專利名稱：度洛西汀鹽的制作方法
度洛西汀鹽發(fā)明領域本發(fā)明涉及新的高純度的式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧 基)-3-(2-瘞吩基)-丙胺的鹽、其制備及它們作為活性藥物成分的用途。發(fā)明技術背景式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺以國際非專利藥名稱度洛西汀已知。度洛西汀是一種吸收在人體中的選擇性的羥色胺和去甲腎上腺素抑制劑，并且其在臨床實踐中被用作抗抑郁藥。 抑郁和焦慮的其中一種主因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中降低的羥色胺濃度。通過增強羥色胺生物合成或者通過抑制羥色胺的新陳代謝，可以 影響羥色胺濃度。度洛西汀是一種抑制羥色胺分解的有效活性藥物成 分。式(I)的度洛西汀屬于選擇性的羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑 (SSNRI)的類型。在化學上，度洛西汀是一種光學活性化合物。其對映體也被制備 (r由/i^訓Z^". 1990， 31, 7101-04)。度洛西汀的幾種酸加成鹽從現(xiàn)有技術中獲知。在評價藥物活性期 間，使用度洛西汀的草酸鹽。然而，后來確定根據(jù)現(xiàn)有技術制備的度 洛西汀鹽酸鹽更適用于治療("f"^ r /幼e 2000.25(9) 907-916)。此外，根據(jù)現(xiàn)有技術，還披露了馬來酸鹽。(歐洲專利No.273658)。公開的國際專利申請No.WO2004/056795披露了 一種使用(-)-二曱 苯基酒石酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀的方法。發(fā)明人提供了 一種用 于外消旋和不希望的對映體回收的方法，這提高了方法的經(jīng)濟性。然 而，沒有披露度洛西汀與(-)-二曱苯基酒石酸的鹽的物理性能。市售的醫(yī)藥產(chǎn)品必須符合在藥典中規(guī)定的一些嚴格標準。生產(chǎn)商 的職責是在營銷許可發(fā)行之前在衛(wèi)生當局面前證實符合所提出的規(guī) 定。 一些規(guī)定與活性藥物成分相關，而另一些適用于醫(yī)藥產(chǎn)品本身。 在開發(fā)過程期間，考慮到最終目的是發(fā)行和隨后新的醫(yī)藥產(chǎn)品的營銷， 因此兩套標準緊密相關。由衛(wèi)生當局提出的關于在醫(yī)藥產(chǎn)品中使用的活性藥物成分的幾種 標準與化學純度相關。在大多數(shù)情形中，所述活性成分是高分子量有 機堿，其不良地溶于水中或者用水潤濕。在配制期間，尤其是在制備 藥片中，物質的憎水性可能是問題的來源。因此，大多數(shù)活性藥物成分以鹽的形式制備和使用?；钚猿煞值膲A轉化成鹽在兩個方面是有利的。一般而言，鹽具有比相應的游離堿更高的熔融溫度，因此鹽可以 更有效和便利地純化。純化過程的便利性由對活性藥物成分的純度的 嚴格要求來證明。使用鹽形式的第二個優(yōu)點在于一般而言，與相應的游離堿相比， 鹽更溶于水并且更多地^^皮水潤濕。在開發(fā)和生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品期間，該事 實是有利的。對市售的醫(yī)藥產(chǎn)品提出的其中一個最重要的標準是穩(wěn)定性。穩(wěn)定 性是指在產(chǎn)品的生產(chǎn)或儲存壽命期間，活性成分的含量既不會降低， 存在于醫(yī)藥產(chǎn)品中的雜質和副產(chǎn)物的濃度增加也將不會超過極限值。 醫(yī)藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性的確保是一項復雜的任務，因為在生產(chǎn)期間施加的 條件可能導致活性成分的分解。此外，在最終劑型中存在的藥物栽體 和其他助劑的存在和影響下，可能發(fā)生不同的分解過程。在當活性藥 物成分以微粉化或高度分散的形式存在時的情形中，這種分解過程可能尤其劇烈。在穩(wěn)定性試驗過程中，存在于醫(yī)藥產(chǎn)品中的單個雜質的身分和濃 度被確定為時間和儲存條件的函數(shù)。在上述試驗中，通常使用高性能 液相色鐠和質鐠作為分析方法。在我們關于度洛西汀的研究中，我們發(fā)現(xiàn)在含有鹽酸度洛西汀的 藥片的穩(wěn)定性試驗期間，可以識別幾種雜質。為了識別上述雜質，通 過高性能液相色謙分離它們中的每一種并且通過質譜測量它們的分子 量。驚奇地，我們發(fā)現(xiàn)最顯著的雜質的分子量與式(I)的度洛西汀相同， 這表明在重排過程中產(chǎn)生了雜質。在回顧了現(xiàn)有技術之后，我們推斷在高溫下或者在強無機酸的影 響下，苯醚或萘醚可能進行所謂的克萊森重排，這導致形成具有與起 始化合物相同分子量的產(chǎn)品。萘醚的高溫克萊森重排是一個根據(jù)現(xiàn)有技術的已知過程(Behaghel; Chem. Berichte 67; 1934; 1368.)。