專利名稱：X線下可顯影的栓塞微粒及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于介入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于栓塞的X線下可顯影的微粒及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
介入栓塞治療是指在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的引導(dǎo)下，將栓塞劑通過特制的導(dǎo)管、導(dǎo)絲等精密器械，引入人體進行局部治療。栓塞療法已經(jīng)在治療子宮肌瘤、肝癌、腎癌、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了很好的療效，成為部分手術(shù)治療的替代療法。在各種類型的栓塞劑中，微粒型栓塞劑的應(yīng)用最為普遍。普通的栓塞微粒能夠被 X線透過，即在X光影像設(shè)備下沒有影像。相反，X線下可顯影的栓塞微粒不能被X線透過， 即在χ光影像設(shè)備下可以顯示出影像，因此在栓塞過程中能夠被監(jiān)測，從而提高栓塞治療的便利性，減少或避免異位栓塞及其并發(fā)癥；在栓塞后便于檢查栓塞的效果，為二次栓塞提供依據(jù)。現(xiàn)有技術(shù)中公開了一些不透X線的栓塞微?；蛩ㄈ牧?，它們所存在的共同局限性在于，顯影能力不夠強，而且顯影材料必須經(jīng)過真空冷凍干燥處理后才能使用，使得生產(chǎn)工藝復(fù)雜，產(chǎn)品成本提高。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個目的在于提供一種用于栓塞的X線下可顯影的微粒，不僅具有良好的生物相容性，而且顯影能力更強，在栓塞術(shù)中易于監(jiān)測、在栓塞術(shù)后便于栓塞效果的檢查等。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述微粒的制備方法，工藝簡單，使成本降低。本發(fā)明的再一個目的在于提供所述微粒的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的提供一種X線下可顯影的栓塞微粒，所述微粒含有生物相容性材料和碘化油，且碘化油被生物相容性材料所包裹，形成微囊狀顆粒。按濕微粒重量百分比計，所述微粒中碘化油的含量優(yōu)選在30% 80%，包封率優(yōu)選在20% 80%。所述的生物相容性材料可以選自聚乙烯醇、海藻酸或其鹽、殼聚糖、明膠、阿拉伯膠、淀粉或其衍生物、纖維素或其衍生物、聚乳酸或乳酸/羥基乙酸共聚物中的一種或多種；優(yōu)選聚乙烯醇。所述的聚乙烯醇平均分子量為1，000-500, 000D ；優(yōu)選10，000-150, 000D ；醇解度為 50-100%，優(yōu)選在 75% -100%。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案中，碘化油包裹在生物相容性材料中。其中，碘化油為臨床常用的造影劑，其顯影效果顯著，并且被廣泛用于栓塞治療，安全性良好。本發(fā)明所述的栓塞微粒中還可以載有治療性藥物；且所述的治療性藥物被生物相
3容性材料所包裹。按濕微粒重量百分比計，所述栓塞微粒的載藥量優(yōu)選在5% 40%，藥物的包封率優(yōu)選在30% 90%。所述的治療性藥物溶解度優(yōu)選小于10mg/ml。所述的治療性藥物包括抗腫瘤藥物、抗血管生成藥物、局麻藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物或抗生素藥物中的一種或多種。所述的抗腫瘤藥物可以選自阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、博來霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉬、卡鉬、依立替康中的一種或多種。所述的抗血管生成藥物可以選自索拉菲尼、舒尼替尼、吉非替尼、凡德他尼、伐他拉尼、貝伐單抗、沙利度胺中的一種或多種。所述的局麻藥物可以選自普魯卡因、氯普魯卡因、羥普魯卡因、丁卡因、對乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、羅哌卡因、辛可卡因、達克羅寧、奎尼卡因和非那卡因中的一種或多種。所述的解熱鎮(zhèn)痛藥物可選自對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬中的一種或多種。