專利名稱：千金藤素緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種千金藤素制劑。
背景技術(shù)：
千金藤素(Cepharanthine，Ceph)為從千金藤(Stephiania japonica(Thunb.)Miers)中提取出的生物堿，為米黃色粉末，分子式C37H38N2O6，分子量606.686，具有減輕抗癌藥引起的白細(xì)胞減少、抗炎、抗溶血、增強(qiáng)免疫、促進(jìn)放射線照射小鼠抗體的生成、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、膜穩(wěn)定、抑制血小板聚集、抑制磷酸二酯酯活性、治療矽肺及減少大鼠腹腔白細(xì)胞釋放花生四烯酸及白三烯B4等作用。
目前國內(nèi)已研制并應(yīng)用于臨床的為千金藤素片，每片含千金藤素20mg，服用量為每次1片，每日3次，每療程1～2個月。每日口服次數(shù)較多，療程長，病人服用較為麻煩，易出現(xiàn)漏服和夜間服藥間隔時間過長而不能維持有效的血藥濃度和發(fā)揮持續(xù)的治療效果，出現(xiàn)治療上的盲區(qū)。
因此，如果開發(fā)一種新的、方便、有效、作用周期長的藥物釋放系統(tǒng)，使其在較長的時間范圍內(nèi)，持續(xù)、穩(wěn)定定量地釋放藥物，使患者每日只服用一次，則可以避免上述不利因素的產(chǎn)生，并會對醫(yī)、護(hù)、病人產(chǎn)生十分有利的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種千金藤素緩釋制劑。所述千金藤素緩釋制劑，以不同的釋藥機(jī)制延長作用時間、減少服藥次數(shù)、降低藥物的副作用和提高病人的用藥順從性。
根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種千金藤素緩釋制劑，該制劑包含千金藤素；和藥學(xué)上可接受的起緩釋作用的輔料；兩者的重量比為2～8∶1～7。
優(yōu)選的，該緩釋制劑按重量百分比包含如下成份
千金藤素20～80％；起緩釋作用的輔料10～70％；其它輔料0～70％；所述其它輔料選自增塑劑、潤滑劑、粘合劑、溶劑和賦形劑等。
其中，增塑劑可采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉漿等；潤滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、液體石蠟、膠態(tài)二氧化硅；溶劑可采用乙醇、水、丙酮、甲醇、氯仿等；賦形劑可采用糊精、淀粉、乳糖、微晶纖維素等。
所述千金藤素緩釋制劑包括骨架型緩釋制劑、膜控型緩釋制劑、滲透泵型緩釋制劑以及先制成微囊、微球、小丸再制成的緩釋制劑。
所述起緩釋作用的輔料為骨架材料和/或包衣材料，即，兩種材料可單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用。
所述骨架材料選自纖維素衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯基聚合物類和其它輔助料。
其中，所述纖維素衍生物類為選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或多種；所述丙烯酸樹脂類為丙烯酸樹酯II和/或丙烯酸樹酯III；所述乙烯基聚合物類為選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯的一種或多種；所述其它輔助料為選自十八醇烷、殼多糖、硬脂酸、聚乙二醇、明膠、甘露醇、山梨醇的一種或多種。
所述包衣材料選自纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天然藥用高分子材料。
其中，所述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為選自丙烯酸樹脂系列的一種或多種，例如，丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號等。
所述天然藥用高分子材料為殼多糖和/或脫乙酰殼多糖。
本發(fā)明所述千金藤素緩釋制劑的劑型主要為片劑、還可為丸劑、顆粒劑等。
所述千金藤素緩釋制劑的單位劑型中可包含40mg～400mg的千金藤素，每日給藥次數(shù)由普通制劑的三次減少為一次。在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，千金藤素緩釋制劑的單位劑型中包含60mg的千金藤素。
本發(fā)明所述千金藤素緩釋制劑可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。
例如將千金藤素與骨架材料混合，加入粘合劑制粒，加入潤滑劑后直接壓片。
又如將千金藤素與骨架材料混合或千金藤素與賦形劑輔料混合，加入粘合劑制成藥芯、顆粒、丸劑、片劑等，再進(jìn)行包衣。
體外釋放度試驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的千金藤素緩釋片在12小時內(nèi)逐步釋放藥物，維持治療所需的血藥濃度，從而與普通片相比，可達(dá)到減少服用次數(shù)，作用持久，服用方便的目的。
為了更好地理解本發(fā)明的本質(zhì)，下面通過對本發(fā)明較佳實施方式的描述，詳細(xì)說明但不限制本發(fā)明。
具體實施例方式
本發(fā)明所用試驗材料如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。
千金藤素緩釋制劑的制備實施例1I處方千金藤素 100mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 20mg硬脂酸鎂 10mg微晶纖維素 30mgII制備方法將千金藤素與微晶纖維素混合10分鐘，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乳糖混勻，溶于乙醇中做濕潤制成軟材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得千金藤素緩釋片。
實施例2I處方千金藤素 60mg羥丙基甲基纖維素 12mg糊精 4mg硬脂酸鎂 5mgII制備方法將千金藤素與羥丙基甲基纖維素、糊精混勻，制軟材，20目篩制粒，干燥，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得千金藤素緩釋片。
