專利名稱：干法處理的粒子及其制備方法和含這種粒子的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含有與生物相容聚合物混在一起的活性成分的干法處理粒子的方法。本發(fā)明也涉及因此得到的干法處理粒子和含有這種粒子的藥物組合物。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“活性成分”用于指任何有治療活性物質(zhì)或混合物，它們可有利地給入人或其他動(dòng)物來(lái)診斷、治愈、減輕、預(yù)防或治療疾病。術(shù)語(yǔ)“聚合物”用于指均聚物，共聚物或其結(jié)合物。最后，“干法處理的粒子”可理解成按某種方法制備的粒子，其中并非該粒子的組分必須溶于在該粒子恢復(fù)以前必須除去的任一溶劑。
含一種或多種活性成分的粒子或微粒，它們的制備方法及其在藥物組合物上的應(yīng)用是眾所周知的。當(dāng)制備這種微粒過(guò)程包括把聚合物懸浮或溶解在某溶劑中時(shí)，因此獲得的微膠囊一般含有痕量(至少)用于它們處理過(guò)程中的溶劑;這可能是對(duì)某些藥物應(yīng)用的障礙。當(dāng)制備這種微粒過(guò)程包括壓制和/或研磨時(shí)，這暗示含不規(guī)則外表面粒子的形成;對(duì)于欲在預(yù)定期間內(nèi)釋放有效量活性組分而設(shè)計(jì)的微粒來(lái)說(shuō)，活性組分出現(xiàn)在外表面及該表面的不規(guī)則性不能保證準(zhǔn)確地控制破裂作用。
不使用溶劑和擠壓和/或研磨技術(shù)而生產(chǎn)粒子的一些方法是已知的。例如，在專利申請(qǐng)WO92/21326中的方法包括通過(guò)加熱把藥物和生物相容聚合物的混合物轉(zhuǎn)變成中間液相，該液相倒到由結(jié)晶組成的臨時(shí)基質(zhì)上;通過(guò)冷卻把液相轉(zhuǎn)變成固相，然后把基質(zhì)從固相中洗出去。因此該固相呈含有臨時(shí)基質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)特征的形式。因此，所得粒子出現(xiàn)不規(guī)則外表面且是明顯的非球形，未提供要求準(zhǔn)確控制釋放的特征。
另一種所謂的熱熔密封法已被研究和描述(例如見E.Mathiowitz和R.Langet，JouralofControlledRelease，5(1987)13-22);該方法包括混合藥物和熔融聚合物，然后把該混合物懸浮在所選聚合物和藥物的非可混溶溶劑中。所得的乳液穩(wěn)定后，冷卻直到核心材料固化。然而，按照本方法，所用聚合物僅是低熔點(diǎn)，即70-80℃或更低的聚合物，或如果包含高熔點(diǎn)聚合物，該聚合物必須與增塑劑結(jié)合以便把熔點(diǎn)降低到可執(zhí)行本方法的溫度。因此，不可能得到僅含藥物和高熔點(diǎn)聚合物的粒子，例如為了用高熔點(diǎn)純聚合物使用該方法在高處理溫度移植這種方法導(dǎo)致組分的粘著和可能的藥物降解。而且，因此得到的微球具有粒狀外表面且所用聚合物的低熔點(diǎn)可能是該微球貯存和保持的障礙。
英國(guó)專利說(shuō)明書2246514中的方法承認(rèn)，通過(guò)在凝膠中適當(dāng)處理，用藥物技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的常用技術(shù)，擠壓和研磨生產(chǎn)的粒子變成基本上球形，同時(shí)除去外表面上的活性成分。不用任何溶劑而干處理得到的粒子叫作微球;這些除去表面活性成分、基本上呈球形的粒子允許在預(yù)定期間內(nèi)持續(xù)釋放有效量的活性成分，具有好的控釋和破裂作用。就對(duì)比于原料產(chǎn)品被極大改進(jìn)而言，雖然這個(gè)先前的方法是非常令人滿意的，但于該原料具有低純的缺點(diǎn)，對(duì)于活性成分(如肽)來(lái)說(shuō)，它對(duì)擠壓和研磨一般是脆弱的;這種處理通常是對(duì)純度有損害的，純度通常減少約1到5%?？紤]到肽的高耗費(fèi)和有關(guān)出現(xiàn)藥物降解產(chǎn)品的可能缺點(diǎn)，這一點(diǎn)具有重要意義。