所述的抗生素藥物可選自氨基糖苷類、青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的一種或多種。本發(fā)明所述栓塞微粒的粒徑在10 2000 μ m范圍，可根據(jù)需要篩分成不同粒徑組，如 50 100 μ m, 100 300 μ m, 300 500 μ m, 500 700 μ m, 700 900 μ m, 900 1200 μ m，1200 1500 μ m 等。本發(fā)明所述的栓塞微?？梢员４嬖谏睇}水或磷酸緩沖液中，或凍干保存。本發(fā)明所述的栓塞微?？梢允乔蛐魏筒灰?guī)則形狀。本發(fā)明還提供所述X線下可顯影的栓塞微粒的制備方法，包括以下步驟先將生物相容性材料一種或多種配制成溶液，然后將碘化油與所述溶液混合，制成水包油型乳劑， 最后采用物理化學(xué)法、物理機械法或化學(xué)法使生物相容性材料發(fā)生聚合，生成包裹顯影物質(zhì)的微囊狀栓塞微粒。本發(fā)明的一種優(yōu)選的制備方法包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，配制成0. 5 5% (w/v)的聚乙烯醇溶液；2)將0. 5 30重量份碘化油加入到步驟1)得到的聚乙烯醇溶液中，攪拌制成水包油型乳劑；3)稱取2 6重量份無機鹽，配制成10 30% (w/v)的溶液，在低于濁點溫度 5 15°C的水浴溫度下將無機鹽溶液加入到步驟幻得到的乳液中，繼續(xù)攪拌并緩慢升溫， 當(dāng)溫度升高至該條件下的濁點溫度時，加入2 20重量份的交聯(lián)劑和0. 3 5重量份的催化劑，保持溫度固化20 M小時，過濾、洗滌后得到所述的栓塞微粒。本發(fā)明的另一種優(yōu)選的制備方法包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，配制成0. 5 5% (w/v)的聚乙烯醇溶液；2)稱取2 6重量份無機鹽，配制成10 30% (w/v)的溶液；3)將步驟1)與2)配制的溶液混合均勻；4)將0. 5 30重量份碘化油加入到步驟3)得到的混合溶液中，在低于濁點溫度 5 15°C的水浴溫度下攪拌制成水包油型乳劑，繼續(xù)攪拌并緩慢升溫，當(dāng)溫度升高至該條件下的濁點溫度時，加入2 20重量份的交聯(lián)劑和0. 3 5重量份的催化劑，保持溫度固化20 M小時，過濾、洗滌后得到所述的栓塞微粒。上述優(yōu)選方案中所述的無機鹽可以選自硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、硅酸鹽或醋酸鹽中的一種或多種；所述的交聯(lián)劑可以選自甲醛、乙醛、丁醛、戊二醛或己二醛中的一種或多種；所述的催化劑可以選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸中的一種或多種。本發(fā)明還提供所述X線下可顯影的栓塞微粒在制備介入栓塞治療的藥物中的應(yīng)用。所述的介入栓塞治療的藥物包括子宮肌瘤、肝癌、腎癌、血管瘤、血管畸形或止血等的栓塞治療的藥物。本發(fā)明所述的栓塞微粒的使用方法與普通栓塞劑使用方法相同。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果1.本發(fā)明的栓塞微粒具有更強的顯影能力本發(fā)明的栓塞微粒是用生物相容性材料包裹碘化油而形成的微囊狀微粒，現(xiàn)有技術(shù)中采用碘化油作為X線下顯影物質(zhì)的栓塞微粒不是微囊，而是將碘化油均勻分散于生物相容性材料中形成的均勻顆粒。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的微囊狀微粒能夠?qū)⑽⒘Ｖ械饣偷暮刻岣?0%以上。從而顯著增強了栓塞微粒的顯影能力，在栓塞術(shù)中易于監(jiān)測、在栓塞術(shù)后便于栓塞效果的檢查等。2.本發(fā)明的栓塞微粒具有更持久的顯影能力現(xiàn)有技術(shù)中，載有水溶性造影劑的X線下顯影栓塞微粒，其造影劑會在栓塞術(shù)中和術(shù)后不斷溶解、泄漏，顯影的持續(xù)時間較短，不利于術(shù)后栓塞效果的檢查。本發(fā)明采用碘化油作為X線下顯影物質(zhì)，因碘化油不溶于水，不易擴散，可長時間存在于微粒中，因此該微粒具有更持久的顯影能力。3.本發(fā)明的栓塞微粒在載藥情況下能夠?qū)崿F(xiàn)緩釋效果現(xiàn)有技術(shù)中，載有治療性藥物的栓塞微粒往往無法實現(xiàn)藥物的緩釋，原因主要在于，這些微粒中的藥物部分吸附在材料表面，部分分散于材料中，表面吸附的藥物往往突釋 (即所載藥物在短時間內(nèi)大量釋放)。