注射液的抗癌作用一直未見(jiàn)報(bào)道。CN1050326公開(kāi)了一種苦桂全素注射劑的制造方法，該注射劑是以苦參與肉桂為原料，分別提取有效成份而制成。雖然該藥物具有一定的抗癌止痛效果，但是其抑瘤率相對(duì)較低。并且在組方上一熱一溫，不甚合理。
本發(fā)明的目的是提供一種抗癌、止痛的注射液，該注射液不僅對(duì)癌性疼痛、癌性出血、改善患者生存質(zhì)量有效，還有使瘤體縮小的作用。
本發(fā)明復(fù)方苦參注射液是以下述方法制備而成的處方苦參1000-1500克白土苓400-800克制備工藝將以上二味藥粉碎成粗粉，混勻，置滲漉缸中，照《(中國(guó)藥典》1990年版一部附錄中流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法進(jìn)行滲漉。
加相當(dāng)于藥量3-8倍的0.5-3％醋酸浸漬30-50小時(shí)，優(yōu)選48小時(shí)，而后進(jìn)行滲漉，收集漉液，放出溶液，減壓濃縮(75℃以下)至適量，(不超過(guò)1000ml)，另器存放。藥渣加3-8倍量注射用水，煎煮2次，每次0.5-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮至適量(不超過(guò)1000ml)，放冷，離心，上清液與酸濃縮液合并，調(diào)整至約800-1200ml，加乙醇沉淀2次，先使溶液醇含量達(dá)到50-70％，靜置過(guò)濾，離心，上清液減壓回收乙醇，濃縮至300-600ml，再加乙醇使醇含量80-95％，同上處理，加注射用活性炭(160℃加熱2小時(shí)，活化)適量，加熱15分鐘，不斷振搖，放冷，濾過(guò)，20％NaOH調(diào)PH至7；冷置過(guò)夜，濾過(guò)，再調(diào)PH至11。同法處理，以20％醋酸調(diào)PH至5，同法處理，再以NaOH調(diào)PH至8；加注射用水調(diào)至1000ml，微孔薄膜抽濾，灌封(每支2ml)，滅菌100℃30分鐘即得。
本發(fā)明注射液與已有的復(fù)方苦參注射液相比，對(duì)小鼠因物理性和化學(xué)性刺激引起的擬疼痛反應(yīng)有明顯的抑制作用。對(duì)小鼠移植性腫瘤S180(肉瘤)，H22(肝癌)的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用；對(duì)腫瘤所致的小鼠細(xì)胞免疫和體液免疫功能低下都有增強(qiáng)作用。并有明顯的止血作用。
本發(fā)明復(fù)方苦參注射液與已有的苦參注射液相比，由于組方合理、產(chǎn)生了新的藥理作用，即對(duì)環(huán)磷酰胺抑制腫瘤有明顯的增效作用，對(duì)大劑量環(huán)磷酰胺的毒副反應(yīng)有明顯的減毒作用，表現(xiàn)在升高白細(xì)胞的提高骨髓造血功能方面。
實(shí)驗(yàn)例1 復(fù)方苦參注射液臨床試驗(yàn)報(bào)告根據(jù)臨床前藥理、毒理試驗(yàn)綜述及I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)復(fù)方苦參注射液進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)研究。在本階段中，我們按照《(臨床試驗(yàn)方案》要求，應(yīng)用本藥治療肺癌、胃癌、肝癌共204例，同時(shí)另設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組(常用化療藥物治療)進(jìn)行對(duì)照觀察研究。
試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)II期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液的有效性，及其毒副反應(yīng)。
一般資料及病例選擇納入本試驗(yàn)的對(duì)象有肺癌、胃癌及原發(fā)性肝癌(以下稱肝癌)三種共294例常見(jiàn)惡性腫瘤，均為失去了手術(shù)時(shí)機(jī)或手術(shù)探查不能切除及手術(shù)后復(fù)方的中晚期病例，包括1、肺癌135例，隨機(jī)分為兩組，即復(fù)方苦參注射治療組，(以下稱治療組)105例及陽(yáng)性對(duì)照(常用化療藥物治療組，以下稱對(duì)照組)30例，治療組105例中，男84例，女21例，最大年齡64歲，最小年齡26歲，平均54.2歲，對(duì)照組30例中，男23例，女7例，最大年齡64歲，最小年齡31歲，平均53.6歲。135例中，81例經(jīng)病理學(xué)確診，24例經(jīng)細(xì)胞學(xué)確診，余分別由CT(24例)及X線(6例)診斷。
