專利名稱：一種甘露醇凍干粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及凍干粉的制備，具體涉及一種甘露醇凍干粉的制備方法。
背景技術(shù)：
甘露醇是一種己六醇，為山梨糖醇的異構(gòu)化體，不同于山梨糖醇的強吸濕性，甘露醇完全沒有吸濕性，因而在醫(yī)藥上是良好的組織脫水劑與利尿劑，常用于治療各種原因引起的腦水腫，降低顱內(nèi)壓，防止腦疝；還可有效降低眼內(nèi)壓，應用于其他降眼內(nèi)壓藥無效時或眼內(nèi)手術(shù)前準備；亦常作為滲透性利尿藥應用。目前國內(nèi)常用的甘露醇多為注射液的 形式，容易受到光照和溫度的影響，高溫時易氧化變色，低溫時易結(jié)晶需使用前進行加熱處理，療效不穩(wěn)定，操作不方便。凍干粉是經(jīng)由在無菌環(huán)境下將藥液冷凍成固態(tài)、然后抽真空將水分由固體狀態(tài)直接升華為水蒸氣并從制品中排除的過程而得到的干燥制品，相比于注射液，其具有如下顯著優(yōu)點①干燥是在真空條件下進行，對于一些易氧化的物質(zhì)具有很好的保護作用；②可使蛋白、微生物類成分快速進入休眠狀態(tài)而不發(fā)生變性或丟失活性，對生物組織和細胞結(jié)構(gòu)基本沒有損傷，可有效保護熱敏性成份的穩(wěn)定性；③凍干制品在干燥后形態(tài)疏松、顏色基本不發(fā)生改變，加水后能夠快速溶解并恢復原有水溶液的理化特性和生物活性；④制品經(jīng)過凍干后水份含量極低，不僅穩(wěn)定性提高，且受污染的機會大大減小儲存和運輸方便，保質(zhì)期延長。如果能提供一種甘露醇凍干粉，則可以大大提高現(xiàn)有甘露醇制劑的穩(wěn)定性，同時使用更加方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種甘露醇凍干粉的制備方法。為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種甘露醇凍干粉的制備方法，包括如下步驟(I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水(WFI)中，加入活性炭，攪拌均勻。優(yōu)選地，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g:ml)為 1:2-10，例如可以是 1:2、1:2· 5、1:3、1:3· 1、1:3· 8、1:4、1:4· 5、1:5、1:5· 3、1:5· 9、1:6、1:6· 2、1:6. 5、1:7、1:7. 5、1:7. 7、1:8、1:8. 4、1:9、1:9. 5、1:10 ;優(yōu)選為 1:4-6 ;最優(yōu)選位 1:5。所述活性炭起到吸附作用，對于其加入量沒有特殊要求。(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)。所述壓半塞，既可以防止容器內(nèi)物質(zhì)的流失以及異物的進入，還可以保持空氣的相對流通。(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m。優(yōu)選地，所述緩慢升溫是指以0.2-2 °C /min的速率進行升溫，例如可以是O. 2-0. 5 0C /min,O. 4-1. 6 °C /min、I. 1-2 °C /min,O. 2 °C /min,O. 35 °C /min,O. 5 °C /min、 0.62 °C /min、0. 8 °C /min、0. 97 °C /min、I °C /min、I. 25 °C /min、I. 4 °C /min、I. 5 °C /min、
1.7°C /min、I. 83°C /min、I. 9°C /min、2°C /min ;進一步優(yōu)選為 O. 5-1. 5°C /min ;最優(yōu)選為I°C /min。優(yōu)選地，所述惠斯頓電橋用交流電供電，可避免直流電引起的電解作用。本步驟整個過程用儀表記錄。(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至2_8°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保溫，再降溫至(m-20) °C (m-10) °C之間，保溫。所述2-8 °C，例如可以 2-4°C、3. 7-6. 1°C、5. 5-8 °C、2 °C、2. 2 °C、2. 5 °C、3 °C、3. 4°C、3. 5°C>4°C>4. 1。。、4· 5°C>5°C>5. 3°C>5. 9°C>6°C>6. 5°C>7°C>7. 2V、7. 5°C>7. 7V、8V ;優(yōu)選為4-6 °C ;最優(yōu)選為5°C。所述(m_20)°C (m_10) °C ,例如可以(m_20) °C (m_17) °C、(m_19) °C (m-14) °C、(m-16) °C (m_10) °C> (m-20) °C、(m_19.5) °C、(m_18) °C、(m_17.6) V、(m-16.4) °C>(m-15) °C> (m-14. I) °C> (m-13) °C>(m-12) °C>(m-ll) °C>(m-10. 3) V、(m-10) V ;優(yōu)選為(m-18) °C (m_12) V ;最優(yōu)選為(m_15) °C。優(yōu)選地，所述保溫的時間為O. 5-3h，例如可以是O. 5-0. 9h、0. 75-2. IhU. 64_3h、O. 5h、0. 6h、0. 8h、lh、l. lh、l. 35h、l. 5h、l. 7h、l. 96h、2h、2. 07h、2. 2h、2. 4h、2. 5h、2. 68h、
2.8h、2. 95h、3h ;進一步優(yōu)選為0. 8-1. 5h ;最優(yōu)選為Ih0本步驟為預凍階段，先在2_8°C的溫度下保持一段時間可以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量；再降溫至共晶點以下并保持一段時間，可以克服溫度雖已達到共晶點但溶質(zhì)仍不結(jié)晶的過冷現(xiàn)象的發(fā)生。從而保證了濾液冷凍后能夠獲得均勻一致的結(jié)構(gòu)。(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m_5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 1-0. 3mbar之間，保持一段時間直至凍干制品無肉眼可見冰晶。所述真空度控制在O. 1-0. 3mbar之間，例如可以是O. 1-0. 17mbar、O. 12-0.24mbar>0. 19-0.3mbar>0. lmbar>0. 13mbar>0. 15mbar>0. 16mbar>0. 18mbar>0. 2mbar>0. 21mbar、0. 22mbar、0. 25mbar>0. 27mbar、0. 29mbar>0. 3mbar ;優(yōu)選為0. 12-0. 22mbar ;最優(yōu)選為 0. 15mbar。優(yōu)選地，所述保持一段時間為保持10_20h，例如可以是10-13. 5h、12-17. 8h、16-20h、10h、10. 4h、llh、ll. 8h、12. 5h、13h、14h、14. 6h、15h、16. 2h、17h、18h、18. lh、19h、19. 9h、20h ;優(yōu)選為12-18h ;最優(yōu)選為15h。本步驟可稱為升華階段，能夠?qū)?0%以上的水分除去。