專利名稱：治療腫痛的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對腫痛有治療作用的藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的復(fù)方藥物制劑。
背景技術(shù)：
中國專利CN1368369A(專利號ZL011037105)公開了“一種治療痛癥藥”，其特征在于由下列組份制成杜仲12-16，土元3-6，僵蠶4-5，肉桂10-15，海馬3-5，七葉蓮8-11，鹿角膠8-12，白花蛇2-4，龍須藤8-12，田三七3-5，地龍4-5，芙蓉根10-12，南天竹8-10，桑白皮根8-11，當(dāng)歸9-12，骨碎補7-11，梔子根4-5，蜈蚣1-2。其制備方法是將上述藥物按重量比配制成兩份，將其中1份水浸100-140分鐘，水量以沒過藥為準(zhǔn)；另一份粉碎，過至少100目篩后待用；加熱至沸后，文火煎煮50-80分鐘，過濾出第一次藥液待用；涉世出藥液的原藥渣再加水沒過藥面，加熱至沸后，文火煎煮50-80分鐘，濾出藥液；合并兩次藥液，加熱煮沸蒸發(fā)水分使其成膏狀；將上述另一份按相同重量經(jīng)過至少100目篩的原藥重量的1/10-3/10藥粉加入到上述膏狀原料中，攪拌均勻，干燥，再粉碎，至少過100目篩即為本發(fā)明產(chǎn)品。
中國專利CN1313123A(專利號ZL011065265)公開了“一種三草鎮(zhèn)痛靈”，包括登鳳草、七葉蓮和小毛蔞三種草藥，其重量組份為登風(fēng)草3-13，七葉蓮3-13，小毛蔞1-4，酒劑制作方法為登鳳草、七葉蓮和小毛蔞三種草藥的采集，分別洗凈，涼干或曬干，切成2-3公分長的飲片，按每重量組份登購草3-13份、七葉蓮3-13份、小毛蔞1-4份稱出，放入浸缸，按原藥比酒的配比量為1∶6-9加20度以上的米酒浸泡7-15天，濾出酒劑，包裝備用；膠囊的制作方法登風(fēng)草、七葉蓮和小毛蔞三種草藥的采集，各洗凈，涼干或曬干，按每重量組份登購草3-13份、七葉蓮3-13份、小毛蔞1-4份稱出，放入煮鍋中，按原藥比水的配比量為1∶4-7加淺水前者到藥液還剩一半左右，撈起藥渣、過濾，繼續(xù)煎煮液體當(dāng)濃縮成膏狀藥物時停炎，取出膏狀藥物放于盤中曬干或入入烘箱烘干，研粉裝入膠囊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在于提供一種對跌打損傷、風(fēng)濕病痛療效顯著、使用安全的治療腫痛的藥物組合物。
本發(fā)明所述的治療腫痛的藥物組合物是由以下重量配比的原料制成的口服藥劑七葉蓮180-200、三七180-220、燈盞細(xì)辛150-190、玉葡萄根40-60、珠子參20-30、重樓40-60、甘草5-15、梔子40-60。
本發(fā)明以七葉蓮、三七為主藥，七葉蓮甘溫，善于止痛消腫，舒筋活絡(luò)，祛風(fēng)除濕，用于風(fēng)濕疼痛，跌打損傷，外傷出血；三七為古今公認(rèn)的散瘀止血、消腫定痛良藥，兩者具祛風(fēng)除濕，活血化瘀之功而起主要治療作用。燈盞細(xì)辛、玉葡萄根辛苦性溫，祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)散寒，化瘀止痛，善治久痛入絡(luò)，共起治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅之效；重樓、桅子，其性寒涼，清熱解毒，涼血止痛、消腫散結(jié)，擅解熱毒瘀阻經(jīng)絡(luò)所致的紅、腫、熱、痛之癥；此兩組加強主藥消腫鎮(zhèn)痛、活血化瘀功效，可為輔藥。珠子參補氣血而舒筋活絡(luò)，擅治風(fēng)濕疼痛，跌打損傷，助三七以強壯體質(zhì)，扶正祛邪而為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，兼具補脾益氣，清熱解毒，緩急止痛之功而為使藥。