從現(xiàn) 有技術中還推斷克萊森重排被強無機酸催化，因此即使在較低溫度下 該重排也可以進4亍(LutzP.; Chem. Rew. 1984. 84巻.No.3， 205-247)?；谏鲜鍪聦?，我們推測在具有與度洛西汀相同分子量的含鹽酸 度洛西汀的藥片的穩(wěn)定性試驗期間觀察到的雜質對應于式(II)的化合 物，nOH其通過在強酸存在下度洛西汀的重排形成。在進一步研究期間，我們確定度洛西汀尤其對某些酸性條件敏感。 非常驚奇地，我們發(fā)現(xiàn)在制備度洛西汀與強無機酸，尤其與氫溴酸的 鹽期間，式(II)的化合物的形成在25 - 50。C的溫度下在幾分鐘內(nèi)進行，該溫度與從現(xiàn)有技術中獲知的克萊森重排的溫度相比是令人驚奇的低溫。隨后，通過度洛西汀氫溴酸鹽的重排，以純的形式和以好的產(chǎn)率 制備式(II)的化合物，并且將由此得到的產(chǎn)品進行結構闡釋。使用高性能液相色譜和質譜確定由此得到的式(II)的(土)-N-甲基-3-(2-瘞吩 基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺與在穩(wěn)定性試驗期間觀察到的雜質的身分。 基于上述事實，我們認為在含有鹽酸度洛西汀的醫(yī)藥產(chǎn)品的儲存 壽命期間產(chǎn)生式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙 胺，并且所述式(II)的化合物可能是最顯著的雜質和產(chǎn)品穩(wěn)定性的關鍵 因素。作為上述研究的結果，我們確定的是，需要制備高純度度洛西汀， 其適合于醫(yī)藥產(chǎn)品的制備，所述醫(yī)藥產(chǎn)品為與強無機酸隔絕的形式， 例如，其中度洛西汀的鹽形式不同于其鹽酸鹽或氫溴酸鹽。發(fā)明概述將被本發(fā)明解決的技術問題是提供新的式(I)的度洛西汀的藥學上 可接受的鹽，其不含式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1 -萘 基)-丙胺并且其物理和生物性能適合于制備醫(yī)藥產(chǎn)品。上述目的由本發(fā)明解決。在我們的研究期間，驚奇地發(fā)現(xiàn)式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧 基)-3-(2-噢吩基)-丙胺與有機酸的鹽尤其適合于制備醫(yī)藥產(chǎn)品，并且上 述鹽可以使得防止形成式(II)的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的方式制備。發(fā)明詳述在藥物化學領域中，普遍實踐了使用有機酸代替強無機酸用于生 物活性有機堿的鹽形成。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式(I)的度洛西汀與有機酸的鹽， 其中抑制了式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的 形成，由此基本不含式(II)的雜質。式(II)化合物的檢測極限是用于其 分析的高性能液相色譜方法的特征。使用披露于本申請中的色譜方法，所述檢測極限為0.01wt%。該新的度洛西汀鹽具有比從現(xiàn)有技術中荻 知的用無機酸形成的度洛西汀鹽更有利的穩(wěn)定特性。用于鹽形成的有機酸選自曱酸、乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、 琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、梓檬酸、抗壞血酸、丙二酸、草酸、 扁桃酸、乙醇酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、曱苯磺酸、萘磺酸或甲烷磺 酸。優(yōu)選地，有機酸是富馬酸、檸檬酸或扁桃酸。特別優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀與有機酸的鹽是與富 馬酸、檸檬酸和(-)-扁桃酸的鹽。所述鹽不含式(II)的雜質(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。所述鹽特別適合于制備醫(yī)藥產(chǎn) 品。在上述特別優(yōu)選的鹽的制備期間和在由其制備的醫(yī)藥產(chǎn)品的儲存 壽命期間都不可能檢測到式(II)的化合物(士)-N-甲基-3-(2-漆吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的形成。富馬酸、檸檬酸和(-)-扁桃酸屬于弱有機酸 類型，其比無機礦物酸以及草酸明顯更弱。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種制備式(I)的度洛西汀的富 馬酸鹽、檸檬酸鹽或(-)-扁桃酸鹽的方法，該方法包括將在有機溶劑中 制備的式(I)的度洛西汀游離堿的溶液與大約等摩爾量的有機酸混合， 并且將混合物加熱直到酸完全溶解。