2、胃癌90例，治療組60例中，男49例，女11例，最大年齡65例，最小年齡34歲，平均58.9歲，病變部位C區(qū)24例，M區(qū)14例，A區(qū)22例。對(duì)照組30例中男21例，女9例，最大年齡64歲，最小年齡32歲，平均54.4歲，病變部位C區(qū)12例，M區(qū)7例，A區(qū)11例，全部病例均經(jīng)內(nèi)鏡取得病理診斷。
3、肝癌69例，治療組39例中男33例，女6例，最大年齡64歲，最小年齡33歲，平均54.5歲，39例中8例由肝組織病理診斷，6例由肝外組織病理診斷，余15例由CT+AFP診斷，對(duì)照組30例中，男26例，女4例，最大年齡63歲，最小年齡36歲，平均56.8歲，30例中由肝組織病理診斷者9例，肝外組織病理診斷4例，余17例由CT+AFP診斷。
試驗(yàn)方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，納入試驗(yàn)，隨機(jī)分兩組，治療組單用復(fù)方苦參注射液治療，用量16-20ml加入200ml生量鹽水中，靜脈滴入，每日1次，10日為一個(gè)療程，連用2-4療程，除一般對(duì)癥治療外不用任何其它抗癌藥，對(duì)照組采用常用化療藥物單用或聯(lián)合使用，并給予對(duì)癥、支持治療。全部病例在治療前后及治療中監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、肝腎功能、心電圖、觀察胃腸道反應(yīng)等。治療結(jié)束后，評(píng)定療效，比較兩組的結(jié)果。
試驗(yàn)結(jié)果
1、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤客觀療效通用標(biāo)準(zhǔn)，0-4度疼痛分度法，Karnofaky體力狀態(tài)評(píng)分法等。詳見(jiàn)《臨床試驗(yàn)方案》。
2、療效分析2.1癌灶客觀療效分析全部病例中有可評(píng)價(jià)瘤灶者，在治療組肺癌、胃癌、肝癌分別為71例、52例、28例，對(duì)照組分別為24例、27例及28例。分析結(jié)果見(jiàn)表1、2、3表1肺癌兩組的客觀療效分析治療組 對(duì)照組例數(shù) ％ 例數(shù)％CR 79.9 312.5PR 34 47.911 45.8S25 35.2833.3P57.0 28.4有效率 57.8 58.3總例數(shù) 71 24兩組相比，無(wú)明顯差異P＞0.05表2胃癌兩組的客觀療效分析治療組對(duì)照組例數(shù)％ 例數(shù) ％CR23.8 13.7PR21 40.410 37.0S 18 34.612 44.5P 11 21.2414.8有效率 42.2 40.7總例數(shù) 52 27兩組相比，無(wú)明顯差異P＞0.05
表3肺癌兩組的客觀療效分析治療組對(duì)照組例數(shù) ％例數(shù)％CR - - - -PR 1032.28 28.6S1135.51035.7P1032.21035.7有效率 32.2 28.6總例數(shù) 3128兩組相比，無(wú)明顯差異P＞0.05從表1、2、3中可以看出肺癌治療組有效率(CR+PR)57.8％，對(duì)照組有效率(CR+PR)58.3％，兩組無(wú)明顯差異。
胃癌治療組有效率(PR)42.2％，對(duì)照組有效率(CR+PR)40.7％，兩組無(wú)明顯差異。
肝癌治療組有效率(PR)32.2％，對(duì)照組效率(PR)28.6％，兩組無(wú)明顯差異。
三種癌的療效比較，以肺癌最好，胃癌次之，肝癌再次之。
2.2癌性疼痛的治療分析具有2度以上疼痛者，治療組中肺癌、胃癌、肝癌分別為78例、41例及26例。對(duì)照組中分別為19例、21例及22例。經(jīng)治療后其總緩解率治療組依次為93.0％、97.5％及100.0％。對(duì)照組依次為47.3％、28.6％及50.0％。治療組與對(duì)照組比較有顯著的差異P＜0.01。見(jiàn)表4.5.6表4肺癌兩組治療疼痛的療效分析完全緩解 部分緩解 總緩解率例數(shù)———— ——例數(shù) ％ 例數(shù) ％ 例數(shù) ％治療組 78 55 70.5 16 22.5 71 93.0對(duì)照組 19 3 15.7 6 31.6 9 47.3兩組相比差異顯著P＜0.01