本發(fā)明所述的七葉蓮為五加科植物密脈鵝掌柴Schefflera venulosa Wightet Arn.的干燥全株，載于《云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)》19963；三七為五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。(《中華人民共和國藥典一部》200010)；玉葡萄根為葡萄科植物玉葡萄Ampelopsisdelavayana(Franch)Planch的干燥根，載于《中國藥典》一部1977127及《云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)》199636；珠子參為五加科植物珠子參Panax japonicusC.A.Mey.var.major(Burk)C.Y.Wu et K.M.Feng或羽葉三七Panax japonicusC.A.Mey.var.bipinnatifidus(Seem.)C.Y.Wu etK.M.Feng的干燥根莖，載于《中國藥典》一部200079；甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖，載于《中國藥典》一部200065；梔子為茜草科植物梔子Gardeniajasminoides Ellis的干燥成熟果實，載于《中國藥典》一部2000201。燈盞細(xì)辛為菊科植物燈盞細(xì)辛Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草。(《中華人民共和國藥典一部》)1977245及《云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)》199652)；重樓為百合科植物云南重樓Paris polyphlla Smithvar.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.或七葉一支花Paris polyphyllaSmith var.chinensis Hara的干燥根莖。
本發(fā)明所述的藥劑為藥劑學(xué)上所說的口服劑型，可以是本發(fā)明所述原料與相應(yīng)的藥用輔料經(jīng)常規(guī)工藝制成的膠囊、片劑、滴丸、軟膠囊、顆粒劑等。
本發(fā)明所述藥物組合物經(jīng)毒性試驗證明無毒副作用；經(jīng)藥效學(xué)研究具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和抑制乳腺增生的作用；經(jīng)臨床試驗，對跌打損傷、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肩周炎、痛風(fēng)及乳腺小葉增生等疾病的治療總有效率達(dá)90％以上。
藥效學(xué)研究一、抗炎作用研究1.對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的影響實驗用150～200g大鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分成空白對照組、醋酸潑尼松組和本發(fā)明15g/kg、6g/kg及3g/kg組，每組10只。致炎前六日，各組動物每日按劑量灌胃一次做預(yù)防性給藥，連續(xù)六天。第六天給藥后30分鐘，先測左右后足正常容積，然后于右后足跖皮下注射Freund’s完全佐劑0.1ml，致炎后再連續(xù)給藥24天。并于致炎后2h、18h、3d及以后間隔一定時間(見表1及表2)測量左右足容積，同時注意觀察致炎8天后大鼠前足腫脹用及尾、耳部紅斑情況和體重變化，并按文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)給每鼠遲發(fā)性超敏反應(yīng)記分，直至致炎后28天。第28天處死動物，剖取胸腺、脾臟和腎上腺稱重，計算臟器指數(shù)及致炎前后左右足腫脹率，比較各項指標(biāo)組間差異的顯著性。結(jié)果見表1、表2、表3及表4。
表1.本發(fā)明對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)病變的影響