當將混合物加熱直到其沸騰溫度 時，通常實現(xiàn)完全溶解。 一旦有機酸溶解，則將溶液冷卻，當冷卻并 且通過過濾分離時根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀鹽沉淀。在制備度洛西汀富馬酸鹽和檸檬酸鹽的方法中，可以使用較小極 性的有機溶劑，例如乙酸乙酯、乙醚或丙酮，優(yōu)選丙酮。相對于式(I) 的度洛西汀的量，有機酸組分以1.0-1.2摩爾當量，優(yōu)選1.0摩爾當 量使用。度洛西汀與(-)-扁桃酸的鹽的重要優(yōu)點在于所述鹽適合于外消旋 度洛西汀的拆分，或者在當用于鹽形成的粗制度洛西汀堿的光學純度 不令人滿意時的情形中，度洛西汀與(-)-扁桃酸的鹽的制備是一種實現(xiàn) 光學純度顯著提高的有效方法。根據(jù)本發(fā)明的度洛西汀(-)-扁桃酸鹽的制備可以在有機溶劑例如 醇、丙酮或乙酸乙酯中進行。作為醇，可以使用包含l-4個碳原子的脂族醇，例如曱醇、乙醇、2-丙醇。優(yōu)選地，度洛西汀(-)-扁桃酸鹽的 制備在不含水的乙醇中進行。在當使用光學純的度洛西汀堿作為起始 組分時的情形中，相對于式(I)的度洛西汀的量，(-)-扁桃酸以1.0-1.1 摩爾當量使用。根據(jù)本發(fā)明，提供了 一種用(-)-扁桃酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀 的方法。在該情形中，相對于度洛西汀堿的量，(-)-扁桃酸以0.5-1.0 摩爾當量，優(yōu)選以0.60-0.75摩爾當量使用。主產(chǎn)物度洛西汀(-)-扁桃 酸鹽的產(chǎn)率隨著使用的酸的量增加。粗產(chǎn)品的光學純度隨著增加的產(chǎn) 率降低。當使用0.60 - 0.75摩爾當量的(-)-扁桃酸時，獲得最佳產(chǎn)率和 所希望的光學純度。本發(fā)明的另 一個目的是式(II)的(土)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基 -l-萘基)-丙胺、其同位素標記的類似物及其酸加成鹽，其中標記的同 位素選自氘、氚、13C、 14C、 15N、 170、 180、 33S、 34S或36S。對應于 式(I)的類似同位素標記的化合物可以根據(jù)從現(xiàn)有技術中獲知的方法制 備。式(II)的(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺或其同位 素標記的類似物和鹽是適合于度洛西汀活性藥物成分和含有其醫(yī)藥產(chǎn) 品的化學試驗的化學對照物質。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種制備式(II)的(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的方法。式(II)的(±)-N-甲基-3-(2國 噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的制備在極性溶劑中例如在包含1 _ 4 個碳原子的醇，即曱醇、乙醇、2-丙醇、l-丁醇；乙酸、水或其混合 物中在強無機酸的存在下進行。任何強無機酸例如鹽酸、硫酸、溴化氫可用于反應。優(yōu)選地，使 用溴化氫。相對于起始物質的量，無機酸的量可以在l-5摩爾當量之 間選擇。優(yōu)選地，使用2摩爾當量的無機酸。在當使用溴化氫時的情形中，其可以氣態(tài)或者以其含水或乙酸溶 液的形式提供。在25。C的溫度下，重排反應的反應時間為幾小時。在更高的溫度 下，反應可以在幾分鐘內(nèi)完成。根據(jù)本發(fā)明的另 一 個方面，提供了 一種分析度洛西汀活性藥物成分和含有其最終醫(yī)藥產(chǎn)品中的式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥 基-L萘基卜丙胺的方法。作為度洛西汀的潛性雜質的式(II)化合物的分析通過高性能液相色語進行。在式(II)的化合物的分析中，根據(jù)本發(fā)明制備的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺以純的形式用作化學參照物。定量分析通常通過外部校正方法進行。然而，可以使用其他校正 方法，例如全部從現(xiàn)有才支術中已知的內(nèi)標方法或標準加入法。作為檢測方法，可以使用能夠提供在所希望的檢測極限下適合于 檢測式(I)的度洛西汀和式(II)的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1 -萘基)-丙胺的分析信號的任何方法。本領域技術人員可以從紫外吸收 光i普、折射分析、熒光、質i普或電化學檢測方法中選擇該檢測方法。在高性能液相色譜分離中，從現(xiàn)有技術中已知的幾種固定相是合 適的。用于選擇固定相的標準是開發(fā)的相體系應該符合由藥典提出的 關于高性能雜質試驗分析方法的標準。高性能液相色譜分析可以在室溫下進行。作為選擇，可以通過將 分離柱的溫度設置在10-60。C的溫度下進行分析。流動相的流動速率通過從現(xiàn)有技術中已知的方法確定。