(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 15-0. 3mbar之間，將步驟(5)的凍干制品迅速升溫至25-35°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空，保溫3-10h后結(jié)束凍干。所述真空度在O. 15-0. 3mbar 之間，例如可以是 O. 15-0. 18mbar、0. 21-0. 25mbar>O. 17-0. 3mbar、0. 15mbar、0. 16mbar、0. 17mbar、0. 18mbar、0. 19mbar、0. 2mbar、0. 2lmbar>0. 22mbar、0. 23mbar、0. 24mbar、0.25mbar、0. 26mbar、0.27mbar、0. 28mbar、0. 29mbar>O.3mbar ;優(yōu)選為 O. 18-0. 28mbar ;最優(yōu)選為 O. 25mbar。將干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 15-0. 3mbar之間，可以改進干燥箱的傳熱效果，使干燥箱內(nèi)凍干制品的溫度較快地達到所需溫度，縮短解吸干燥這一階段的時間。優(yōu)選地，采用校正漏孔法對干燥箱內(nèi)的壓強進行控制。所述迅速升溫是指以10-30°C /min的速率進行升溫，例如可以是10-16. 5°C /min、18. 4-21. 6°C /min,25. 1-30°C /min、10。。/min、10. 5°C /min、11。。/minU2°C /min、13. 8°C /min、14 °C /min、15 °C /min、16 °C /min、17. 4 °C /min、18 °C /min、19. 7 °C /min、20 °C /min、21 °C /min,22 °C /min,23 °C /min,24. 4°C /min,25°C /min,26. 7°C /min,28 °C /min,29 °C /min>30°C /min ;進一步優(yōu)選為 15_25°C /min ;最優(yōu)選為 20°C /min。所述25-35 °C，例如可以是 25-29 °C、27. 8-32 °C、30-35 °C、25 °C、25. 5 °C、26 °C、26. I °C>26. 7 °C>27 °C>28 °C>28. 4 °C>29 °C>29. 6 °C>30 °C>30. 7 °C>31 °C>32. 3 °C>33 °C>
33. 1°C、33. 5°C、34°C、34. 8°C、35°C;優(yōu)選為28-32°C ;最優(yōu)選為30°C。此溫度范圍為甘露醇凍干制品可以達到的最聞允許溫度。所述高真空是指真空度低于I. 333 X KT1-L 333 X 10_6Pa。所述保溫3-10h,例如可以是 3-6h、4. 2-7. 8h、8. 5_10h、3h、3. 5h、4h、4. 2h、4. 9h、5h、5. 4h、5. 5h、5. 7h、6h、6. lh、6. 5h、6. 8h、7h、7. 3h、7. 5h、8h、8. lh、8. 6h、9h、9. 2h、9. 5h、9. 7h、10h ;優(yōu)選為4-7h ;最優(yōu)選為5h。優(yōu)選地，所述結(jié)束凍干的時機按照如下方法進行確定關(guān)閉凍干機的干燥箱和冷凝器之間的閥門30-60S，觀察干燥箱內(nèi)的壓力變化情況。如果干燥箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高，則說明干燥已經(jīng)基本完成，可以結(jié)束凍干。如果干燥箱內(nèi)的壓力有明顯升高，則說明還有水份逸出，要延長時間繼續(xù)進行干燥，直到關(guān)閉干燥箱和冷凝器之間的閥門之后干燥箱內(nèi)的壓力無明顯上升為止。(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。綜上所述，本發(fā)明優(yōu)化后的技術(shù)方案為一種甘露醇凍干粉的制備方法，包括如下步驟(I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水(WFI)中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g ml)為1:2-10，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以O. 2-20C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至2_8°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持2-8°C的溫度O. 5-3h，再降溫至(m-20) V (m_10) °C之間，保持
O.5-3h ； (5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m_5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 1-0. 3mbar之間，保持10_20h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；
(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 15-0. 3mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以10-30 V /min的速率進行迅速升溫至25-35 °C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空
I.333 X ICT1-L 333 X 10’a，保溫 3-10h 后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。本發(fā)明進一步優(yōu)化后的技術(shù)方案為一種甘露醇凍干粉的制備方法，包括如下步驟(I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水(WFI)中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量 體積比(g ml)為1:4-6，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以O. 5-1. 5°C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至4_6°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持4-6°C的溫度O. 8-1. 5h，再降溫至(m-18) V (m_12) °C之間，保持
0.8-1. 5h ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m_5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 12-0. 22mbar之間，保持12_18h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 18-0. 28mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以15-25 V /min的速率進行迅速升溫至28-32 °C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空