而且，當(dāng)這種微球是從通過(guò)擠壓和研磨生產(chǎn)的粒子中得到時(shí)，該微球的核心負(fù)載一般在10%以下;本方法可用于獲得核心負(fù)載在10%以上的微球，但在進(jìn)行過(guò)程中活性成分有實(shí)質(zhì)性的損失，由于棒條體的破碎本方法不能用于獲得核心負(fù)載在15%以上的微球。因此，在某些情況下得到核心負(fù)載在15%以上的粒子可能是理想的。
本發(fā)明提出了制備粒子的新方法，其中存在于在先前方法中描述的技術(shù)中的缺點(diǎn)可以避免。
對(duì)比于前面引用英國(guó)專利的方法，不使用生產(chǎn)的粒子，通過(guò)僅使用作為原料的微球組分和支持相，僅按照加熱/冷卻和攪拌技術(shù)，進(jìn)行本發(fā)明的方法;常用技術(shù)如干混合物，擠壓和研磨不再必要。進(jìn)行本發(fā)明方法可得到核心負(fù)載為1，5，10，15%或更高的微球。
按本發(fā)明獲得的粒子也具有基本上球形且除去外表面的活性組分它們也可以叫作微球;而且，本發(fā)明的粒子是干法處理的，不使用任何溶劑。
本發(fā)明提供了制備干法處理的粒子的方法，該粒子基本呈球形且由混合在高熔點(diǎn)生物相容聚合物中的活性成分組成，該方法包括-在攪拌下在非相混溶的支持均勻液相中把該生物相容聚合物和按相對(duì)于該生物相容聚合物量適當(dāng)比例、或固態(tài)或液態(tài)形式的所述活性組分混合，所述支持相粘度從3000到15000mpa.s(于25℃)，該活性成分和生物相容聚合物不溶于所述支持均勻液相，-繼續(xù)攪拌，直到形成生物相容的聚合物微球并在其中完全混入活性成分，達(dá)到對(duì)比所要求微球大小范圍，處理溫度在生物相容聚合物的玻璃化溫度之上，和-最后回收所得的微球。
按照本發(fā)明，制備干法處理的粒子的方法可包括下面順序的步驟-在攪拌下把含高熔點(diǎn)生物相容聚合物的相在非混溶的支持均勻液相內(nèi)混合，該支持相粘度為從3000到15000mpa.s(于25℃)，該生物相容聚合物不溶于該支持相，-在攪拌下，同時(shí)使用適當(dāng)?shù)募訜峄蚶鋮s方法，使所得混合物溫度在生物相容聚合物的玻璃化溫度之上，-繼續(xù)攪拌直到生物相容聚合物微球在所要求的大小范圍內(nèi)形成，-在攪拌下于高于生物相容聚合物玻璃化溫度的溫度按相對(duì)于生物相容聚合物的量適當(dāng)?shù)谋壤尤氩蝗苡谥С志鶆蛞合嗟?、或在固態(tài)或在液態(tài)形式下的活性組分，-繼續(xù)攪拌，進(jìn)一步讓活性組分混入生物相容的聚合物微球內(nèi)直到完全吸收活性成分，然后停止攪拌，冷卻混合物，-最后，加入適當(dāng)?shù)那逑磩?它既不是生物相容聚合物的溶劑，也不是活性成分的溶劑)后，通過(guò)過(guò)濾和篩分回收所得的微球，和-任選地讓粒子經(jīng)受滅菌步驟。
按照本發(fā)明，制備干法處理粒子的方法可另外地包括下面順序步驟-在攪拌下將含有在處理溫度下熱穩(wěn)定的活性成分相混合在非混溶的支持均勻液相內(nèi)，該支持相粘度為從3000到15000mpa.s(于25℃)且該活性成分不溶于支持相，
-在攪拌的同時(shí)使用適當(dāng)?shù)募訜峄蚶鋮s方法使所得混合物的溫度在高熔點(diǎn)生物相容聚合物的玻璃化溫度以上，-然后在攪拌下在高于生物相容聚合物的玻璃化溫度以上的溫度下按照與活性成分的量適當(dāng)?shù)谋壤尤肷锵嗳菥酆衔?，該聚合物也不溶于支持均勻液相?繼續(xù)攪拌，讓生物相容聚合物微球形成及活性成分進(jìn)一步混入生物相容聚合物內(nèi)直到完全吸收了活性成分，然后停止攪拌，冷卻混合物，-最后，加入適當(dāng)清洗劑(它不是生物相容聚合物也不是活性成分的溶劑)后，然后通過(guò)過(guò)濾和篩分回收所得的微球，及-任選地讓粒子經(jīng)受滅菌步驟。
