專利名稱：親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，涉及一種親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法。
背景技術：
環(huán)糊精是一類可以改善藥物的物理化學性質和生物藥劑學性質的藥用輔料，由于其具有親脂性的空穴和親水性的表面，藥物與環(huán)糊精通過親脂性力、范德華力、氫鍵力的作用，使得藥物分子或分子結構的一部分進入環(huán)糊精親脂性的空穴，形成包合物。因此藥物的親水性、穩(wěn)定性和吸收得以改善，生物利用度提高，這些優(yōu)勢在很多藥物環(huán)糊精包合研究中得到證實。
親脂性藥物由于水溶性差，因而生物利用度低、藥效差。尤其是一些對熱、光等敏感的的藥物，化學穩(wěn)定性差，對制劑的包裝和貯藏條件有較高的要求。這些都限制了它們的應用。
制備親脂性藥物環(huán)糊精包合物的方法主要有研磨法、共沉淀法、飽和水溶液法、冷凍干燥法等。研磨法費時，多數(shù)需要加入對人體不利的有機溶劑，不適合于工業(yè)化生產；共沉淀法經常需要較高的溫度和過量的環(huán)糊精，不適合熱不穩(wěn)定的藥物；飽和水溶液法需要加入過量的環(huán)糊精包合材料，不適合用于靜脈給藥。
目前制備親脂性藥物環(huán)糊精包合物時，大多是以水為介質的，由于藥物的水溶性差，這時需要加入大量的溶媒和過量的環(huán)糊精輔料，包合后還要過濾除去未溶解的藥物和輔料，不僅操作復雜，而且浪費嚴重，甚至有時還需要極度的pH值。于是，一些研究者嘗試用二甲基亞砜、丙酮、乙醇或甲醇溶解藥物，然后與環(huán)糊精水溶液混合反應制備的包合物，顯著增加了親脂性藥物的水溶性。但是除去這些溶媒不僅耗時，浪費能源，而且有些毒性較大，難以達到藥用標準，大多不適合工業(yè)化生產。
叔丁醇蒸汽壓高(26.8mmHG 20℃)、熔點高(24℃)，因而適合于冷凍干燥。叔丁醇的高蒸汽壓使其在凍干過程中能夠除去完全。由于叔丁醇的高熔點及自身的晶態(tài)，在冷凍過程中，水形成了針狀的結晶，大大增加了表面積(增加13倍)，這有利于快速干燥除去溶劑，在干燥過程中叔丁醇升華除去帶走熱量，降低了樣品溫度，保證了樣品保持低溫而低于坍塌溫度。加入叔丁醇使樣品在凍干過程中表面阻力減小，進一步加速了升華速率，減少了冷凍干燥時間。
一些藥物在叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)中的穩(wěn)定性明顯提高，如采用叔丁醇-水共溶劑體系制備的前列腺素E1凍干粉的穩(wěn)定性較原藥大大提高。目前對叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)的研究已涉及脂質體凍干和固體納米粒等技術領域。但尚未發(fā)現(xiàn)叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)在環(huán)糊精包合物方面的研究報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了彌補現(xiàn)有技術的不足，提供一種新的親脂性藥物的環(huán)糊精包合物的制備方法。以解決親脂性藥物水溶性差、不穩(wěn)定，制備包合物中所面臨的難題。
本發(fā)明的親脂性藥物環(huán)糊精包合物制備是在叔丁醇-水共溶劑體系中進行的，工藝過程包括以下步驟將親脂性藥物溶于叔丁醇，環(huán)糊精類包合材料溶于水相，然后將兩溶液以適合的比例混勻，得單相溶液，經0.22um微孔濾膜過濾除菌、干燥，得到藥物包合物的干粉。
叔丁醇的加入量要求至少能夠完全溶解親脂性的藥物，水的加入量也要求至少能夠完全溶解環(huán)糊精和賦形劑，同時叔丁醇和水的體積比要求在0.1～100∶1范圍內。
親脂性藥物是指按照《中國藥典》2000版凡例規(guī)定的室溫下在水中略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶的藥物。
環(huán)糊精類包合材料包括α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、γ環(huán)糊精及其衍生物羥丙基β環(huán)糊精、羥乙基β環(huán)糊精、甲基β環(huán)糊精、磺酸基β環(huán)糊精及葡萄糖基β環(huán)糊精等。環(huán)糊精的加入量直接影響藥物的包合量，其加入量至少是藥物等量的化學計量單位量，即環(huán)糊精與藥物的摩爾比至少是1∶1的量。
水相是指水、含有緩沖鹽或賦形劑的水溶液的物相。單相溶液是指澄明的均一溶液。賦形劑可以是甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、乳糖等，其中優(yōu)選甘露醇。
干燥方法可以采用冷凍干燥法、噴霧干燥法或減壓干燥法等，其中優(yōu)選冷凍干燥法。
