專利名稱：抑制女性多毛癥和脫發(fā)的方法
多毛癥(hypertrichosis)的特征是毛發(fā)過(guò)度生長(zhǎng)。對(duì)女性，多毛癥特指毛發(fā)以男性型式和分布過(guò)度生長(zhǎng)。臨床上，女性多毛癥常見(jiàn)于面部(尤其是上唇)，下巴，胸膛，背部，和下腹(盾式分布)端毛生長(zhǎng)。這一毛發(fā)生長(zhǎng)一般被視為不雅觀，并可引起窘迫和心理痛苦。多毛癥一般出現(xiàn)在絕經(jīng)期，但可在青春期后任何時(shí)候出現(xiàn)。這一癥狀的病因與由卵巢或腎上腺或二者過(guò)量產(chǎn)生雄激素關(guān)聯(lián)。
婦婦多毛癥可用多種方式治療。此病癥的化妝性治療、包括修面，拔毛和漂白，雖然有效地改善了病人的外貌，但只是治標(biāo)的并必須經(jīng)常重復(fù)。糖腎上腺皮質(zhì)激素類固醇一般是有效的;但它們具有諸如Cushing氏綜合征的潛在嚴(yán)重副作用?？谖茉兴幨怯行У?但必須小心，因?yàn)槠胀诜茉兴幹谐Ｓ玫哪承┰屑に貙?shí)際引發(fā)多毛癥，因?yàn)樗鼈兊男奂に馗弊饔谩Ｎ鬟涮娑『吐輧?nèi)酯在治療多毛癥方面已顯示一些效果;然而，它們各自都有不希望有的副作用。很顯然，更有效和更耐受的藥劑是有用的。
脫發(fā)(hairloss)可由于多種原因見(jiàn)之于婦女，并包括女性型脫發(fā)癥。女性型脫發(fā)的特征是慢性的，而進(jìn)行性脫發(fā)通常在三十歲左右開(kāi)始，并在絕經(jīng)期加劇。脫發(fā)一般限定在擴(kuò)散型的中央頭皮。頭發(fā)的脫落對(duì)病人具有外表?yè)p害并常有心理煩惱。此病癥的病因與雄激素的高濃度和雄激素敏感的毛囊反應(yīng)關(guān)聯(lián)。此癥的治療首先是自然化妝，如假發(fā)，遮蓋外觀部位的發(fā)型、等。藥物，螺內(nèi)酯、也被使用，但具有副作用。很顯然，這一癥狀的有效治療是有用的。
本發(fā)明提供抑制女性多毛癥或脫發(fā)的方法，包括給需要治療的婦女使用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar為可被取代的苯基;
R2選自1-吡咯烷基，六亞甲基亞氨基，和哌啶子基。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)選出的一類式Ⅰ的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩類)化合物，可用于抑制婦女脫發(fā)或多毛癥。本發(fā)明提供的治療方法通過(guò)給需要的人使用劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物而實(shí)施，可有效地抑制脫發(fā)或多毛癥。術(shù)語(yǔ)“抑制”的定義包括其通常被接受的意義，包括對(duì)遭受所述問(wèn)題的人的預(yù)防性治療、和阻止和/或處理存在的問(wèn)題。因而本方法既包括醫(yī)療和/或如果需要包括預(yù)防性治療。
本發(fā)明化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是其中R1和R3為氫且R2為1-哌啶基的式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，并且該化合物是核調(diào)節(jié)分子。雷洛昔芬已表明與雌激素受體結(jié)合，并且最初被認(rèn)為是這樣一種分子即其功能和藥理上是抗雌激素的，即它具有阻斷雌激素激活子宮組織和雌激素依賴型乳腺癌的能力。實(shí)際上，在某些細(xì)胞中雷洛昔芬阻斷了雌激素的作用;然而在其他各類細(xì)胞中，雷洛昔芬與雌激素激活相同的基因并顯示同樣藥理，例如骨質(zhì)疏松、高脂血。結(jié)果，雷洛昔芬被稱作具有興奮-拮抗雙重性質(zhì)的抗雌激素。與通過(guò)雌激素-雌激素受體復(fù)合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所顯示和不同于雌激素的獨(dú)特的特征，目前被認(rèn)為是由雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合物獨(dú)特地活化和/或抑制了各種基因功能。因此，盡管雷洛昔芬和雌激素利用和競(jìng)爭(zhēng)同樣的受體，但是它們調(diào)節(jié)基因的藥理學(xué)結(jié)果是難以預(yù)見(jiàn)的，并且是彼此不同的。
通常可以將本發(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并壓成便于口服的片劑、或者配制成酏劑或溶液劑;或者通過(guò)肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。該化合物可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制成持續(xù)釋放等劑型。