在進(jìn)一步選擇中，本發(fā)明方法可包括下面順序步驟-在攪拌下將含高熔點(diǎn)生物相容聚合物相，與生物相容聚合物量成適當(dāng)比例的在處理溫度下熱穩(wěn)定的活性成分混合在非混溶的支持均勻液相中，該支持液相粘度為從3000到15000mpa.s(于25℃)且該生物相容聚合物和活性成分不溶于該支持相，-在攪拌的同時(shí)使用適當(dāng)?shù)募訜峄蚶鋮s方法使所得的混合物溫度在生物相容聚合物的玻璃化溫度之上，-繼續(xù)攪拌，讓生物相容聚合物微球形成并進(jìn)一步將活性成分混入生物相容聚合物微球內(nèi)直到完全吸收活性成分，然后停止攪拌，冷卻混合物，-最后，加入適當(dāng)清洗劑(它既不是生物相容聚合物又不是活性成分的溶劑)后，然后通過(guò)過(guò)濾和篩分回收所得的微球，且
-任選地讓粒子經(jīng)受滅菌步驟。
很明顯，處理溫度應(yīng)明顯地低于組分之一可降解的溫度。
本發(fā)明也提供了按照本發(fā)明獲得的干法處理的粒子，該粒子基本上呈球形且由活性成分和高熔點(diǎn)的生物相容聚合物的混合物組成，該粒子外表面基本上無(wú)活性成分。
最后，本發(fā)明提供了含這種粒子的藥物組合物。本發(fā)明的干法處理粒子可通過(guò)口腔或通過(guò)注射給藥。對(duì)于注射給藥來(lái)說(shuō)，該粒優(yōu)選具有小于200μm的粒徑。對(duì)于口腔路線給藥來(lái)說(shuō)，該粒子粒徑優(yōu)選為從0.8到5mm。
支持相可含有至少-種均-或共-聚物，它的組合物可含至多100%的均-或共-聚物。支持相可以是硅油，可注射油如芝麻油，花生油或蓖麻油，它們可通過(guò)適當(dāng)?shù)脑龀韯┤缬仓猁}增稠。
支持相可以是疏水或親水凝膠。當(dāng)活性成分是親水的時(shí)，凝膠可優(yōu)選疏水的，例如，吹制油;可通過(guò)用適當(dāng)?shù)膸€水清洗劑如肉豆蔻酸異丙酯洗混合物回收微球。當(dāng)活性成分是疏水的時(shí)，凝膠可優(yōu)選親水的，如水凝膠;可通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠H水清洗劑如水或水和乙醇的混合物洗混合物來(lái)回收微球。
然而，當(dāng)硅油用于支持相時(shí)，由于多數(shù)活性成分不溶于這種相，活性成分的疏水或親水特征不具有重要性。
用于本發(fā)明的生物相容聚合物可以是多糖，纖維素聚合物(如羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素)，聚乙烯吡咯烷酮或多肽。所用的生物相容聚合物另外可以是生物相容的和生物可降解的聚合物如ε-已內(nèi)酯的均聚物或共聚物，變性蛋白質(zhì)，聚原酸酯或聚烷基-氰基丙烯酸酯。所用的生物相容聚合物另外可以是生物相容的和可生物吸收的聚合物如乳酸和羥基乙酸的均聚物或共聚物。而且，所用生物相容聚合物是高熔點(diǎn)的生物相容聚合物;該聚合物優(yōu)越的是熔點(diǎn)在150℃以上的生物相容聚合物。
為制備指定在預(yù)定期內(nèi)釋放有效量活性成分的微球，所用生物相容聚合物優(yōu)選是玻璃化溫度(或Tg)在25和200℃之間，最好在35到150℃之間的生物可降解聚合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物相容聚合物可以是可生物吸收的聚合物。
按照本發(fā)明，室溫下活性成分可呈固態(tài)或液態(tài)形式。因此液態(tài)形式可理解成與支持相不相混溶的液態(tài)形式。
在處理過(guò)程中，與微球大小有關(guān)的主要參數(shù)是攪拌條件，溫度和支持相粘度。