本發(fā)明是親脂性藥物與環(huán)糊精類包合材料在叔丁醇-水共溶劑體系中進行，根據(jù)需要在制備過程中也可加入其他藥用輔料。如在叔丁醇中加入甲基纖維素等制成緩釋制劑，在水溶液中加入甘露醇做為支持劑，加入氯化鈉調節(jié)等滲等。還可以進一步對干燥后的干粉進行再加工，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、凍干粉劑等各種臨床可接受的劑型。
由于親脂性藥物在叔丁醇中溶解性好，因此配制相同濃度的藥物需要的溶劑少。在制備酸性藥物酮基布洛芬的包合物時，若用水作溶劑，即使調節(jié)溶液pH值，藥物的濃度仍然非常低。而采用叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)進行包合，可使藥物濃度提高30倍，完全可以滿足臨床藥用的需要。
本發(fā)明的優(yōu)點主要是工藝過程簡單、操作方便、周期短、能耗低、有機溶劑無殘留，適合工業(yè)化生產。通過本發(fā)明方法制成的親脂性藥物包合物，可明顯提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，彌補了難溶性藥物口服吸收差，生物利用度低的不足。一些難于制成溶液型制劑的藥物由于溶解度大大增加可制備成注射劑。
本發(fā)明的具體制備方法由下列實施例列舉說明，但本發(fā)明的范圍不限于此。
具體實施例方式
實施例1稱取酮基布洛芬10克溶于叔丁醇500ml，稱取相應化學計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于水500ml，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，壓塞。
實施例2稱取吲哚美辛10克溶于叔丁醇500ml，稱取相應化學計量的β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于600ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，壓塞。
實施例3稱取氫化可的松2克溶于叔丁醇100ml，稱取相應化學計量的β環(huán)糊精(摩爾比為1∶2)溶于水300ml，將水溶液和叔丁醇溶液混合，西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，樣品蓋塞。
實施例4稱取阿苯噠唑2g溶于叔丁醇50ml，稱取相應化學計量的β環(huán)糊精(摩爾比為1∶3)溶于水200ml，水中加入甘露醇作支持劑，將水溶液和叔丁醇溶液混合，噴霧干燥，得阿苯噠唑包合物噴干粉。
實施例5稱取前列腺素E15克溶于叔丁醇200ml，稱取相應化學計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶7)溶于水200ml，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，樣品蓋塞。
實施例6稱取新魚腥草素鈉20克溶于叔丁醇500ml，稱取相應化學計量的β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于400ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40℃冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30℃一次干燥24h，二次干燥條件為20℃干燥8h，樣品蓋塞。
新魚腥草素鈉制備成β環(huán)糊精包合物后，溶解性明顯增大，穩(wěn)定性增強，減少了藥物揮發(fā)，掩蓋了不良氣味。
實施例7稱取甲硝唑10克溶于叔丁醇1000ml，稱取相應化學計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶7)溶于800ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，加入乳糖，噴霧干燥，得甲硝唑羥丙基β環(huán)糊精包合物。
實施例8稱取格列齊特10克溶于叔丁醇500ml，稱取相應化學計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶2)溶于水300ml，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.2 2um微孔濾膜過濾除菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機-40冷凍4h，打開真空泵，樣品在-30一次干燥24h，二次干燥條件為20干燥8h，樣品蓋塞。
實施例9稱取硝苯地平10克溶于叔丁醇600ml，稱取相應化學計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶1)溶于100ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，減壓干燥，除去溶劑，得到硝苯地平環(huán)糊精包合物。
實施例10稱取沙美特羅10克溶于叔丁醇1000ml，稱取相應化學計量的β環(huán)糊精(摩爾比為1∶3)溶于水1000ml，將水溶液和叔丁醇溶液混合，冷凍干燥，除去溶劑，得到沙美特羅環(huán)糊精包合物。