引入的樣 品的體積以這樣的方式確定其將不會影響色譜分離而同時其將適合 于獲得所希望的檢測極限并且符合關于根據(jù)現(xiàn)有技術已知的分析步驟 的重復性和復制性的標準。樣品制備包括將含量大約已知的含度洛西汀的樣品均勻、用分析 精度稱重一部分均勻物、用溶劑或溶劑混合物萃取、過濾并且根據(jù)需 要將濾液稀釋。高性能液相色i普分析根據(jù)國際準則(例如ICH準則)和相應的藥典 標準進行。根據(jù)本發(fā)明的另 一個方面，提供了含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛 西汀與有機酸的鹽，優(yōu)選度洛西汀檸檬酸鹽、度洛西汀富馬酸鹽或度 洛西汀扁桃酸鹽與一種或多種常規(guī)載體和任選的其他藥物助劑的混合物的醫(yī)藥產(chǎn)品，該醫(yī)藥產(chǎn)品基本不含式(II)的(±)-N-曱基-3-(2-瘞吩 基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥產(chǎn)品中活性成分的含量通常為0.1 - 95wt%，優(yōu) 選1 - 50wt% ，最有利的為5 - 30wt% 。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥產(chǎn)品可以用口(以固體藥物制劑的形式，例如粉 末、藥片、糖衣藥片、咀嚼藥片、膠囊、微膠嚢、顆粒、糖衣丸、糖 淀；或者以液體藥物產(chǎn)品的形式，例如溶液、懸浮液或乳液)、經(jīng)腸胃 (例如以靜脈、肌肉內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)注射的形式或者以注液的形式)、 穿過皮膚(例如作為補片)、作為移植物或局部(例如以膏、軟膏或補片 的形式)給藥。根據(jù)本發(fā)明的固體、半固體或液體醫(yī)藥產(chǎn)品可以通過從 現(xiàn)有技術中獲知的方法制備。基本不含式(II)的雜質的、含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的適合于用口給藥的固體醫(yī)藥產(chǎn)品可以含有載 體或媒介物(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸鈣、微晶纖維素等)、粘 合劑(例如明膠、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、羧曱基纖維素鈉、交聚維酮)、壓片助劑(例如硬脂酸鎂、 滑石、聚乙二醇、硅酸、二氧化硅)或表面活性劑(例如十二烷基硫酸 鈉)。基本不含式(II)的雜質的、含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的適合于用口給藥的液體醫(yī)藥產(chǎn)品可以是溶 液、糖漿、懸浮液或乳液，并且可以含有懸浮劑(例如明膠、羧甲基纖 維素)、乳化劑(例如山梨醇單油酸酯)、溶劑(例如水、油、甘油、丙二 醇、乙醇)、緩沖劑(例如乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽緩沖劑)或防腐劑(例 如甲基-4-羥基苯甲酸酯)?；静缓?II)的雜質的、含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的適合于經(jīng)腸胃使用的液體醫(yī)藥產(chǎn)品是無菌等 滲溶液，除了溶劑之外，其可以含有緩沖劑和防腐劑?；静缓?II)的雜質的、含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的半固體醫(yī)藥產(chǎn)品例如栓劑或藥骨含有均勻分散在制劑的載體中的活性成分(例如聚乙二醇、可可黃油)?；静缓?II)的雜質的、含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的醫(yī)藥產(chǎn)品可以根據(jù)從現(xiàn)有技術中獲知的藥物 技術的方法制備。將活性成分與固體或液體藥物載體和任選的助劑混 合并且轉化成藥物劑型。形成上述醫(yī)藥產(chǎn)品的制劑的載體和助劑以及方法從現(xiàn)有技術中荻知(Remington，s Pharmaceutical Sciences, 18版， Mack Publishing Co., Easton， USA, 1990)?；静缓?II)的雜質化合物的含有式(I)的度洛西汀與有機酸的 鹽的醫(yī)藥產(chǎn)品含有以劑量單位的活性成分作為單元藥劑。本發(fā)明的另一個目的是基本不含式(II)的(±)-N-曱基-3-(2-噻吩 基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀鹽用于制 備適合于治療或預防抑郁、壓力誘發(fā)的失禁、神經(jīng)痛或纖維肌痛的藥 物的用途，其包括將度洛西汀鹽活性成分與一種或多種藥學上可接受 的載體和助劑混合，并且轉化成藥物劑型。