而本發(fā)明的栓塞微粒是由生物相容性材料包裹碘化油形成的微囊狀微粒，而且在載有治療性藥物的情況下，藥物也主要分散于碘化油中，被包裹于生物相容性材料內(nèi)部，因而無突釋現(xiàn)象，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物從微粒中的緩慢釋放，在栓塞局部可長時間維持較高藥物濃度；與灌注治療相比，可降低藥物的全身毒副作用，有利于提高栓塞的治療效果。4.本發(fā)明栓塞的制備方法工藝簡單，成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明實施例1制備的栓塞微粒的顯微鏡下照片，其中圖Ia為完整的微粒，圖Ib為表面剖開的微粒，顯示了微粒的囊狀結(jié)構(gòu)。圖2顯示了實施例1中的X線下可顯影栓塞微粒50%、100%浸提液、陰性與陽性對照對細胞相對增殖率的影響。圖3顯示了實施例1中的X線下可顯影栓塞微粒(左)和生理鹽水(右)在X光機下的對比照片。
具體實施例方式以下通過實施例的方式進一步對本發(fā)明進行說明，所有實施例中，除特殊說明外， 所用試劑均以重量份計。實施例1 聚乙烯醇碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制成2% (w/v)聚乙烯醇溶液。將10份碘化油加入到聚乙烯醇溶液中，攪拌制成乳液。稱取4份硫酸鈉，配制成20% (w/v)硫酸鈉溶液，將硫酸鈉溶液加入到乳液中，繼續(xù)攪拌，并使水浴緩慢升溫，當(dāng)溫度升高至該條件下的濁點溫度時，加入5份甲醛和2份稀硫酸，保持水浴溫度，固化M小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌后得到微囊狀栓塞微粒，其微觀形態(tài)如圖1所示。微粒性質(zhì)的測定a.細胞相容性實驗以含雙抗DMEM HighGlucose的10%胎牛血清作為培養(yǎng)液，于37°C，5% CO2孵育箱中培養(yǎng)細胞系。將滅菌微粒浸泡于培養(yǎng)液中，微粒與培養(yǎng)液的體積比為1 5，37°C靜置M小時后，吸取浸提液作為100%濃度的樣品，將其一半用培養(yǎng)液稀釋成50%濃度的樣品。陽性對照采用工業(yè)用聚氯乙烯標(biāo)準(zhǔn)浸提液，以培養(yǎng)液作為陰性對照。加樣后分別于第1天、第3天、第5天取出培養(yǎng)板，吸除樣品浸提液，加入20μ L/孔 MTT液，繼續(xù)培養(yǎng)6小時，然后吸除，再加入150 μ L/孔DMS0，震蕩10分鐘，在免疫酶標(biāo)儀上以500nm波長處測定吸收值A(chǔ)，通過下式計算相對增值率(Relative growth rate，RGR)。RGR = (Α實驗_A空白)/ (Α陰性對照—Α空白)X 100 %實驗結(jié)果見圖2，與陰性對照相比，微粒浸取液的細胞增長率略低，50%的浸取液細胞增長率略高于100%微粒浸取液，兩者均遠遠高于陽性對照。同時，隨著時間變化，從1 天到3天，再到5天，細胞保持一定速度的增長率。將細胞相對增殖率換算成毒性分級，各微粒實驗組的毒性分級結(jié)果均為0 1級(RGR 75 99% )。說明本實施例的微粒具有很好的細胞相容性。b. X線下的顯影效果將微粒和生理鹽水分別裝入EP管中，在X射線攝影系統(tǒng)(Steno V型，GE)下拍攝照片。結(jié)果見圖3，左側(cè)的微粒在X射下可顯影，圖像清晰可見，而右側(cè)的生理鹽水在X線下不顯影。c.粒徑的測定隨機測定樣品中的至少500個微粒，用下面的公式計算平均直徑(D)，式中Cli為微粒直徑，η,為該粒徑微粒數(shù)量，N為微?？倲?shù)量。
η
ndD_tt本實施例中微粒粒徑在80 2000 μ m之間。d.碘化油含量及包封率的測定碘化油含量的測定以間氯過氧化苯甲酸氧化碘化油，隨后以二甲硫醚中止反應(yīng)，再將反應(yīng)釋放出的碘萃取至水相中，在水相中加入碘化鉀與淀粉后發(fā)生顯色反應(yīng)，在最大吸收波長處測定吸光度。吸光度與碘化油體積的標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為V = 355. 1A-3. 356，r = 0. 9996，其中A為吸光度，V為碘化油的體積。碘化油含量與包封率的計算碘化油含量％= (VX P碘化油/Ww4) X100%，其中V為從標(biāo)準(zhǔn)曲線中計算得到的碘化油體積，P 為碘化油的密度，Wtaft為濕微粒的重量。