表5胃癌兩組治療疼痛的療效分析完全緩解 部分緩解 總緩解率例數(shù)—— —— ——例數(shù) ％ 例數(shù) ％例數(shù) ％治療組4128 68.3 12 29.2 40 97.5對(duì)照組21--6 28.6 6 28.6兩組相比差異顯著P＜0.01表6肝癌兩組治療疼痛的療效分析完全緩解 部分緩解總緩解率例數(shù)—— ————例數(shù) ％ 例數(shù) ％ 例數(shù) ％治療組2619 73.0 7 27.026 100.0對(duì)照組226 27.2 5 22.711 50.0兩組相比差異顯著P＜0.012.3體力狀態(tài)觀察結(jié)果全部病例在治療前后均作了Karnofgky法評(píng)分，結(jié)果顯示各治療組均有不同程度的上升。而對(duì)照組則無(wú)明顯的上升，見(jiàn)表7.8.9表7肺癌兩組治療前后Karnofgky評(píng)分結(jié)果例數(shù) 治療前平均值 治療后平均值 增值率(％)治療組 105 62 74.019.4對(duì)照組 30 69 61.0-
表8胃癌兩組治療前后Karnofgky評(píng)分結(jié)果例數(shù)治療前平均值 治療后平均值增值率(％)治療組 6054 7640.7對(duì)照組 3056 583.6表9肝癌兩組治療前后Karnofgky評(píng)分結(jié)果例數(shù) 治療前平均值 治療后平均值增值率(％)治療組 3955 75 36.4對(duì)照組 3060 65 8.32.4毒付反應(yīng)觀察結(jié)果2.4.1對(duì)骨髓的影響肺癌治療組105例中，治療前有白細(xì)胞減少(4×109/L以下)者23例，占21.0％。治療后減少至11例，占10.4％，提示無(wú)骨髓毒性。而在對(duì)照組30例中，治療前白細(xì)胞均在4×109/L以上，治療后白細(xì)胞低于4×109/L者12例，占到40.0％(12/30)提示有明顯的骨髓毒性反應(yīng)。
胃癌治療組60例中，治療前白細(xì)胞在4×109/L以下者4例，治療后2例恢復(fù)正常，余無(wú)變化。對(duì)照組30例中治療前白細(xì)胞均在正常范圍內(nèi)，治療后有11例下降至4×109/L以下(11/30)，結(jié)果提示治療組中無(wú)骨髓毒性，而對(duì)照組則有明顯的骨髓毒性反應(yīng)表現(xiàn)。
肝癌治療組與對(duì)照組在治療前白細(xì)胞均在正常范圍內(nèi)，治療中及治療后，治療組中無(wú)明顯變化，而對(duì)照組中有8例(8/30)白細(xì)胞下降至4×109/L以下，其中有2例降至3×109/L以下，治療結(jié)束二周后，仍有4例低于正常值。說(shuō)明治療組無(wú)毒性表現(xiàn)而對(duì)照則有較明顯的毒性反應(yīng)。
2.4.2胃腸道反應(yīng)肺癌在治療組中治療前無(wú)1例有惡心嘔吐等癥狀者，治療后多數(shù)食欲有改善。對(duì)照組治療后有27例(27/30)出現(xiàn)了程度不等惡心嘔吐，3例輕度腹瀉(3/30)，胃腸道反應(yīng)明顯。
胃癌在治療組60例中，治療前有不同程度的惡心、嘔吐者19例占31.6％，在治療中及治療后均有不同程度的好轉(zhuǎn)，治療后僅有6例仍有輕度惡心，較治療前有明顯下降。而對(duì)照組中治療前有不同程度惡心嘔吐的7例，占23.3％，(7/30)，在治療中增至24例，占80.0％(24/30)治療結(jié)束后仍有9例癥狀持續(xù)到1周以上，另有2例出現(xiàn)腹瀉。說(shuō)明治療有明顯的胃腸道反應(yīng)。表10表10胃癌兩組治療前后及治療中胃腸道反應(yīng)比較治療前 治療中 治療后總例數(shù) ———— ——例數(shù) ％例數(shù) ％例數(shù) ％治療組 6019 31.6 17 28.3 6 10.0對(duì)照組 30723.3 24 80.0 9 30.0治療結(jié)束后二組比較差異顯著P＜0.01肝癌治療組39例中，治療前有輕度惡心、嘔吐者9例(9/39)，經(jīng)治療后有7例消失，沒(méi)有新出現(xiàn)者，而對(duì)照組30例中，有輕度惡心的6例，偶有嘔吐的2例，偶有腹瀉者3例，治療中，這些病例的癥狀均有加重，另有14例新出現(xiàn)癥狀者，說(shuō)明對(duì)照組有明顯的胃腸道反應(yīng)。
2.4.3肝腎功能及心電圖變化在肺癌、胃癌、肝癌三個(gè)治療組中，均未出現(xiàn)有肝腎功能及心電圖的明顯毒性反應(yīng)。而對(duì)照中有個(gè)別病例曾出現(xiàn)輕度的毒性反應(yīng)表現(xiàn)，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)。
討論通過(guò)對(duì)復(fù)方苦參注射液治療肺癌、胃癌及肝癌的臨床觀察研究，我們體會(huì)到復(fù)方苦參注射液有以下特點(diǎn)1、有比較好的臨床效果，其客觀有效率肺癌(CR+PR)為57.8％、胃癌(CR+PR)為42.2％，肝癌(PR)為32.2％，與對(duì)照組肺癌(CR+PR)為58.3％、胃癌(CR+PR)為40.7％、肝癌(PR)28.6％療效相近(P＞0.05)是目前中藥抗癌劑中較好的一具新藥。