制備該藥片的方法本身從 現(xiàn)有技術中獲知。本發(fā)明的另一個目的是治療或預防抑郁、壓力誘發(fā)的失禁、神經(jīng) 痛或纖維肌痛的方法，該方法包括將基本不含式(II)的(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的根據(jù)本發(fā)明的式(I)的度洛西汀鹽以 藥物有效劑量給藥于需要該治療的患者。本發(fā)明的另一些細節(jié)在以下實施例中闡述，而不將本發(fā)明限于所 述實施例。實施例1(+HV-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺檸檬酸鹽(l:l) 將lO.Og (33.3mmol)度洛西汀游離堿溶于100ml丙酮中，在室溫 下加入6.4g (33.3mol)的檸檬酸并且將混合物煮沸直到檸檬酸溶解。在 煮沸期間，產(chǎn)品的沉淀已經(jīng)開始。將由此得到的懸浮液冷卻并且在室 溫下攪拌2小時和在0。C的溫度下攪拌2小時。將產(chǎn)品過濾并且用丙 酮洗滌。產(chǎn)率，15.0g(92.1。/。)白色結晶固體。任選地，產(chǎn)品可由10倍量的曱醇重結晶。元素分析[基于式(:241127]\088(489.6)計算計算的 C: 58.88 H: 5.56 N: 2.86 S: 6.55測量的 C: 58.56 H: 5.55 N: 2.76 S: 6.62熔點，139-141°C光學純度(HPLC): 99.7%。產(chǎn)品含有少于0.01wt。/。的式(II)的雜質。實施例2(+)-A^-甲基_3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺富馬酸鹽(1:1) 將10.0g (33.3mmol)度洛西汀游離堿溶于110ml丙酮中，加入 3.86g (33.3mol)的富馬酸并且將混合物煮沸直到富馬酸溶解。當冷卻 時，產(chǎn)品首先分離成油并且其隨后結晶。將晶體懸浮液在室溫下攪拌 2小時和在0。C的溫度下攪拌2小時、過濾并且用丙酮洗滌。 產(chǎn)率，13.1g(96.3。/。)白色結晶固體。 元素分析基于式C22H23NOsS(413.5)計算
計算的 C: 63.91 H: 5.61 N: 3.39 S: 7.75 測量的 C: 63.65 H: 5.77 N: 3.36 S: 7.89 熔點，138-142 。C 光學純度(HPLC): 99.6%。通過HPLC測量，在由此得到的產(chǎn)品中式(II)的雜質的量少于 0.01wt%。實施例3(+)-A^甲基-3_(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(-)-扁桃酸鹽(1:1)將10.0g (33.3mmol)度洛西汀游離堿溶于100ml不含水的乙醇中， 并且在室溫下加入5.0g(33.3mmol)的(-)-扁桃酸。在攪拌幾分鐘后，產(chǎn) 品的沉淀開始。將懸浮液在室溫下攪拌5小時和在0。C的溫度下攪拌3 小時，將產(chǎn)品過濾并且用乙醇洗滌。產(chǎn)率，12.6g(84.2。/o)白色結晶固體。元素分析[基于式C26H27N04S(449.6)計算計算的 C: 69.46 H: 6.05 N: 3.12 S: 7.13 測量的 C: 69.25 H: 6.20 N: 3.08 S: 7.14 熔點，72-74.5°C 光學純度(HPLC): 99.5%。通過HPLC測量，在產(chǎn)品中式(II)的雜質的量少于0.01wt%。 實施例4(+)-7V-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(L噻吩基)-丙胺(-)扁桃酸鹽(l:l) 將lO.Og (33.3mmol)外消旋7V-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-瘞吩基)-丙胺游離堿溶于 100ml乙醚中，并且在室溫下伴隨著攪拌加入3.0g (20.0mmol)的(-)-扁桃酸。在扁桃酸溶解后，溶液結有根據(jù)實施例3制 備的(+)-度洛西汀(-)-扁桃酸鹽的種子。在攪拌幾分鐘后，產(chǎn)品的沉淀 開始。將懸浮液在室溫下攪拌20小時和在0。C的溫度下攪拌10小時， 將沉淀的鹽過濾并且用乙醚洗滌。產(chǎn)率，4.30g(28.9。/。)白色結晶固體。元素分析[基于式C26H27N04S(449.6)計算j:計算的 C: 69.46 H: 6.05 N: 3.12 S: 7.13測量的 C: 69.21 H: 6.02 N: 3.25 S: 7.02熔點，72-74.5°C粗產(chǎn)品的光學純度為95.5%(HPLC)。身且產(chǎn)品可以由5倍體積的乙 醇重結晶(產(chǎn)率83.0%)。重結晶產(chǎn)品的光學純度為99.5%(HPLC)。通過HPLC測量，在由此得到的產(chǎn)品中式(II)的雜質的量少于 0.01wt%。實施例5借助于外消旋化制備(+/-)-^-曱基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺伴隨著冷卻將在實施例4的結晶過程中得到的母堿液與30ml 10wt。