專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，心腦血管疾病已成為影響居民健康水準(zhǔn)的最主要的疾病，成為危害人類健康的頭號(hào)殺手，呈世界性分布。在中國，每年大約有260萬人，每天大約有7000人死于心腦血管疾病?，F(xiàn)代社會(huì)來自工作、社會(huì)、生活等方面的壓力，加上生活不規(guī)則、飲食不科學(xué)及缺乏鍛煉等，促使心腦血管疾病在30歲至40歲的中青年人中的發(fā)病率也不斷上升，發(fā)病人群有不斷年輕化的趨勢(shì)，發(fā)病的年齡跨度在不斷擴(kuò)大。且高血壓、高膽固醇、糖尿病、肥胖和吸煙等這些影響心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素仍將長期存在并逐步加重，仍呈不斷增長趨勢(shì)。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品，但隨著疾病譜的不斷變化及老齡化年齡的到來，目前藥物不斷顯示出它的局限性，為此，研究開發(fā)治療心腦血管這一重大疾病的藥物就始終成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。
現(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸有較強(qiáng)的抗凝血和抗血栓作用，有抗氧化、抗衰老作用，有對(duì)腦、腎缺血損傷的保護(hù)作用，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，能明顯抑制血小板聚集，有抗腫瘤，抗損傷，抗肺纖維化，保肝作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)痛、抗驚厥作用、延長戊巴比妥所致的睡眠作用、緩解記憶缺失等作用，抑制平滑肌作用，抗炎和增強(qiáng)免疫等作用，但目前多以藥材入藥，致使生物利用度低，療效波動(dòng)性大；曲克蘆丁具有抑制紅細(xì)胞、血小板聚集，防止血栓形成，增加血氧飽和度，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成，增加腦血流量，改善血流動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)等作用，但由于在心腦血管疾病方面沒有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，且有一定的副作用，所以在臨床使用上受限；鑒于以上情況，本發(fā)明人采用當(dāng)歸有效部位當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油的一種或幾種直接入藥，配伍曲克蘆丁考查其成型工藝及藥效作用，同時(shí)深入研究當(dāng)歸有效部位與曲克蘆丁配伍的最佳比例范圍，為患者提供一種更加安全有效，療效波動(dòng)范圍小，毒副作用小的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油的一種或幾種與曲克蘆丁組方。該藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控，標(biāo)本兼治，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質(zhì)控方法；在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，優(yōu)選出二者的最佳的配伍比例范圍及制備工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，協(xié)同增效，較當(dāng)歸制劑，曲克蘆丁制劑，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，按照重量百分比計(jì)算，它主要由曲克蘆丁1～99％與X 99～1％制作而成，X＝當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油中的一種或幾種。準(zhǔn)確地說，按照重量百分比計(jì)算，它主要由曲克蘆丁10～90％份與X 90～10％制作而成，X＝當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油中的一種或幾種。優(yōu)選的是，按照重量百分比計(jì)算，它主要由曲克蘆丁20～80％份與X 80～20％份制作而成，X＝當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油中的一種或幾種。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油、曲克蘆丁中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
當(dāng)歸有效部位是市售的或采用如下方法制備的取當(dāng)歸藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得當(dāng)歸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸多糖有效部位；取當(dāng)歸藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得當(dāng)歸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸有機(jī)酸有效部位；取當(dāng)歸藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得當(dāng)歸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸揮發(fā)油。
所述的治療心腦血管疾病的制劑以重量百分比計(jì)算，口服制劑中當(dāng)歸有效部位的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中當(dāng)歸有效部位的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁與當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油包合物的一種或幾種加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述的組合物主要用于治療冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、腦中風(fēng)、肺心病、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、動(dòng)脈硬化等疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以當(dāng)歸多糖類成分特征為主、當(dāng)歸有機(jī)酸類成分特征為主、當(dāng)歸揮發(fā)油類成分特征為主的指紋圖譜中的一種或幾種；(2)當(dāng)歸藥材、果糖、蔗糖、藁本內(nèi)酯、阿魏酸、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)果糖、蔗糖、藁本內(nèi)酯、阿魏酸、總多糖、揮發(fā)油、有機(jī)酸、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
現(xiàn)有技術(shù)中，當(dāng)歸和曲克蘆丁均是治療心腦血管疾病的有效藥物，但以當(dāng)歸藥材入藥的制劑，存在起效較慢，生物利用度低，療效波動(dòng)大等弊端，而曲克蘆丁靜脈給藥雖然起效較快，但有不良反應(yīng)，不適于長期服用；所以，本申請(qǐng)人將當(dāng)歸有效部位與曲克蘆丁組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究當(dāng)歸有效部位與曲克蘆丁配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過心肌缺血模型試驗(yàn)和血小板聚集試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸有效部位∶曲克蘆?。?0～80％∶80～20％的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。本發(fā)明的藥物制劑，純度高、成分明確，質(zhì)量可控，同時(shí)克服了純中藥制劑療效波動(dòng)大，西藥不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，相對(duì)于當(dāng)歸、曲克蘆丁的制劑不僅療效更好，標(biāo)本兼治，協(xié)同增效減毒，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致血栓形成模型試驗(yàn)健康雄性小鼠180只，體重25～35g，分為9組，分組見下表，每組20只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，灌胃給藥1小時(shí)后尾靜脈注射膠原蛋白(250μg/只)與腎上腺素(9μg/只)的混合誘導(dǎo)劑，注射后即觀察5分鐘之內(nèi)小鼠死亡數(shù)或15分鐘內(nèi)小鼠偏癱的未恢復(fù)數(shù)，計(jì)算藥物對(duì)小鼠腦血栓的保護(hù)率，結(jié)果見表1。
表1對(duì)膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓形成的影響