1.333 X ICT1-L 333 X 10’a，保溫 4_7h 后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。本發(fā)明最優(yōu)化的技術(shù)方案為一種甘露醇凍干粉的制備方法，包括如下步驟(I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水(WFI)中，加入活性炭，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g:ml)為1:5，攪拌均勻；(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以1°C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至5°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持5°C的溫度lh，再降溫至(m-15) °C，保持Ih;(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m_5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 15mbar之間，保持15h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 25mbar，將步驟(5)的凍干制品以20°C /min的速率進行迅速升溫至30°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333X ICT1-I. 333X 10_6Pa，保溫5h后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的甘露醇凍干粉的制備方法，在凍結(jié)的狀態(tài)下進行干燥，水分升華后所需的甘露醇成分剩留在凍結(jié)時的冰架中，形成類似海綿狀的疏松多孔架構(gòu)，因此制備出的凍干粉外觀無缺損，表面平整，體積與凍結(jié)時的體積基本相等，顏色均勻一致，加水后能夠快速溶解并恢復原有水溶液的理化特性和生物活性，溶解度好，澄明度好，同時經(jīng)凍干后水份含量極低，穩(wěn)定性好，不易受到污染，保質(zhì)期顯著延長，儲存和運輸方便。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。但下述的實施例僅僅是本發(fā)明的簡易例子，并不代表或限制本發(fā)明的權(quán)利保護范圍，本發(fā)明的權(quán)利范圍以權(quán)利要求書為準?！?br> 具體實施例方式為更好地說明本發(fā)明，便于理解本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的典型但非限制性的實施例如下實施例I :按照如下方法制備甘露醇凍干粉(I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水(WFI)中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g:ml)為1:5，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以1°C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m，測得共熔點m為-17°C ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至5°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持5°C的溫度lh，再降溫至-32°C，保持Ih ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在_22°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 15mbar之間，保持15h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 25mbar，將步驟(5)的凍干制品以20°C /min的速率進行迅速升溫至30°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333X ICT1-I. 333X 10_6Pa，保溫5h后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。實施例2 按照如下方法制備甘露醇凍干粉( I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3: 2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g ml)為1:4，加入活性炭，攪拌均勻；
(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以O. 5°C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m，測得共熔點m為-16°C ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至4°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持4°C的溫度I. 5h，再降溫至_34°C之間，保持I. 5h ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在_21°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 22mbar之間，保持12h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 28mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以15°C /min 速率進行迅速升溫至28°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333 X ICT1-I. 333 X 10_6Pa，保溫4h后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。實施例3:按照如下方法制備甘露醇凍干粉( I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3: 2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g ml)為1:6，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以I. 5°C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m，測得共熔點m為-20°C ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至6°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持6°C的溫度O. 