可以在升溫過(guò)程中持續(xù)攪拌或可以當(dāng)溫度達(dá)到生物相容聚合物的玻璃化溫度之上時(shí)開始攪拌?？赏ㄟ^(guò)使用不同方法如多穩(wěn)元件或超生發(fā)生器來(lái)產(chǎn)生攪拌;超生發(fā)生器包括隨著加熱的攪拌。
用作原料的生物相容聚合物粒子的大小不是重要的，粒子的大小可無(wú)關(guān)緊要地從約300μm到約5mm在任何情況下，大小將通過(guò)適當(dāng)攪拌和/或加熱被減小到所要求的大小。例如，可在高粘支持相中用低攪拌獲得5mm大小的粒子，而300μm的粒子可在低粘支持相中用強(qiáng)攪拌而得到。
均勻支持相的粘度可以為從3000到15000mpa.s(于25℃)。優(yōu)選的是，粘度從5000到12000mpa.s(于25℃)，且尤其優(yōu)選的是，約10000mpa.s(于25℃)。
根據(jù)組分的穩(wěn)定性和涉及的不同參數(shù)，可在高于100℃下進(jìn)行把活性成分混入聚合物基質(zhì)的快速處理，可同時(shí)進(jìn)行滅菌。很明顯，聚合物基質(zhì)可預(yù)先滅菌當(dāng)基質(zhì)被加熱到生物相容聚合物的玻璃化溫度之上的溫度時(shí)，滅菌可同時(shí)發(fā)生。當(dāng)凝膠是親水的時(shí)，為了避免蒸氣相將升壓;例如，可于約120℃下在高壓滅菌器內(nèi)加熱在支持相內(nèi)的聚合物20分鐘，然后冷到適當(dāng)?shù)奶幚頊囟?。在任何情況下，如果必要，按照本發(fā)明方法得到的粒子可通過(guò)任何已知技術(shù)如放射滅菌來(lái)滅菌。
下面實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1本實(shí)施例表明本發(fā)明的粒子除去了均勻外表面的活性成分。
支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物丙交酯與乙交酯的共聚物，叫作PLGA，50/50(重均分子量范圍＝40000到50000)假定活性成分親水藍(lán)色色料，即BluePatenteV-粒子大小10μm把PLGA50/50加到含100ml硅油的反應(yīng)器中。在室溫?cái)嚢柘掳裀LGA的混合物分散5分鐘。停止攪拌，將混合物加熱到110℃。重新開始攪拌，加入藍(lán)色色料。于125℃繼續(xù)攪拌30分鐘以便把假定活性成分混入干微球內(nèi);停止攪拌，讓混合物在冷卻器內(nèi)于20℃冷過(guò)夜。用肉豆蔻酸異丙酯洗混合物，過(guò)濾，干燥，回收藍(lán)色粒子，在清洗過(guò)程中未在硅油中或清洗劑中觀察到顏色。
因此獲得的粒子分散在200ml水中，但未觀察到水變色。粒子分散在二氯甲烷中，然后用水稀釋;水變藍(lán)色。
實(shí)施例2支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨(ground)或200μm活性成分D-Trp6LHRH雙羥萘酸鹽-粒子大小5到10μm攪拌下把5gPLGA50/50加到含500ml硅油的反應(yīng)器中。PLGA50/50粒子分散在油中，把混合物加熱到80-100℃。然后在攪拌下加入0.175g肽的粒子?？捎^察到肽的粒子進(jìn)一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘，然后加熱到125℃。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用9倍體積的肉豆蔻酸異丙酯作清洗劑稀釋，在3μm篩上過(guò)濾，得4.5g粒子。
實(shí)施例3支持相硅油(于25℃γ＝5000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50磨成200μm活性成分D-Trp6LHRH乙酸鹽-粒子大小5到10μm。