由表1可知，當(dāng)歸有效部位和曲克蘆丁不同配比的藥物均能對(duì)膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓有保護(hù)作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。其中以當(dāng)歸有效部位∶曲克蘆丁＝20～80％∶80～20％的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對(duì)兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時(shí)后復(fù)查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見表2。
表2對(duì)血小板聚集性的影響

由表2可知，當(dāng)歸有效部位和曲克蘆丁不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明當(dāng)歸有效部位配伍曲克蘆丁能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量曲克蘆丁或當(dāng)歸有效部位均有明顯提高，曲克蘆丁和當(dāng)歸有效部位不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，當(dāng)歸有效部位和曲克蘆丁的最佳配比為曲克蘆丁∶當(dāng)歸有效部位＝20～80％∶80～20％。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對(duì)注射液的影響本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)還要考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，在配液時(shí)需要對(duì)藥液的pH值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本申請(qǐng)人對(duì)不同pH值的注射液35℃放置3個(gè)月，分別考察其穩(wěn)定性。

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為4.5～6.0。
2.2活性炭用量對(duì)注射液影響注射劑在生產(chǎn)過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。本申請(qǐng)人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時(shí)助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對(duì)其用量進(jìn)行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.6％和1.0％的比較合適；從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.1％用量和0.6％用量略好一點(diǎn)，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.6％的活性炭脫色為佳。
2.3凍干支架劑篩選支架劑種類篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過多輔料。
2.4噴霧干燥條件篩選噴霧干燥技術(shù)可以使樣品在霧化的情況下迅速干燥，保護(hù)有效成分，同時(shí)可以使樣品的含水量降低，有利于制劑的穩(wěn)定性。但是噴霧干燥的效果受進(jìn)出口的溫度和氣流速度影響較大，因此我們以有效成分的損失率為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)這三個(gè)因素進(jìn)行考察。
噴霧干燥條件考察表

從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，三種條件均可以得到較好的物料，但是相比之下以進(jìn)口溫度為155℃，出口溫度為75℃，氣流速度為16m·s-1的條件為最佳。
實(shí)驗(yàn)例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對(duì)不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
崩解劑考核表

從上述試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時(shí)間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實(shí)驗(yàn)例4滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，對(duì)曲克蘆丁與當(dāng)歸有效部位混合藥粉制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至70～80℃，待全部熔融后，加入曲克蘆丁和當(dāng)歸有效部位的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為液體石蠟，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。
基質(zhì)篩選試驗(yàn)

由表可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯以3∶1組合條件最優(yōu)，主藥與基質(zhì)1∶2的比例為較佳條件。
實(shí)驗(yàn)例5微丸基質(zhì)篩選微丸中輔料的種類和數(shù)量對(duì)微丸的成型性影響比較大，因此我們對(duì)試驗(yàn)中常用的輔料藥用淀粉、糊精進(jìn)行了篩選，以微丸的圓整度為考察指標(biāo)。
表輔料的篩選