8h，再降溫至_32°C之間，保持O. Sh ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在_25°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 12mbar之間，保持18h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 18mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以25°C /min的速率進行迅速升溫至32°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333 X ICT1-I. 333 X 10_6Pa，保溫7h后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。實施例4 按照如下方法制備甘露醇凍干粉( I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3: 2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g ml)為1:2，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以O. 2-20C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m，測得共熔點m為-19°C ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至2°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持2°C的溫度3h，再降溫至_29°C之間，保持3h ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在_24°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. lmbar，保持20h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 15mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以30°C /min的速率進行迅速升溫至35°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333 X ICT1-I. 333 X 10_6Pa，保溫3h 后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。實施例5 按照如下方法制備甘露醇凍干粉(I)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比(g ml)為1:10，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O. 22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以O. 2-20C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m，測得共熔點m為-16°C ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至8°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持8°C的溫度O. 5h，再降溫至_26°C之間，保持O. 5h ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在_21°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 3mbar之間，保持IOh直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O. 3mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以10°C /min的速率進行迅速升溫至25°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333 X ICT1-I. 333 X 10_6Pa，保溫IOh后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。應該注意到并理解，在不脫離后附的權(quán)利要求所要求的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，能夠?qū)ι鲜鲈敿毭枋龅谋景l(fā)明做出各種修改和改進。因此，要求保護的技術(shù)方案的范圍不受所給出的任何特定示范教導的限制。申請人:聲明，以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明所作的進一步詳細說明，不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O.22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至2-8°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保溫，再降溫至(m-20) °C (m-10) °C之間，保溫；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m-5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 1-0. 3mbar之間，保持一段時間直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O.15-0. 3mbar之間，將步驟(5)的凍干制品迅速升溫至25-35°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空，保溫3-10h后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比為lg:2-10ml ;優(yōu)選為lg:4-6ml ;最優(yōu)選為 lg: 5ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中所述緩慢升溫是指以O. 2-20C /min的速率進行升溫；優(yōu)選為以O. 5-1. 5°C /min的速率進行升溫；最優(yōu)選為以1°C /min的速率進行升溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中所述惠斯頓電橋用交流電供電。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中所述干燥箱內(nèi)的溫度為4-6°C ;優(yōu)選為5°C ；優(yōu)選地，所述保溫的時間為O. 5-3h ;優(yōu)選為O. 8-1. 5h ;最優(yōu)選為lh。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中所述真空度控制在O. 