本發(fā)明方法中所使用的化合物可以按既定的方法(例如US4，133，814、4，418，068和4，380，635中所述的方法，這些專利引入本文作為參考)制備。一般，該方法用具有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開(kāi)始。將起始化合物保護(hù)、?；⒚摫Ｗo(hù)，形成式Ⅰ化合物。在上述美國(guó)專利中提供了這些化合物的制備實(shí)例。取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或兩次取代的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿反應(yīng)生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學(xué)的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。生成所述鹽的常用無(wú)機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。鹽也可由有機(jī)酸得到，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行化合。鹽通常約在1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中析出，經(jīng)過(guò)濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和環(huán)己胺。
與其衍生的化合物比較，藥學(xué)上適用的鹽通?？商岣呷芙庑阅?，因此常常更適用于配制成如液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將該化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤(rùn)濕劑如甘油;崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進(jìn)劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂;吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土;潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙基乙二醇。
該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放等劑型。該制劑也可這樣構(gòu)成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時(shí)間內(nèi)釋放有效成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成根據(jù)本發(fā)明，抑制多毛癥或脫發(fā)癥所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑和有關(guān)因素，這些將由主治醫(yī)生確定。一般來(lái)講，每天可接受的和有效劑量為約0.1～1000mg/天，更通常為約50～200mg/天。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次～約3次，或?yàn)榱擞行У刂委熕鰡?wèn)題需要更經(jīng)常地服用。
因?yàn)榉玫乃幬飵в袎A基(如哌啶子基環(huán))，因此通常最好服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流動(dòng)的粉末狀淀粉0-650硅流體(350厘沲)0-15將各成分混合，通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，裝填入硬明膠膠囊。
已制備的具體的雷洛昔芬膠囊制劑實(shí)例包括如下所示那些制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉,NF112可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7
制劑3:雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉,NF108可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑4:雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉,NF103可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑5:雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150
可流動(dòng)的淀粉粉末397硅流體(350厘沲)3.0可以對(duì)上述具體的制劑進(jìn)行合理的改變。
用下列成分制備片劑制劑6片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650霧化二氧化硅0-650硬脂酸0-15將各成分混合，壓成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液)4
羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并充分地混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)14號(hào)篩。將制備的顆粒于50°～60℃干燥并通過(guò)美國(guó)18號(hào)篩。然后將預(yù)先通過(guò)美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。