攪拌下把5gPLGA50/50加到含500ml硅油的反應(yīng)器中。PLGA50/50粒子分散在油中，把混合物加熱到80-100℃。然后在攪拌下加入0.170g肽的粒子?？捎^察到肽的粒子進(jìn)一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘，然后加熱到125℃。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用9倍體積的肉豆蔻酸異丙酯作清洗劑稀釋，在3μm篩上過(guò)濾，得4.8g粒子。
實(shí)施例4支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨成200μm活性成分SomatulinPamoate-粒子大小5到10μm攪拌下把5gPLGA50/50加到含500ml硅油的反應(yīng)器中。PLGA50/50粒子分散在油中，把混合物加熱到100-120℃。然后在攪拌下加入0.980g肽的粒子?？捎^察到肽的粒子進(jìn)一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，然后加熱到130℃。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用9倍體積的肉豆蔻酸異丙酯作清洗劑稀釋，在3μm篩上過(guò)濾，得5.1g粒子。
實(shí)施例5支持相聚乙烯吡咯烷酮K60在水中(45%W/V)(于25℃下γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨成200μm活性成分甾類化合物(孕酮)-粒子大小5到10μm攪拌下把8gPLGA50/50加到含500mlPVP凝膠的反應(yīng)器中。PLGA50/50粒子分散在凝膠中，把混合物加熱到95℃。然后在攪拌下加入2.44g孕酮的粒子?？捎^察到孕酮的粒子進(jìn)一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用10倍體積的水作清洗劑稀釋，在8μm篩上過(guò)濾，得9.96g粒子。
實(shí)施例6支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物ε-已內(nèi)酯聚合物，磨成200μm活性成分D-Trp6LHRH雙羥萘酸鹽-粒子大小5到10μm攪拌下把1g聚合物加到含500ml硅油的反應(yīng)器中。聚合物粒子分散在油中，把混合物加熱到80℃。然后在攪拌下加入37mg肽的粒子?？捎^察到肽的粒子進(jìn)一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。于110℃攪拌混合物10分鐘。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用9倍體積的肉豆蔻酸異丙酯作清洗劑稀釋，在3μm篩上過(guò)濾，得0.952粒子。
實(shí)施例7支持相硬脂酸鋁在芝麻油中(4%W/V)(于25℃γ＝12500mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨成200μm活性成分triptorelinePamoate-粒子大小5到10μm攪拌下把10gPLGA50/50加到含500ml芝麻油中硬脂酸鋁的反應(yīng)器中。PLGA50/50粒子分散在凝膠中，把混合物加熱到120℃。然后在攪拌下加入0.638g肽的粒子和100mg脫水山梨醇脂肪酸酯。可觀察到肽的粒子進(jìn)一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用20倍體積的乙醇作清洗劑稀釋，在8μm篩上過(guò)濾，得9.2g粒子。