2、本藥在抗癌的同時(shí)，又具有良好的緩解癌性疼痛的作用，其緩解率高達(dá)93-100％，完全緩解率為68.3-70.5％，與對(duì)照組比較，有顯著的差別(P＜0.01)這是目前其它抗癌藥所不具備的，為到2000年讓癌癥患者不痛提供了一個(gè)新藥。
3、無(wú)明顯毒副作用全部病例中未發(fā)現(xiàn)有任何明顯毒副作用，且大部分病例在接受本制劑治療后，患者的精神，睡眠、食欲等一般狀態(tài)也隨之好轉(zhuǎn)，改善了患者的生存質(zhì)量，因而本制劑可廣泛的用于中晚期癌的治療。
結(jié)論1、復(fù)方苦參注射液具有肯定的抗癌效應(yīng)，其療效與常用化療藥物相近。
2、除抗癌效應(yīng)外，本制劑尚有良好的緩解癌性疼痛的作用，疼痛緩解率高，是目前其它抗癌藥物所不能相比的。
3、無(wú)毒副作用，可廣泛適應(yīng)于中晚期癌癥的治療。
4、能改善患者的一般狀況，提高患者生存質(zhì)量。
實(shí)施例處方苦參1400克白土苓600克制法將以上二味藥粉碎成粗粉，混勻，置滲漉缸中，加相當(dāng)于藥量6倍的1％醋酸浸清48小時(shí)，而后進(jìn)行滲漉，收集漉液放出溶液，減壓濃縮(75℃以下)至400ml，另器存放，藥渣加6倍量注射用水，煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮至400ml，放冷，離心，上清液與酸濃縮液合并，調(diào)整至約1000ml。加乙醇沉淀2次，先使溶液醇含量達(dá)到65％，靜置過(guò)夜，離心，上清液減壓回收乙醇，濃縮至400ml，再加乙醇使含醇量為90％，同上處理，加注射用活性炭(160℃加熱2小時(shí)，活化)適量，加熱15分鐘，不斷振搖，放冷，濾過(guò)，20％NaOH調(diào)PH至7，冷置過(guò)夜，濾過(guò)，再調(diào)PH至11。同法處理，以20％醋酸調(diào)PH至5，同法處理，再以20％NaOH調(diào)PH至8；加注射用水調(diào)至1000ml，微孔薄膜抽濾，灌封每支2ml，滅菌100℃30分鐘。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方苦參注射液，其特征在于制備該注射液的原料處方為苦參1000-1500克白土苓400-800克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方苦參注射液，其特征在于制備該注射液的原料處方為苦參1400克 白土苓600克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方苦參注射液，其特征在于該注射液是以下述方法制備而成將二味原料粉碎成粗粉，混勻，置滲漉缸中，加相當(dāng)于藥量3-8倍的0.5-3％醋酸浸漬30-50小時(shí)，而后進(jìn)行滲漉，收集漉液，放出溶液，減壓75℃以下濃縮至適量，另器存放，藥渣加3-8倍量注射用水，煎煮2次，每次0.5-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮至適量，放冷，離心，上清液與酸濃縮液合并，調(diào)整至800-1200ml，加乙醇沉淀2次，先使溶液醇含量達(dá)到50-70％，靜置過(guò)夜，離心，上清液減壓回收乙醇，濃縮至300-600ml，再加乙醇使醇含量達(dá)80-95％，同上處理，加注射用活性炭適量，加熱15分鐘，不斷振搖，放冷，濾過(guò)，用NaOH調(diào)PH至7，冷置過(guò)夜，濾過(guò)，再調(diào)PH至11，同法處理，以醋酸調(diào)PH至5，同法處理，再以NaOH調(diào)PH至8，加注射用水調(diào)至1000ml，微孔薄膜抽濾，灌封，滅菌。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方苦參注射液，其特征在于浸漬原料所用的醋酸濃度為1％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方苦參注射液，其特征在于提取濃縮液兩次醇沉?xí)r的醇含量分別為65％和90％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方苦參注射液,它是以苦參和白土苓為原料制備而成的注射劑,可用于抗腫癌,緩解癌性疼痛,止血,并且對(duì)腫瘤化療藥有增效解毒作用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1171960SQ9711253
公開(kāi)日1998年2月4日 申請(qǐng)日期1997年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月16日
發(fā)明者張志文, 張明遠(yuǎn), 燕章文, 張明理, 周鐘鳴 申請(qǐng)人:山西金晶藥業(yè)有限公司