12-0. 22mbar之間；優(yōu)選為O. 15mbar ；優(yōu)選地，所述保持一段時間為保持10-20h ;進一步優(yōu)選為保持12-18h ;最優(yōu)選為保持15h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟(6)中所述真空度在O. 18-0. 28mbar之間；優(yōu)選為O. 25mbar ；優(yōu)選地，所述迅速升溫是指以10-30°C /min的速率進行升溫；進一步優(yōu)選為以15-250C /min的速率進行升溫；最優(yōu)選為以20°C /min的速率進行升溫；優(yōu)選地，所述升溫為升至28-32°C ;最優(yōu)選為升溫至30°C ；優(yōu)選地，所述高真空是指真空度低于I. 333X 10^-1. 333 X KT6Pa ；優(yōu)選地，所述保溫的時間為4-7h ;最優(yōu)選為5h ；優(yōu)選地，所述結(jié)束凍干的時機按照如下方法進行確定關(guān)閉凍干機的干燥箱和冷凝器之間的閥門30-60S，觀察干燥箱內(nèi)的壓力變化情況。如果干燥箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高，CN 102920669 A書求要利權(quán)2/3頁則說明干燥已經(jīng)基本完成，可以結(jié)束凍干。如果干燥箱內(nèi)的壓力有明顯升高，則說明還有水份逸出，要延長時間繼續(xù)進行干燥，直到關(guān)閉干燥箱和冷凝器之間的閥門之后干燥箱內(nèi)的壓力無明顯上升為止。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比為lg:2-10ml，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O.22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到-40°C以下的低溫，然后以O. 2-20C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至2-8°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持2-8°C的溫度O. 5-3h，再降溫至(m-20) V (m_10) °C之間，保持O. 5_3h ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m-5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 1-0. 3mbar之間，保持10_20h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O.15-0. 3mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以10_30°C /min的速率進行迅速升溫至25-35°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333 X KT1-L 333 X IO^6Pa,保溫3_10h后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比為lg:4-6ml，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O.22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到_40°C以下的低溫，然后以O. 5-1. 5°C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至4-6°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持4-6°C的溫度O. 8-1. 5h，再降溫至(m-18) V (m_12) °C之間，保持O. 8-1. 5h ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m-5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 12-0. 22mbar之間，保持12_18h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O.18-0. 28mbar之間，將步驟(5)的凍干制品以15-25°C/min的速率進行迅速升溫至28-32°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333 X KT1-L 333 X IO^6Pa,保溫4-7h后結(jié)束凍干；(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。3
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一所述的甘露醇凍干粉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將甘露醇原料藥與葡萄糖按照3:2的質(zhì)量比溶解于注射用水中，所述甘露醇原料藥與葡萄糖的質(zhì)量之和與注射用水的質(zhì)量體積比為lg:5ml，加入活性炭，攪拌均勻；(2)用O.22 μ m的微孔除菌過濾器過濾，濾液灌裝到已滅菌容器中，無菌條件下壓半塞將容器封口，準備轉(zhuǎn)移至凍干機內(nèi)；(3)測量共熔點從步驟(2)的濾液中取出一部分作為樣品，將一對白金電極浸入其中，將樣品冷卻到_40°C以下的低溫，然后以1°C /min的速率進行緩慢升溫，在升溫的過程中用惠斯頓電橋來測量其電阻，在電阻發(fā)生突然降低時的溫度即為測得的共熔點m ；(4)調(diào)節(jié)凍干機干燥箱內(nèi)的溫度至5°C，將步驟(2)已灌裝了濾液的滅菌容器轉(zhuǎn)移至干燥箱內(nèi)，保持5°C的溫度lh，再降溫至(m-15) °C，保持Ih ；(5)控制干燥箱內(nèi)擱板的溫度在10°C、凍干制品的溫度維持在m-5°C、干燥箱內(nèi)的真空度控制在O. 15mbar之間，保持15h直至凍干制品無肉眼可見冰晶；(6)控制干燥箱內(nèi)的真空度在O.25mbar，將步驟(5)的凍干制品以20°C /min的速率進行迅速升溫至30°C，溫度穩(wěn)定后恢復高真空I. 333 X KT1-L 333 X 10_6Pa，保溫5h后結(jié)束凍干;(7)將結(jié)束凍干的制品在真空條件下密封保存。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甘露醇凍干粉的制備方法，其在凍結(jié)的狀態(tài)下進行干燥，水分升華后所需的甘露醇成分剩留在凍結(jié)時的冰架中，形成類似海綿狀的疏松多孔架構(gòu)，因此制備出的凍干粉外觀無缺損，表面平整，體積與凍結(jié)時的體積基本相等，顏色均勻一致，加水后能夠快速溶解并恢復原有水溶液的理化特性和生物活性，溶解度好，澄明度好，穩(wěn)定性好，不易受到污染，保質(zhì)期長，儲存和運輸方便。
文檔編號A61P7/10GK102920669SQ201210445529
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者程雪翔 申請人:湖北鳳凰白云山藥業(yè)有限公司