/。的含水氫氧化鈉溶液混合，將乙醚相在硫酸鎂上干燥并且蒸發(fā) 至干燥。根據(jù)HPLC分析，產(chǎn)率，6.5g含有約70.5wt%的(-HV-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺游離堿的黃色油。將該油與30ml 二甲基 亞砜和l.Og氫氧化鉀混合，并且伴隨著攪拌在105。C的溫度下將混合 物加熱2小時。將懸浮液倒入50g冰和50ml曱苯的混合物中、將相分 離、將甲苯層千燥并且蒸發(fā)至千燥。根據(jù)HPLC分析，產(chǎn)率，6.1g (93.8%)黃色油，其是度洛西汀游 離堿外消旋物。實施例6(+)-7V-甲基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺鹽酸鹽(1:1) 向裝有高速攪拌器的容器中裝入200ml 2-丙醇、10.0g (33.3mmo1) 度洛西汀游離堿，并且在劇烈攪拌下滴加50ml含有10%鹽酸的2-丙 醇。將溶液煮沸幾分鐘、脫色、在0。C的溫度下收集當冷卻時沉淀的 產(chǎn)品、用乙酸乙酯洗滌并且干燥。產(chǎn)率，14.2g(85.2。/。)白色結晶固體。元素分析[基于式C18H19NOSHCl(333.9Vi~算計算的 C: 64.75 H: 6.04 N: 4.20 S: 9.60測量的 C: 64.62 H: 5.98 N: 4.32 S: 9.54對映體純度99.7%。通過HPLC測量，在由此得到的產(chǎn)品中式(II)的雜質(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺的量約為0.05wt% 。實施例7(±)-^-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基萘基)-丙胺氫溴酸鹽(1:1) [式(II)的化合物的氫溴酸鹽將10.0g (33.3mmol)(+)-7V-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺 游離堿溶于60ml 2-丙醇中，并且在室溫下在攪拌下加入16.8g (68.5mmol)含有30wt。/。溴化氫的乙酸。將混合物在40。C的溫度下攪拌 90分鐘、在真空中蒸發(fā)、將油性殘佘物用2份20ml的乙醚洗滌并且 將乙醚相丟棄。當加入15ml乙醚和30ml水時，殘余物結晶。在0°C 的溫度下將結晶懸浮液攪拌8小時、過濾并且用乙醚洗滌。產(chǎn)率，8.24g(65.4。/。)白色結晶固體。元素分析[基于式C18H2。BrNOS(378.3)I:計算的 C: 57.15 H: 5.33 Br: 21.12 N: 3.70 S: 8.48測量的 C: 57.19 H: 5.35 Br: 21.05 N: 3.76 S: 8.50 熔點，244-245。C 純度(HPLC)99.85。/。IR(KBr): 3243， 2964， 2784， 2447， 1596， 1515， 1379， 1332， 1258， 1212， 1145， 1065， 1051 cm1。H匪R (DMSO， i500): 10.14 (s， 1H)， 8.55 (s， 2H)， 8.19 (dd， 1H)， 8.13 (d， 1H)， 7.50 (t， 1H)， 7.44 (t， 1H), 7.35 (d， 1H)， 7.31 (dd， 1H)， 7.06 (d， 1H)， 6.94 (dd， 1H)， 6.91 (d， 1H)， 5.09 (t， 1H)， 2.90 (m， 2H)， 2.54 (t， 3H)， 2.48 (q， 2H) ppm。C醒R (DMSO, i500): 152.54， 148.85， 132.16， 129.27, 126.85， 126.52， 125.16， 124.63， 124.51， 124.45, 123.39, 122.85， 107.73， 47.26， 37.76， 32.78， 32,59 ppm。COSY: 8.55-2.90-2.54-2.48-5.09, 8.19-7.44-7.50-8.13, 7.35-6.91， 7.31-6.94-7.06 ppm。NOE (10.14 ppm): 8.19， 6.91， 3.40; NOE (8.19 ppm): 10.14， 7.50， 7.44,3.40 ppm。實施例8(±)-7V-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺游離堿[式(II)的 化合物的游離堿將7.82g (20.6mmol)根據(jù)實施例7制備的(士)-TV-曱基-3-(2-噻吩 基》3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺溴化氫懸浮在80ml水中，加入2.6ml 25wt。/。的含水氫氧化銨溶液并且將混合物在40。C的溫度下攪拌90分 鐘。將沉淀的白色晶體在室溫下過濾并且用正己烷洗滌。 