實施例3I處方千金藤素 200mg硬脂酸 15mg乙基纖維素 50mg硬脂酸鎂 10mgII制備方法將千金藤素和硬脂酸混勻，加入10％的乙基纖維素乙醇液制粒，干燥，加入硬脂酸鎂混勻，整粒，壓片即得千金藤素緩釋片。
實施例4I處方片芯千金藤素400mg乳糖40mg乙基纖維素 10mg硬脂酸鎂20mg包衣液醋酸纖維素 10g聚乙二醇400 15ml丙酮100mlII制備方法將千金藤素與乳糖混合均勻，加入乙基纖維素乙醇液制軟材，過16目篩制濕顆粒，干燥，過14目篩制粒，加入硬脂酸鎂混勻后進(jìn)行壓片，包衣，激光打孔，即千金藤素緩釋片。
實施例5I處方片芯千金藤素100mg甘露醇 10mg硬脂酸鎂1mg包衣液千金藤素20mg醋酸纖維素 30mg丙酮加至25mlII制備方法將千金藤素與甘露醇混合均勻，加水制顆粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻后進(jìn)行壓片，用含千金藤素、醋酸纖維素的丙酮水溶液噴霧包衣，干燥，激光打孔，即得千金藤素緩釋片。
實施例6I處方片芯千金藤素 200mg乙基纖維素 55mg硬脂酸鎂 3mg包衣液雙醋酸纖維素 3g聚乙二醇4002.5ml鄰苯二甲酸二乙酯 2.5ml丙酮 加入25mlII制備方法取主藥和輔料充分混勻后加粘合劑，制軟材，過20目尼龍篩制濕顆粒，干燥，過篩整粒，壓片，包衣即千金藤素緩釋片。
實施例7I處方丸芯千金藤素 100mg淀粉 40mg糊精 45mg包衣液丙烯酸樹脂II號 1.5g聚乙二醇4003ml苯二甲酸二乙酯 0.01g滑石粉 適量乙醇 加至25mlII制備方法將千金藤素與適當(dāng)比例的淀粉、糊精充分混勻，用一定濃度的乙醇于包衣鍋內(nèi)制成微丸丸心，取出，干燥。取制成的干燥丸心，除去細(xì)粉后稱重，置包衣鍋內(nèi)包衣，即得千金藤素控釋微丸，可進(jìn)一步加工成其它劑型。
千金藤素緩釋制劑的體外釋放度研究實施例8取千金藤素緩釋片A、B、C(分別依次按照實施例1、2、6制備)，千金藤素普通片(每片20mg，貴陽市金橋制藥廠)各六片，900ml 0.1mol/L HCl溶液作溶劑，溫度37℃，轉(zhuǎn)速100r/min，分別于1、2、4、6、8、10、12小時定時定點取樣5ml(同時補(bǔ)充5ml同樣的介質(zhì))，0.45μm微孔濾膜過濾，高效液相法測定累積釋藥量，計算相對累積釋藥百分率。在本試驗中，釋放均一性和重現(xiàn)性均較好。千金藤素緩釋片與千金藤素普通片的平均累積釋藥率比較結(jié)果如表1所示。
試驗結(jié)果表明，普通片在1小時平均累積釋藥率已超過80％，此后釋藥量變化不大，而緩釋片釋藥效果明顯，12小時的釋藥曲線符合Higuchi方程，且12小時平均累積釋藥率可達(dá)90％以上。本發(fā)明的千金藤素緩釋片在12小時內(nèi)逐步釋放藥物，維持治療所需的血藥濃度，從而達(dá)到減少服用次數(shù)，作用持久，服用方便的目的。
表1 千金藤素緩釋片與千金藤素普通片的平均累積釋藥百分率比較(n＝6)

以上對本發(fā)明較佳實施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種千金藤素緩釋制劑，其特征在于其包含千金藤素；和藥學(xué)上可接受的起緩釋作用的輔料；兩者的重量比為2～8∶1～7。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的千金藤素緩釋制劑，其特征在于其按重量百分比包含下列組分千金藤素20～80％；起緩釋作用的輔料10～70％；其它輔料 0～70％；所述其它輔料選自增塑劑、潤滑劑、粘合劑、溶劑和賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的千金藤素緩釋制劑，其特征在于所述起緩釋作用的輔料為骨架材料和/或包衣材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的千金藤素緩釋制劑，其特征在于所述骨架材料選自纖維素衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯基聚合物類和其它輔料；其中，所述纖維素衍生物類為選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或多種；所述丙烯酸樹脂類為丙烯酸樹酯II號和/或丙烯酸樹酯III號；所述乙烯基聚合物類為選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯的一種或多種；所述其它輔料為選自十八醇烷、殼多糖、硬脂酸、聚乙二醇、明膠、甘露醇、山梨醇的一種或多種；所述包衣材料選自纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天然藥用高分子材料；其中，所述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號的一種或多種；所述天然藥用高分子材料為殼多糖和/或脫乙酰殼多糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4之一所述的千金藤素緩釋制劑，其特征在于所述千金藤素緩釋制劑的單位劑型中包含40mg～400mg的千金藤素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的千金藤素緩釋制劑，其特征在于其單位劑型中包含下列組分千金藤素60mg羥丙基甲基纖維素12mg糊精 4mg硬脂酸鎂 5mg
7.權(quán)利要求6所述千金藤素緩釋制劑的制備方法，其特征在于將千金藤素與羥丙基甲基纖維素、糊精混勻，制軟材，20目篩制粒，干燥，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種千金藤素緩釋制劑。該制劑包含千金藤素和藥學(xué)上可接受的起緩釋作用的輔料，兩者的重量比為2～8∶1～7。所述緩釋制劑包括骨架型緩釋制劑、膜控型緩釋制劑、滲透泵型緩釋制劑以及先制成微囊、微球、小丸再制成的緩釋制劑。本發(fā)明提供的千金藤素緩釋制劑能延長藥物作用時間、減少服用次數(shù)、降低藥物的副作用和提高用藥順應(yīng)性，為患者提供更安全、有效、可靠的藥物治療手段。
文檔編號A61K9/22GK1682730SQ20051000858
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日
發(fā)明者王兵, 張麗娟, 楊銳, 黃傳貴, 陳紅, 李瑞文, 馮漢林, 于琳 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司