表2.本發(fā)明對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)病變的影響

表3.本發(fā)明對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠全身病變的影響

表4.本發(fā)明對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠體重、免疫器官及腎上腺重量的影響


與對照組相比*P＜0.05，**P＜0.01實驗結(jié)果表明，本發(fā)明既能明顯抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的原發(fā)病變，又能抑制繼發(fā)病變時的對側(cè)足腫脹，并減輕遲發(fā)性超敏反應(yīng)時的全身癥狀，對再度足腫脹只有抑制趨勢而無統(tǒng)計學(xué)差異，對免疫器官、腎上腺重量及體重?zé)o明顯影響。
2.對大鼠蛋清性足腫脹的影響取140～170g大鼠50只，雌雄各半，按表5分組，每組10只。各組連續(xù)灌胃給藥3天。末次給藥后30分鐘，于每鼠右后足跖皮下注射10％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液0.1ml。分別測定致炎前及致炎后0.5h、1h、2h、3h、4h及5h的足容積，以各鼠致炎前后足容積變化率為腫脹率。結(jié)果見表5。
表5.本發(fā)明對大鼠蛋清性足腫脹的影響

與對照組相比*P＜0.05，**P＜0.01實驗結(jié)果表明阿斯匹林組與本發(fā)明三劑量組均對蛋清所致大鼠足腫脹有顯著抑制作用。
3.對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響取18～20g小鼠50只，分組及給藥情況見表6。連續(xù)灌胃給藥3天。末次給藥后30分鐘，各組小鼠右耳涂抹二甲苯0.05ml，左耳不涂為對照。致炎30分鐘處死小鼠，用直徑9mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，以兩耳片重量之差作為腫脹度。結(jié)果見表6。
實驗結(jié)果表明，阿司匹林組與本發(fā)明三劑量組對二甲苯致小鼠耳廓腫脹均有顯著抑制作用，各組間量效關(guān)系不明顯。
表6.本發(fā)明對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響

與對照組相比*P＜0.05，**P＜0.014.對小鼠濾紙肉芽腫的影響取19～21g小鼠50只，分組及給藥情況見表7。各鼠于無菌條件下在左右后肢蹊部皮下各植入11.2mg滅菌濾紙片1個，手術(shù)當(dāng)日開始給藥，連續(xù)7天。第8日稱重后處死小鼠，剝離并取出濾紙肉芽組織，于60℃烘箱內(nèi)干燥24小時后稱重，減去濾紙重量即為肉芽凈重，并按體重折算成肉芽系數(shù)，結(jié)果見表7。
表7.本發(fā)明對小鼠濾紙肉芽腫的影響

與對照組相比*P＜0.05，**P＜0.01實驗結(jié)果表明，地塞米松組與本發(fā)明大劑量組均能顯著抑制小鼠濾紙肉芽腫的生成。
二、對小鼠醋酸致痛作用的影響取20～22g小鼠50只，分組及給藥情況見表8。連續(xù)灌胃給藥3天。末次給藥后30分鐘，每鼠按0.1ml/10g體重腹腔注射0.6％冰醋酸，觀察并記錄各只小鼠15分鐘內(nèi)因疼痛引起的扭體次數(shù)。結(jié)果見表8。
表8.本發(fā)明對小鼠醋酸致痛作用的影響

與對照組相比*P＜0.05，**P＜0.01實驗結(jié)果表明，阿斯匹林組與本發(fā)明高中劑量組均能顯著抑制醋酸致痛小鼠的扭體反應(yīng)，各組間量效關(guān)系明顯。
三、對大鼠急性血瘀證模型血液流變學(xué)的影響選180～250g大鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組空白對照組；模型組；云南白藥膠囊組；本發(fā)明15g/kg、6g/kg及3g/kg組；每組10只。各組動物每日按劑量灌胃給藥一次，連續(xù)7天，空白組和模型組灌服0.5％CMC-Na10ml/kg體重。末次給藥后1小時，按0.8mg/kg的劑量皮下注射腎上腺素，2小時后將動物浸入冰水中置留5分鐘，間隔2小時再以相同劑量二次皮下注射腎上腺素，禁食過夜。次日晨頸動脈放血取樣測定各項血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果見表9。
表9.本發(fā)明對大鼠急性血瘀證模型血液流變學(xué)的影響(X±SD)