每5ml含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備制劑8懸浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
下列組合物制備作局部應(yīng)用制劑9成分量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.5g活性成分1.5-30g異丙醇適量100g制劑10成分量(mg/5ml)羧丙基纖維素1.5g乳酸乙酯15.0g活性成分1.5-30g異丙醇適量100g制劑11成分量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.0g
丁基化的羥基甲苯0.02g活性成分1.5-25g乙醇適量100g制劑12成分量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.5g丁基化的羥基甲苯0.01gC8-C12脂肪酸三甘油酯 10.0g活性成分1.5-30g異丙醇適量100g制劑9-12的形式為凝膠,傾向于局部治療痤瘡。
制劑13成分量(mg/5ml)異丙醇46.0g活性成分1.0-15gC8-C12脂肪酸三甘油酯 49.0g制劑14
成分量(mg/5ml)乙醇69.0g乳酸乙酯10.0g活性成分1.5-20gC8-C12脂肪酸三甘油酯 30.0g制劑15成分量(mg/5ml)異丙醇47.0g丙酮10.0g乳酸乙酯10.0g活性成分1-15gC8-C12脂肪酸三甘油酯 30.0g制劑16成分量(mg/5ml)乙醇95.08g丁基化的羥基甲苯0.02g
活性成分1.5-25g制劑13,14,15和16為洗劑形式。
制劑17成分量(mg/5ml)白凡士林50.0g液體石蠟15.0g精煉石蠟32.0g活性成分1-20g制劑18成分量(mg/5ml)白凡士林50.0g液體石蠟13.0g精煉石蠟32.0g活性成分1-20g制劑17和18為控制形式。
試驗(yàn)過(guò)程多毛癥選擇3-20名患多毛癥的婦女。這些病人被初評(píng)多毛癥的程度和嚴(yán)重性。通過(guò)參考文獻(xiàn)“MethodsofSkinResearch”，JohnWileyandSons，pp308(1985)，和所引的參考文獻(xiàn)所述的方法作臨床評(píng)估?；颊呙刻旖邮?0-400mg本發(fā)明活性化合物作口服給藥的單劑量或分開(kāi)的劑量。另外，它們一天一次或兩次用活性成分重量含量為10%的乳劑或洗液施用于患部?；颊呃^續(xù)此原始記錄六個(gè)月。在適當(dāng)?shù)拈g隔，用上述方法之一進(jìn)行再評(píng)估。
脫發(fā)癥選擇三至二十名患女性型脫發(fā)的婦女。這些患者被初評(píng)脫發(fā)癥的程度和嚴(yán)重性。用“MethodsofSkinResearch，”JohnWileyandSons，pp308-318(1985)和Habif，T.，“ClinicalDermatology，”C.V.MosbyCo.，Chapter23，pp493-504(1985);和其中的參考文獻(xiàn)(在此引作參考)所述的方法作臨床評(píng)估。這些評(píng)估中特別有用的是“拔毛”過(guò)程并測(cè)量毛發(fā)生長(zhǎng)初期與毛發(fā)生長(zhǎng)終期之比?；颊呙刻旖邮?0-4000mg本發(fā)明的活性化合物作口服給藥的單劑量或分開(kāi)劑量。另外，患者一天用5-10%(本發(fā)明化合物的重量)的乳劑，洗劑，或者施于患部一至二次。此原始記錄繼續(xù)6個(gè)月。在適當(dāng)?shù)拈g隔，用上述文獻(xiàn)方法之一進(jìn)行再評(píng)估。毛發(fā)生長(zhǎng)初期與毛發(fā)生長(zhǎng)終期之比的增加，或在頭皮患區(qū)晚期毛發(fā)數(shù)的增加顯示正的結(jié)果。
本發(fā)明化合物的用途由它們對(duì)用于上述一個(gè)或多個(gè)癥狀的積極效果而說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.適于抑制婦女多毛癥的藥物組合物，包括具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作活性成分 其中R1和R3獨(dú)立地為氫，-CH3， (C1-C6烷基)，或 ，其中Ar為可取代的苯基；R2為選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為 或其鹽酸鹽。
3.適于抑制婦女脫發(fā)癥的藥物組合物，包括具有下式的化合物為活性成分 (Ⅰ)其中R1和R3獨(dú)立地為氫，-CH3， (C1-C6烷基)，或 ，，其中Ar為可取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所說(shuō)化合物為 或其鹽酸鹽。
全文摘要
抑制婦女多毛癥或脫發(fā)癥的方法，包括給需要治療的女性施用有效量的下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，式中R
文檔編號(hào)A61K31/38GK1107703SQ9411973
公開(kāi)日1995年9月6日 申請(qǐng)日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者G·J·庫(kù)里南 申請(qǐng)人:伊萊利利公司