包封率<%= (V/V加入)X 100%，其中V為從標(biāo)準(zhǔn)曲線中計算得到的碘化油體積，Vjn λ為制備微粒時加入的碘化油體積。本實施例中微粒的碘化油含量為68%，包封率為觀％。實施例2 聚乙烯醇碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制成(w/v)聚乙烯醇溶液。稱取4份硫酸鈉，配制成20% (w/v)硫酸鈉溶液后，與聚乙烯醇溶液混合均勻。將8份碘化油加入到上述混合溶液中，攪拌制成乳液，并使水浴緩慢升溫，當(dāng)溫度升高至該條件下的濁點溫度時，加入5份甲醛和2 份稀硫酸，保持水浴溫度，固化M小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌后得到微囊狀栓塞微粒。按照與實施例1同樣的方法測定細胞相容性，結(jié)果顯示細胞相容性良好。按照與實施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實施例中微粒粒徑在20 1900 μ m 之間。按照與實施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實施例中微粒的碘化油含量為65%，包封率為30%實施例3 明膠碘化油微粒的制備稱取1份明膠，用蒸餾水溶脹后制成5% (w/v)溶液。在55°C水浴條件下，加入4 份碘化油，高速攪拌制成乳液。滴加10% (w/v)醋酸溶液調(diào)節(jié)PH至4.0左右，在顯微鏡下觀察到明膠包裹碘化油后，加入30°C蒸餾水稀釋，并攪拌使溫度降至室溫。在冰水浴條件下加入0. 4份甲醛固化15分鐘，滴加10% (w/v)氫氧化鈉溶液，調(diào)pH至8 9，繼續(xù)固化 4小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌即得。按照與實施例1同樣的方法測定細胞相容性，結(jié)果顯示細胞相容性良好。按照與實施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實施例中微粒粒徑在30 1800 μ m 之間。按照與實施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實施例中微粒的碘化油含量為57%，包封率為45%。實施例4 明膠-殼聚糖碘化油微粒的制備稱取1. 5份明膠制成2% (w/v)溶液。稱取1份殼聚糖，制成(w/v)殼聚糖的醋酸溶液。將明膠溶液與殼聚糖混合均勻后，加入8份碘化油，1.2% (w/v)吐溫80，在高速乳勻機中乳化制成乳液。用10% (w/v)氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至5. 5 6. 5， 反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液置于冰水浴中，加入0.8份戊二醛，交聯(lián)固化3 3.5小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌即得。
按照與實施例1同樣的方法測定細胞相容性，結(jié)果顯示細胞相容性良好。按照與實施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實施例中微粒粒徑在50 1900 μ m 之間。按照與實施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實施例中微粒的碘化油含量為55%，包封率為53%。實施例5 海藻酸-明膠碘化油微粒的制備稱取0. 75份海藻酸鈉，制成2% (w/v)海藻酸鈉溶液。稱取0. 75份明膠，制成2% (w/v)明膠溶液。在45°C條件下，將海藻酸鈉溶液與明膠溶液混合均勻，加入6份碘化油， 高速攪拌制成乳液。以稀10% (w/v)醋酸調(diào)節(jié)pH到3. 8，再將溫度降低到5°C，攪拌1小時。加入2份己二醛，在室溫下攪拌3小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌即得。按照與實施例1同樣的方法測定細胞相容性，結(jié)果顯示細胞相容性良好。按照與實施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實施例中微粒粒徑在40 2000 μ m 之間。按照與實施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實施例中微粒的碘化油含量為60%，包封率為51%。