與空白對照組相比△P＜0.05，△△P＜0.01與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01實驗結(jié)果表明，本發(fā)明高劑量組能明顯改善腎上腺素所致大鼠急性血瘀狀態(tài)下的各項血液流變學(xué)指標(biāo)。
四、對小鼠實驗性微循環(huán)障礙的影響取18-24g小鼠50只，雌雄各半，按表10分組，每組10只。實驗室溫度保持在25±1℃。各組動物每日按劑量灌胃給藥一次，連續(xù)3天。末次給藥后30分鐘，以10％烏拉坦0.15mg/10g體重腹腔注射麻醉動物，固定耳廓，置于放大240倍的微循環(huán)顯微儀下，以合適的毛細(xì)血管(動、靜脈平行，為第三級分支)為觀察對象，按0.1mg/kg的劑量給小鼠腹腔注射鹽酸腎上腺素造成實驗性微循環(huán)障礙，分別采集造型前、造型后5、10及15分時的圖象，測定以下四個指標(biāo)①血液流態(tài)(流態(tài)分5級停滯為0分；粒流為1分；粒線流為2分；線粒流為3分；線流為4分)；②微動脈管徑(A3)；③微靜脈管徑(V3)；④毛細(xì)血管網(wǎng)計數(shù)。觀察并記錄各項指標(biāo)的變化情況。結(jié)果見表10、11、12及13。
表10.本發(fā)明對小鼠耳廓微循環(huán)流態(tài)的影響(X±SD，分)

與對照組相比P＞0.05表11.本發(fā)明對小鼠耳廓毛細(xì)血管網(wǎng)計數(shù)的影響(X±SD，個)


與對照組相比*P＜0.05表12.本發(fā)明對小鼠耳廓微動脈(A3)的影響(X±SD，um)

與對照組相比*P＜0.05，**P＜0.01表13.本發(fā)明對小鼠耳廓微靜脈(V3)的影響(X±SD，um)

與對照組相比*p＜0.05，**P＜0.01
實驗結(jié)果表明，本發(fā)明能明顯增加腎上腺素所致實驗性微循環(huán)障礙小鼠的微動脈、微靜脈管徑及毛細(xì)血管開放數(shù)。
五、對2，4-二硝基氯苯誘導(dǎo)小鼠遲發(fā)性超敏反應(yīng)的影響取體重21-24g小鼠80只，雌雄各半，分組見表14。各組動物每日按劑量灌胃給藥一次，連續(xù)10天。首次給藥后1h用5％DNCB乙醇溶液涂于小鼠腹部皮膚致敏，致敏后10天后用1％DNCB植物油溶液涂于右耳攻擊，間隔16h后處死小鼠，以左右兩耳重量之差為遲發(fā)性超敏反應(yīng)值。結(jié)果見表14。
表14.本發(fā)明對2，4-二硝基氯苯誘導(dǎo)小鼠遲發(fā)性超敏反應(yīng)的影響