實施例11稱取沙美特羅10克溶于叔丁醇1000ml，稱取相應化學計量的羥丙基β環(huán)糊精(摩爾比為1∶3)溶于水1000ml，將水溶液和叔丁醇溶液混合，冷凍干燥，除去溶劑，得到沙美特羅環(huán)糊精包合物。
沙美特羅是親脂性藥物，水溶性差，用本發(fā)明方法分別制備了沙美特羅β環(huán)糊精和羥丙基β環(huán)糊精的包合物。從差熱分析圖可看出，沙美特羅熔點峰在142℃，說明沙美特羅是以晶體形式存在，包合以后，藥物熔點峰消失。X射線衍射圖表明，沙美特羅與β環(huán)糊精均有典型的晶體衍射峰，而羥丙基β環(huán)糊精是無定型環(huán)糊精衍生物，包合以后，藥物晶體衍射峰消失。以上結果表明，藥物包合后是以無定型形式存在。比較紅外光譜圖發(fā)現(xiàn)，1480-1600cm-1間的芳環(huán)骨架振動峰在包合物中發(fā)生了明顯變化，1580cm-1的C＝C振動峰和1273cm-1的羥基振動峰在藥物與環(huán)糊精的物理混合物中存在，在包合物中消失，說明藥物分子的特征振動峰由于包合在環(huán)糊精分子中受到限制。
采用pH6.8磷酸鹽緩沖液為介質，測定了沙美特羅的溶解度。從溶解度結果可看出，在物理混合物中，藥物溶解度有所增加，β環(huán)糊精和羥丙基β環(huán)糊精分別增加了2.52和2.35倍，而在包合物中，溶解度分別增加了22.75和19.24倍。
權利要求
1.親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于它在含叔丁醇-水共溶劑體系中進行，按下述步驟進行，(1)親脂性藥物溶于叔丁醇；(2)環(huán)糊精類包合材料溶于水相；(3)將含藥叔丁醇溶液和含環(huán)糊精水溶液混合，得到單相溶液；(4)將單相溶液干燥。
2.根據(jù)權利要求1所述的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于親脂性藥物是指在水中略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶的藥物。
3.根據(jù)權利要求1所述的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于環(huán)糊精類包合材料是指α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、γ環(huán)糊精及其衍生物羥丙基β環(huán)糊精、羥乙基β環(huán)糊精、甲基β環(huán)糊精、磺酸基β環(huán)糊精及葡萄糖基β環(huán)糊精。
4.根據(jù)權利要求1所述的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于水相是指水、含有緩沖鹽或賦形劑的水溶液的物相。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于賦形劑是指甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、乳糖。
6.根據(jù)權利要求1所述的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于干燥方法為冷凍干燥、噴霧干燥或減壓干燥。
7.根據(jù)權利要求1所述的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于叔丁醇和水的體積比為0.1～100∶1。
8.根據(jù)權利要求1所述的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于叔丁醇-水混合后的單相溶液可過濾除菌。
9.根據(jù)權利要求1所述的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于制備的親脂性藥物環(huán)糊精包合物可以制成片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑或凍干粉劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種新的親脂性藥物環(huán)糊精包合物的制備方法。它解決了親脂性藥物水溶性差、不穩(wěn)定，在制備包合物中面臨的難題。它是在叔丁醇－水共溶劑體系中進行的，制備工藝過程包括以下步驟首先分別將親脂性藥物和環(huán)糊精包合材料溶于叔丁醇和水相中，然后混合上述兩種溶液，得到單相溶液，隨后將此溶液進行干燥，得到藥物環(huán)糊精包合物的干粉。根據(jù)需要可制得粉針劑、注射劑、片劑或膠囊劑等各種劑型。本工藝過程簡單、操作方便、周期短、能耗低、有機溶劑無殘留，適合工業(yè)化生產。
文檔編號A61K47/40GK1706501SQ20051004652
公開日2005年12月14日 申請日期2005年5月27日 優(yōu)先權日2005年5月27日
發(fā)明者王志宣, 鄧英杰, 張曉鵬 申請人:沈陽藥科大學