實施例6 殼聚糖-羧甲基纖維素碘化油微粒的制備稱取0. 8份殼聚糖，制成(w/v)殼聚糖的醋酸溶液。稱取1. 2份羧甲基纖維素鈉，制成1.5% (w/v)羧甲基纖維素鈉溶液。將殼聚糖與羧甲基纖維素鈉溶液混合均勻后， 加入7份碘化油，磁力攪拌制成乳液。用10% (w/v)氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至 5. 5 6. 5，反應(yīng)0.5小時。將反應(yīng)液置于冰水浴中，加入2份戊二醛，交聯(lián)固化4小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌即得。按照與實施例1同樣的方法測定細胞相容性，結(jié)果顯示細胞相容性良好。按照與實施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好
按照與實施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實施例中微粒粒徑在30 1900 μ m 之間。按照與實施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實施例中微粒的碘化油含量為53%，包封率為45%。實施例7 聚乙烯醇含藥碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制2% (w/v)聚乙烯醇溶液。將2份紫杉醇分散在10份碘化油中，配置成含藥的碘化油混懸液。將含藥的碘化油加入到聚乙烯醇溶液中，攪拌制成乳液。稱取4份硫酸鈉，配制20% (w/v)硫酸鈉溶液，將硫酸鈉溶液加入到乳液中，繼續(xù)攪拌， 并使水浴緩慢升溫，當(dāng)溫度升高至該條件下的濁點溫度時，加入5份甲醛和2份稀硫酸，保持水浴溫度，固化M小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌即得。紫杉醇含量測定采用高效液相色譜法，色譜柱0DS C18(150mmX4.6mm,3ym)； 流動相乙腈-水(含0. 磷酸)=55 45 (ν/ν)；流速1.0ml/min;紫外檢測波長 227nm ；柱溫20°C 士2°C ；進樣 20 μ 1。載藥量及包封率的計算
載藥量(W藥物/ 粒)X 100%，其中W藥物為微粒中所含藥物的重量，W微粒為濕微粒的總重量。包封率<%= (W藥物/W加入)X 100%，其中W藥物為微粒中包封的藥量，W加入為系統(tǒng)中包封與未包封的總藥量。本實施例中微粒載藥量為17%，包封率為41%。按照與實施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實施例中微粒粒徑在60 1900 μ m 之間。按照與實施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實施例中微粒的碘化油含量為，包封率為沈％。實施例8 明膠含藥碘化油微粒的制備將3份索拉菲尼分散在6份碘化油中，配置成含藥的碘化油混懸液。稱取1份明膠，用蒸餾水溶脹后制成5% (w/v)溶液。在55°C水浴條件下，加入含藥的碘化油，高速攪拌制成乳液。滴加10% (w/v)醋酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.0左右，在顯微鏡下觀察到明膠包裹碘化油后，加入30°C蒸餾水稀釋，并攪拌使溫度降至室溫。在冰水浴條件下加入0. 4份甲醛固化15分鐘，滴加10% (w/v)氫氧化鈉溶液，調(diào)pH至8 9，繼續(xù)固化4小時。靜置分層，傾出上清液，過濾、洗滌即得。索拉菲尼含量測定采用高效液相色譜法，色譜柱0DS C18 (250mmX 4. 6mm, 5 μ m)； 流動相醋酸銨(20mM)_乙腈=40 60 (ν/ν)；流速1. Oml/min ；紫外檢測波長:255nm ；柱溫40°C 士2°C ；進樣 20 μ 1。按照與實施例7同樣的方法計算載藥量和包封率，本實施例中微粒載藥量為 ，包封率為50%。按照與實施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實施例中微粒粒徑在60 2000 μ m 之間。按照與實施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實施例中微粒的碘化油含量為44%，包封率為42%。
權(quán)利要求
1.一種X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于所述微粒含有生物相容性材料和碘化油，且碘化油被生物相容性材料所包裹，形成微囊狀顆粒。