產(chǎn)率，5.9g(96.1。/o)白色結晶固體。 元素分析[基于式C,sH!9NOS(297.4)計算l: 計算的 C: 72.69 H: 6.44 N: 4.71 S: 10.78 測量的 C: 72.61 H: 6.48 N: 4.69 S: 10.82熔點，190-196°CIR(KBr): 3447， 3267， 2942， 2441， 1582， 1451， 1385， 1276， 1150 cnT10H匪R (DMSO， i500): 8.18 (dd, IH, J = 8.2, 1.1 Hz)， 8.13 (d， 1H， J = 8.4 Hz)， 7.46 (t, 1H， J = 7.6 Hz)， 7.42 (t， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.31 (d， 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (dd， IH， J = 5.1, 1.2 Hz), 6.95 (d， 1H， J = 3.5 Hz)， 6.89 (dd， 1H， J = 5.1， 3.5 Hz)， 6.86 (d， 1H， J = 7.9 Hz)， 5.05 (t, 1H)， 2.45 (t， 2H)， 2.25 (q， 2H)， 2.23 (s， 3H) ppm。實施例9在含有度洛西汀的醫(yī)藥產(chǎn)品中式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩 基)_3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺的分析在以下色譜條件下使用紫外吸收檢測器進行分析柱，ChiralOD-R， 250*4，6mm， lOinm粒徑流動速率，1.0ml/分鐘注射體積，lOjil柱溫，40°C樣品室的溫度，20°C檢測波長，220nm流動相A:將40g氫氧化鈉和85ml濃縮的高氯酸的溶液溶于 200ml蒸餾水中，pH2.1 B:乙腈流出物組成，等強度，55體積。/。的流動相A分析時間，30分鐘沖羊品濃度，10mg/10ml樣品溶劑，水-乙腈80:20體積/體積針洗，水-乙腈80:320體積/體積選擇率系數(shù)，>4理論塔板數(shù)目，最小10000不對稱系數(shù)，<2分析根據(jù)關于雜質測量的藥典要求進行。實施例10用于含度洛西汀的醫(yī)藥產(chǎn)品的試驗的樣品制備 以下樣品制備方法用于含度洛西汀的醫(yī)藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗和度 洛西汀活性成分的分析。將含約100mg度洛西汀的樣品在研缽中徹底均勻、伴隨著分析精 度稱重并且轉移到合適的量瓶中。將80ml 80:20體積/體積的水和乙腈 的混合物加入到樣品中，并且在25。C的溫度下將懸浮液在超聲浴中振 蕩10分鐘。將懸浮液過濾并且用萃取溶劑補充至100ml。通過實施例 9的高性能液相色譜方法分析10pl份額的由此得到的溶液。
權利要求
1.式(I)的度洛西汀[(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺]與有機酸的鹽，其基本不含式(II)的雜質(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺。
2. (+)-7V-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺檸檬酸鹽(l: 1)， 其基本不含式(II)的雜質(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。
3. (+)-7V-曱基-3-(1-萘基氧基)_3-(2-噻吩基)-丙胺富馬酸鹽(1:1)， 其基本不含式(II)的雜質(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。
4. (+)-iV-甲基一3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(-)-扁桃酸鹽，其 基本不含式(II)的雜質(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。
5. 式(II)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺、其同位 素標記的類似物及其酸加成鹽。
6. 式(H)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺、其同位素標記的類似物和酸加成鹽作為化學對照物質的用途。
7. 式(II)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺、其同位 素標記的類似物和酸加成鹽在度洛西汀活性藥物成分及其酸加成鹽的 試驗中以及在含有度洛西汀或其酸加成鹽的醫(yī)療產(chǎn)品中的用途。
