專利名稱：咪唑二酮類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及咪唑二酮類化合物及其用途，更具體地是，涉及咪唑二酮類化合物及其作為雄性激素受體拮抗劑或用于治療和預(yù)防與雄性激素受體相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
前列腺癌(prostaticcarcinoma,prostatic cancer,英文簡(jiǎn)寫為 PCa)是男性生殖系最常見的惡性腫瘤，發(fā)病隨年齡而增長(zhǎng)，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，歐美地區(qū)較高。僅次于肺癌，是男性癌癥死亡的第二位。以往，在我國(guó)腫瘤譜中屬于小病種而未受到足夠重視，隨著我國(guó)社會(huì)發(fā)展進(jìn)步的同時(shí)，社會(huì)老齡化，人口城市化，膳食結(jié)構(gòu)西方化與檢測(cè)技術(shù)進(jìn)步，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率呈明顯上升勢(shì)頭。天津醫(yī)大第二醫(yī)院、天津市前列腺癌診療協(xié)作組在2011年完成的一項(xiàng)外國(guó)關(guān)于前列腺癌的調(diào)查顯示，天津市前列腺癌發(fā)病率正迅速上升，20年間前列腺癌發(fā)病率上升了 4倍，前列腺癌患者已占泌尿系腫瘤住院病人的13.4%,由以往的罕見癌癥變?yōu)槌Ｒ娔[瘤。全國(guó)前列腺癌發(fā)病率具有同樣趨勢(shì)。雄性激素(androgen receptor)是一個(gè)11萬(wàn)道爾頓分子量的配體依賴性的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白。雄性激素在前列腺癌的病原和它的惡化過(guò)程中，在男性荷爾蒙相關(guān)的疾病如青春痘，男性脫發(fā)等等扮演非常重要的作用。傳統(tǒng)治療前列腺癌方法是通過(guò)手術(shù)或者雄性激素(androgen receptor)拮抗劑如比卡魯胺(bicalutamide, Casodex)進(jìn)行治療。但是患者在經(jīng)過(guò)2-4年治療后,會(huì)產(chǎn)生抗藥性，同時(shí)比卡魯胺還有刺激癌癥增生的副作用，患者必須停止使用比卡魯胺。最近研究發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺具有激活雄性激素受體的作用(agonist)，從而刺激癌癥增生。因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)對(duì)前列腺癌有更好藥效學(xué)性能的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目是提供一類具有雄性激素受體拮抗作用的新型化合物及其用途。本發(fā)明第一方面提供了一種式(I)所示的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2分別獨(dú)立地選自:氫，氘代的甲基、或氣代的乙基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，當(dāng)R1是氫時(shí)，R2選自下組:一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基、和五氘乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，當(dāng)R1是氫時(shí)，R2是三氘甲基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組:
6.一種藥物組合物的制備方法，其特征在于，將權(quán)利要求1-5中任一所述的化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、或溶劑合物和藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合，從而形成藥物組合物。
7.一種藥物組合物，其特征在于，含有(I)權(quán)利要求1-5中任一所述的化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；和(2)藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7所述藥物組合物，其特征在于，它還含有另外的治療藥物；較佳地，所述的另外的治療藥物為治療脫發(fā)、再生發(fā)、暗瘡、青春痘、或前列腺癌的藥物。
9.一種如權(quán)利要求1-5中任一所述的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用作雄性激素受體拮抗劑，或用于制備治療和預(yù)防雄性激素受體活性相關(guān)疾病的藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病選自下組:脫發(fā)、再生發(fā)、暗瘡、青春痘、或前列腺癌。
11.一種治療方法，其特征在于，包括步驟:給需要治療的對(duì)象，施用權(quán)利要求1-5中任一所述的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或權(quán)利要求7所述的藥物組合物。
12.—種如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟: (1)于酸性溶劑中，在氰化物存在下，將化合物5a和R7C(O)R8反應(yīng)，從而形成化合物
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)之前還包括以下步驟: (1-1)于惰性溶劑中，將化合物3a與NHR1R2反應(yīng)，從而形成化合物4a ;以及
全文摘要
本發(fā)明涉及一類咪唑二酮類化合物及其用途。具體地，本發(fā)明公開了一類咪唑二酮類化合物，及其藥物組合物。還公開了咪唑二酮類化合物作為雄性激素受體拮抗劑，或用于治療和預(yù)防雄性激素受體相關(guān)的疾病和失調(diào)如前列腺癌，青春痘，脫發(fā)等。
文檔編號(hào)A61P5/28GK103159680SQ201110418859
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:愛美尼迪藥物有限公司