與空白對照組相比*P＜0.05，**P＜0.01與地塞米松組相比△P＜0.01實驗結(jié)果表明，本發(fā)明高劑量組對正常小鼠遲發(fā)性超敏反應(yīng)有顯著抑制作用，并能升高因地塞米松而降低的超敏反應(yīng)。
六.抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用1.對尿酸鈉誘導(dǎo)小鼠足腫的影響試驗用50只雄性小鼠，隨機(jī)分成5組，每組10只。每天灌胃給藥一次，連續(xù)給藥3天。于末次給藥后30分鐘，在右后足墊部皮下注射尿酸鈉生理鹽水混懸液0.05ml，誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。分別在致炎前和致炎后1、2、4、6小時，用投影儀(放大6.5倍)測致炎肢踝關(guān)節(jié)下0.5cm處直徑，以致炎前后的差值作痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的腫脹程度。取各給藥組的平均數(shù)與對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)T測驗。結(jié)果表明，本發(fā)明對小鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的抗炎作用非常顯著。
2.對尿酸鈉誘導(dǎo)大鼠足腫的影響試驗用50只雄性大鼠，隨機(jī)分成5組，每組10只。每天灌胃給藥一次，連續(xù)給藥3天。于末次給藥后30分鐘，在右后足墊部皮下注射尿酸鈉生理鹽水混懸液0.05ml，誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。分別在致炎前和致炎后1、2、4、6小時，用投影儀(放大6.5倍)測致炎肢踝關(guān)節(jié)下0.5cm處直徑，以致炎前后的差值作痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的腫脹程度。取各給藥組的平均數(shù)與對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)T測驗。結(jié)果表明，本發(fā)明對大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的抗炎作用非常顯著。
七.對乳腺增生的影響1.對己烯雌酚所致小鼠乳腺增生的影響選60只雌性小鼠，隨機(jī)分為6組，每組10只。除正常對照組外，其余各組小鼠均腹腔注射己烯雌酚(15mg/kg)，間隔1天1次，連續(xù)10次。在造型的同時各給藥組分別灌胃給予本發(fā)明不同劑量；乳增寧膠囊，正常對照組及模型對照組給予蒸餾水，每日1次，連續(xù)給藥20天。于最后1次給藥后1小時，戊巴比妥鈉麻醉動物，用精密游標(biāo)卡尺測量各組小鼠腋前乳房的直徑；取乳腺組織做切片，并按乳腺組織增生病變判斷標(biāo)準(zhǔn)記分，結(jié)果可見，本發(fā)明高、中劑量組可顯著抑制己烯雌酚所造成的小鼠乳腺增生。
2.本發(fā)明對己烯雌酚所致大鼠乳腺增生的影響選55只雌性大鼠，隨機(jī)分為6組，每組10只(正常對照組5只)。除正常對照組外，其余各組大鼠均腹腔注射己烯雌酚(20mg/kg)，間隔1天1次，連續(xù)10次。在造型的同時各給藥組分別灌胃給予本發(fā)明不同劑量乳增寧膠囊，正常對照組及模型對照組給予蒸餾水，每日1次，連續(xù)給藥20天。于最后I次給藥后1小時，戊巴比妥鈉麻醉動物，取血，分離血清，用放免法測定大鼠血清中催乳素(PRL)含量。用精密游標(biāo)卡尺測量各組大鼠腋前乳房的直徑；取乳腺組織做切片，并按乳腺組織增生病變判斷標(biāo)準(zhǔn)記分；結(jié)果可見，本發(fā)明高、中劑量組可顯著抑制己烯雌酚所造成的大鼠乳房增大；減輕乳腺病變程度。
具體實施例方式
實施例取七葉蓮190份、重樓50份、燈盞細(xì)辛180份、珠子參26份、甘草10份、玉葡萄根50份、梔子50份，將上述藥物粉碎成粗粉，加水煎煮兩次，合并煎液，過濾，濾液濃縮成膏，減壓干燥，粉碎過篩，得干膏粉。將三七200份粉碎成細(xì)粉，過篩。三七粉與干膏粉按比例混勻，裝入膠囊，即得膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種治療腫痛的藥物組合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的口服藥劑七葉蓮180-200、三七180-220、燈盞細(xì)辛150-190、玉葡萄根40-60、珠子參20-30、重樓40-60、甘草5-15、梔子40-60。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療腫痛的藥物組合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的口服藥劑七葉蓮190、三七200、燈盞細(xì)辛180、玉葡萄根50、珠子參26、重樓50、甘草10、梔子50。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對腫痛有治療作用的藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的復(fù)方藥物制劑。本發(fā)明的藥物組合物是由下述重量配比的原料制成的口服藥劑七葉蓮180－200、三七180－220、燈盞細(xì)辛150－190、玉葡萄根40－60、珠子參20－30、重樓40－60、甘草5－15、梔子40－60。本發(fā)明所述藥物組合物經(jīng)毒性試驗證明無毒副作用；經(jīng)藥效學(xué)研究具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)和抑制乳腺增生等作用；經(jīng)臨床試驗，對跌打損傷、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肩周炎、痛風(fēng)及乳腺小葉增生等疾病的治療總有效率達(dá)90％以上。
文檔編號A61P29/00GK1724049SQ200510010899
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者朱兆云, 王京昆, 趙毅 申請人:云南省藥物研究所