8. 制備根據(jù)權利要求l-4的度洛西汀鹽的方法，該方法將式(II)的度洛西汀游離堿在有機溶劑中與合適的有機酸反應并且將由此得到 的結晶的度洛西汀鹽分離。
9. 根據(jù)權利要求8的方法，特征在于使用檸檬酸或富馬酸作為有 機酸。
10. 根據(jù)權利要求8或權利要求9的方法，特征在于相對于度洛 西汀游離堿的量，使用1.0-1.2，優(yōu)選l.Omol當量的有機酸進行鹽形 成。
11. 根據(jù)權利要求10的方法，特征在于鹽形成在較小極性的溶劑 中，例如在包含4-10個碳原子的脂族酯、醚或二烷基酮中，優(yōu)選在 乙酸乙酯、乙醚或丙酮中進行。
12. 根據(jù)權利要求8的方法，特征在于使用(-)-扁桃酸用于鹽形成。
13. 根據(jù)權利要求12的方法，特征在于使用1.0-1.2摩爾當量的 酸用于制備光學純的度洛西汀的(-)-扁桃酸鹽。
14. 根據(jù)權利要求12的方法，特征在于在式(I)的外消旋度洛西汀 拆分期間使用0.5-1.0摩爾當量、優(yōu)選0.6-0.75摩爾當量的(-)-扁桃 酸用于現(xiàn)場制備(-)-扁桃酸鹽。
15. 根據(jù)權利要求12-14的方法，特征在于在包含1-5個碳原 子的脂族醇中或者在包含4- 10個碳原子的脂族酯或二烷基酮中，優(yōu) 選使用乙醇來進行鹽形成。
16. 制備式(II)的iV-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺游 離堿及其酸加成鹽的方法，該方法包括在極性溶劑中將式(I)的度洛西汀與強無機酸反應。
17. 根據(jù)權利要求16的方法，特征在于式(n)的化合物通過將式 (i)的度洛西汀與溴化氫反應而制備。
18. 根據(jù)權利要求17的方法，特征在于反應在乙酸、包含l-4 個碳原子的醇、在水或在其混合物中進行。
19. 根據(jù)權利要求17或權利要求18的方法，特征在于反應在25 -100。C的溫度下，優(yōu)選在20-50。C的溫度下進4亍。
20. 制備基本不含式(II)的iV-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的式(I)的外消旋度洛西汀的方法，該方法包括在有機溶劑中在升 高的溫度下將根據(jù)權利要求1-4任一項的度洛西汀鹽與堿金屬類氫 氧化物反應。
21. 根據(jù)權利要求20的方法，特征在于使用氫氧化鈉或氫氧化鉀， 優(yōu)選氫氧化鉀作為堿金屬類氫氧化物。
22. 根據(jù)權利要求21的方法，特征在于使用極性溶劑例如包含4 -10個碳原子的醇，或者偶極非質子溶劑例如二曱基甲酰胺或二甲基 亞砜。
23. 根據(jù)權利要求20- 22任一項的方法，特征在于反應在50-150。C的溫度下，優(yōu)選在100。C的溫度下進行。
24. 分析式(I)的度洛西汀、其鹽和含有它的醫(yī)藥產(chǎn)品以及表明其 穩(wěn)定性的方法，該方法包括使用合適的分析方法確定式(II)的(士)-N-甲 基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺的含量。
25. 根據(jù)權利要求24的方法，特征在于(士)-N-曱基-3-(2-噻吩 基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺含量的確定通過高性能液相色鐠進行。
26. 包含權利要求l-4任一項的度洛西汀鹽和藥學上可接受的載 體或助劑的醫(yī)藥產(chǎn)品。
27. 制備根據(jù)權利要求26的醫(yī)藥產(chǎn)品的方法，該方法包括將根據(jù) 權利要求1-4任一項的度洛西汀鹽與藥學上可接受的栽體或助劑混 合，并且將由此得到的混合物轉化成藥物劑型。
28. 根據(jù)權利要求l-4任一項的度洛西汀鹽用于制備適合于治療 或預防抑郁、壓力誘發(fā)的失禁、神經(jīng)痛或纖維肌痛的藥物的用途。
29. 治療抑郁、壓力誘發(fā)的失禁、神經(jīng)痛或纖維肌痛的方法，該 方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1-4任一項的度洛西汀鹽給 藥于需要該治療的患者。
全文摘要
本發(fā)明的主題是提供新的式(I)的度洛西汀與有機酸的鹽、它們的制備方法和含有它的醫(yī)藥產(chǎn)品。該新的鹽基本不含式(II)的雜質并且具有高純度和高穩(wěn)定性。該新的度洛西汀鹽通過將溶于有機溶劑中的度洛西汀游離堿與大約等摩爾量的有機酸反應制備。特別有利的結晶鹽是與富馬酸、檸檬酸或(-)-扁桃酸形成的那些。
文檔編號A61K31/381GK101404997SQ200780009237
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月13日 優(yōu)先權日2006年3月13日
發(fā)明者E·莫爾納, E·西拉吉, G·斯米格, G·魯卡克斯, M·珀克斯-瑪凱, M·薩博, T·巴克, T·梅澤伊 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司