2.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于按濕微粒重量百分比計， 所述微粒中碘化油的含量在30 % 80 %，包封率在20 % 80 %。
3.權(quán)利要求1所述的栓塞微粒，其特征在于所述的生物相容性材料選自聚乙烯醇、海藻酸或其鹽、殼聚糖、明膠、阿拉伯膠、淀粉或其衍生物、纖維素或其衍生物、聚乳酸或乳酸/ 羥基乙酸共聚物中的一種或多種；優(yōu)選聚乙烯醇。
4.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于所述的微粒中還載有治療性藥物；且所述的治療性藥物被生物相容性材料所包裹；按濕微粒重量百分比計，所述微粒中載藥量在5 % 40 %，藥物的包封率在30 % 90 %。
5.權(quán)利要求4所述的X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于所述的治療性藥物包括抗腫瘤藥物、抗血管生成藥物、局麻藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物或抗生素藥物中的一種或多種。
6.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒的制備方法，包括以下步驟先將生物相容性材料一種或多種配制成溶液，然后將碘化油與所述溶液混合，制成水包油型乳劑，最后采用物理化學(xué)法、物理機械法或化學(xué)法使生物相容性材料發(fā)生聚合，生成包裹顯影物質(zhì)的微囊狀栓塞微粒。
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，配制成0.5 5% w/v的聚乙烯醇溶液；2)將0.5 30重量份碘化油加入到步驟1)得到的聚乙烯醇溶液中，攪拌制成水包油型乳劑；3)稱取2 6重量份無機鹽，配制成10 30%w/v的溶液，在低于濁點溫度5 15°C 的水浴溫度下將無機鹽溶液加入到步驟2、得到的乳液中，繼續(xù)攪拌并緩慢升溫，當(dāng)溫度升高至該條件下的濁點溫度時，加入2 20重量份的交聯(lián)劑和0. 3 5重量份的催化劑，保持溫度固化20 M小時，過濾、洗滌后得到所述的栓塞微粒。
8.權(quán)利要求6所述的制備方法，包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，配制成0.5 5% w/v的聚乙烯醇溶液；2)稱取2 6重量份無機鹽，配制成10 30%w/v的溶液；3)將步驟1)與2、配制的溶液混合均勻；4)將0.5 30重量份碘化油加入到步驟3)得到的混合溶液中，在低于濁點溫度5 15°C的水浴溫度下攪拌制成水包油型乳劑，繼續(xù)攪拌并緩慢升溫，當(dāng)溫度升高至該條件下的濁點溫度時，加入2 20重量份的交聯(lián)劑和0. 3 5重量份的催化劑，保持溫度固化 20 M小時，過濾、洗滌后得到所述的栓塞微粒。
9.權(quán)利要求7或8所述的任意一種制備方法，其特征在于步驟幻所述的無機鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、硅酸鹽或醋酸鹽中的一種或多種；所述的交聯(lián)劑選自甲醛、乙醛、 丁醛、戊二醛或己二醛中的一種或多種；所述的催化劑選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒在制備子宮肌瘤、肝癌、腎癌、血管瘤、 血管畸形或止血的栓塞治療藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種X線下可顯影的栓塞微粒，所述微粒含有生物相容性材料和碘化油，且碘化油被生物相容性材料所包裹，形成微囊狀顆粒。該微粒具有良好的生物相容性；在栓塞術(shù)中能夠被監(jiān)測、在栓塞術(shù)后便于栓塞效果的檢查等；在可包載藥物時，可實現(xiàn)藥物從微粒中的緩慢釋放，在栓塞局部可長時間維持較高藥物濃度，與灌注治療相比，可降低藥物的全身毒副作用，有利于提高栓塞的治療效果。而且所述栓塞微粒制備工藝簡單，成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/38GK102397593SQ20111035677
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月11日
發(fā)明者張苑, 范田園 申請人:北京大學(xué)