由表可知，淀粉和糊精均可滿足微丸要求，但淀粉的制丸效果比糊精好，因此選用藥用淀粉為制作微丸的輔料。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1曲克蘆丁20g當(dāng)歸有機(jī)酸80g取曲克蘆丁、當(dāng)歸有機(jī)酸加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實(shí)施例2曲克蘆丁80g當(dāng)歸多糖20g取曲克蘆丁，當(dāng)歸多糖加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值為4.5～6.0，加入0.5％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例3曲克蘆丁50g當(dāng)歸揮發(fā)油50g取曲克蘆丁、當(dāng)歸揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶7g∶70ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無水乙醇溶液，在45℃攪拌4小時(shí)，冷藏過夜，抽濾，干燥，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至4.5～6.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例4曲克蘆丁10g當(dāng)歸總多糖90g取曲克蘆丁、當(dāng)歸有效部位，加適量注射用水，攪拌使溶解，過濾，濾液調(diào)pH值至4.5～6.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.6％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為1.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為12小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為14～16小時(shí)，保持35℃以上干燥1.5小時(shí)，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得凍干注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例5曲克蘆丁90g當(dāng)歸揮發(fā)油10g取曲克蘆丁、當(dāng)歸揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶10g∶70ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無水乙醇溶液，在45℃攪拌4小時(shí)，冷藏過夜，抽濾，干燥，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至4.5～6.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進(jìn)口溫度為150℃，進(jìn)口溫度為155℃，出口溫度為75℃，氣流速度為16m·s-1下噴霧干燥，分裝，得噴霧干燥無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例6曲克蘆丁1g當(dāng)歸有機(jī)酸、總多糖99g將曲克蘆丁與當(dāng)歸有效部位混合均勻，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、2％交聯(lián)聚維酮、適量甜菊素，微粉硅膠，壓制成片，即得含有1份曲克蘆丁和0.8份當(dāng)歸有機(jī)酸、總多糖的口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例7曲克蘆丁99g當(dāng)歸有機(jī)酸、揮發(fā)油1g取當(dāng)歸揮發(fā)油，按揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶水為1ml∶10g∶50ml的比例，將揮發(fā)油加入到β-環(huán)糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發(fā)油的無水乙醇溶液，在45℃攪拌4小時(shí)，冷藏過夜，抽濾，干燥的揮發(fā)油包合物；將曲克蘆丁、當(dāng)歸有機(jī)酸、揮發(fā)油包合物混合，加入與藥料比為2∶1的PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(2∶1)混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機(jī)械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8曲克蘆丁10g當(dāng)歸有機(jī)酸、總多糖、揮發(fā)油10g將曲克蘆丁與當(dāng)歸有機(jī)酸、總多糖混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入磷酸氫鈣，按主藥∶輔料＝2∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復(fù)合輔料混合均勻，70％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，噴入揮發(fā)油，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，得分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例9曲克蘆丁30g當(dāng)歸總多糖、有機(jī)酸70g將曲克蘆丁與當(dāng)歸總多糖、有機(jī)酸混合均勻，加入適量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸鎂，包衣，即得片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例10曲克蘆丁40g當(dāng)歸總多糖60g將曲克蘆丁與當(dāng)歸總多糖混合均勻，加入等量淀粉和等量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11曲克蘆丁10g當(dāng)歸有機(jī)酸90g將曲克蘆丁與當(dāng)歸有機(jī)酸混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶50g∶100g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，保溫在60～70℃，攪拌5小時(shí)并同時(shí)抽真空脫氣，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中，保溫在65℃左右，將上述物料裝入膠囊機(jī)的藥料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥，即得軟膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例12曲克蘆丁60g當(dāng)歸揮發(fā)油、有機(jī)酸40g將曲克蘆丁、當(dāng)歸有機(jī)酸混勻，加等量淀粉、等量糊精混勻，噴入揮發(fā)油，制粒，包裝，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例13曲克蘆丁20g當(dāng)歸多糖、有機(jī)酸80g將當(dāng)歸多糖、有機(jī)酸，曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例14曲克蘆丁80g當(dāng)歸多糖、有機(jī)酸、揮發(fā)油20g將當(dāng)歸多糖、有機(jī)酸、揮發(fā)油，曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實(shí)施例中的曲克蘆丁是可直接購買的市售商品，當(dāng)歸揮發(fā)油、有機(jī)酸、多糖可以用市售的或是本發(fā)明提供的當(dāng)歸醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的當(dāng)歸有效部位的含量不低于50％，供注射用的當(dāng)歸有效部位的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁1～99％與X 99～1％制作而成，X＝當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油中的一種或幾種。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁10～90％份與X 90～10％制作而成，X＝當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油中的一種或幾種。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁20～80％份與X 80～20％份制作而成，X＝當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油中的一種或幾種。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油、曲克蘆丁中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于當(dāng)歸有效部位是市售的或采用如下方法制備的取當(dāng)歸藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得當(dāng)歸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸多糖有效部位；取當(dāng)歸藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得當(dāng)歸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸有機(jī)酸有效部位；取當(dāng)歸藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得當(dāng)歸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸揮發(fā)油。
8.按照權(quán)利要求4～6任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)算，口服制劑中當(dāng)歸有效部位的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中當(dāng)歸有效部位的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁與當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油包合物的一種或幾種加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于制備治療冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、腦中風(fēng)、肺心病、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、動(dòng)脈硬化等疾病藥物。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以當(dāng)歸多糖類成分特征為主、當(dāng)歸有機(jī)酸類成分特征為主、當(dāng)歸揮發(fā)油類成分特征為主的指紋圖譜中的一種或幾種；(2)當(dāng)歸藥材、果糖、蔗糖、藁本內(nèi)酯、阿魏酸、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)果糖、蔗糖、藁本內(nèi)酯、阿魏酸、總多糖、揮發(fā)油、有機(jī)酸、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由曲克蘆丁和當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸有機(jī)酸、當(dāng)歸揮發(fā)油的一種或幾種組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑劑型；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，療效明顯提高，同時(shí)安全范圍大，療效波動(dòng)小。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1969899SQ20051011501
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所