實(shí)施例8支持相硬脂酸鋁在芝麻油中(4%W/V)(于25℃γ＝12500mpa.s)生物相容聚合物聚ε-已內(nèi)酯，磨成200μm活性成分triptorelinepamoate-粒子大小5到10μm攪拌下把10g聚ε-已內(nèi)酯加到含500ml芝麻油中硬脂酸鋁的反應(yīng)器中。聚ε-已內(nèi)酯粒子分散在凝膠中，把混合物加熱到120℃。然后在攪拌下加入0.638g肽的粒子和100mgspan80?？捎^察到肽的粒子進(jìn)一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用20倍體積的乙醇作清洗劑稀釋，在8μm篩上過(guò)濾，得8.7g粒子。
實(shí)施例9支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA75/25，磨成200μm活性成分Tiliquinol(抗菌物質(zhì))-粒子大小5到10μm在攪拌下將8gPLGA75/25和1.23gtiliquinol粒子加到含500ml硅油的反應(yīng)器中。把混合物加熱到80到100℃?？捎^察到微球的進(jìn)一步形成和tiliquinol粒子混合進(jìn)入該微球中。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后停止攪拌，把混合物冷卻到25℃，用9倍體積的肉豆蔻酸異丙酯作清洗劑稀釋，在8μm篩上過(guò)濾，得到8.25g粒子。
實(shí)施例10支持相硬脂酸鋁在芝麻油中(4%W/V)(于25℃γ＝12500mpa.s)生物相容聚合物PLGA75/25，磨成200μm活性成分Tiliquinol(抗菌物質(zhì))-粒子大小5到10μm在攪拌下將2.16gtiliquinol粒子加到含500ml芝麻油中硬脂酸鋁的反應(yīng)器中。tiliquinol粒子分散在凝膠中，將混合物加熱到120℃。然后在攪拌下加入10gPLGA75/25?？捎^察到微球的進(jìn)一步形成和tiliquinol粒子進(jìn)一步混入該微球中。在同溫下攪拌混合物25分鐘。然后停止攪拌，將混合物冷卻到25℃，用20倍體積的乙醇作清洗劑稀釋劑，在1mm篩上過(guò)濾，產(chǎn)出11.3g粒子。
權(quán)利要求
1.制備干法處理的粒子的方法，該粒子基本上呈球形且由混在高熔點(diǎn)生物相容聚合物內(nèi)活性成分組成，該方法包括-在攪拌下在非相混溶的支持均勻液相中把該生物相容聚合物和按相對(duì)于該生物相容聚合物量適當(dāng)比例、或固態(tài)或液態(tài)形式的所述活性組分混合，所述支持相粘度從3000到15000nPa.s(于25℃)，該活性成分和生物相容聚合物不溶于所述支持均勻液相，-繼續(xù)攪拌，直到形成生物相容的聚合物微球并在其中完全混入活性成分，達(dá)到對(duì)比所要求微球大小范圍，處理溫度在生物相容聚合物的玻璃化溫度之上，和-最后回收所得的微球。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其包括-在攪拌下把含高熔點(diǎn)生物相容聚合物的相在非混溶的支持均勻液相內(nèi)混合，該支持相粘度為從3000到15000mpa.s(于25℃)，該生物相容聚合物不溶于該支持相，-在攪拌下，同時(shí)使用適當(dāng)?shù)募訜峄蚶鋮s方法，使所得混合物溫度在生物相容聚合物的玻璃化溫度之上，-繼續(xù)攪拌直到生物相容聚合物微球在所要求的大小范圍內(nèi)形成，-在攪拌下于高于生物相容聚合物玻璃化溫度的溫度按相對(duì)于生物相容聚合物的量適當(dāng)?shù)谋壤尤氩蝗苡谥С志鶆蛞合嗟摹⒒蛟诠虘B(tài)或在液態(tài)形式下的活性組分，-繼續(xù)攪拌，進(jìn)一步讓活性組分混入生物相容的聚合物微球內(nèi)直到完全吸收活性成分，然后停止攪拌，冷卻混合物，-最后，加入適當(dāng)?shù)那逑磩?它既不是生物相容聚合物的溶劑，也不是活性成分的溶劑)后，通過(guò)過(guò)濾和篩分回收所得的微球，和-任選地讓粒子經(jīng)受滅菌步驟。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其包括-在攪拌下將含有在處理溫度下熱穩(wěn)定的活性成分相混合在非混溶的支持均勻液相內(nèi)，該支持相粘度為從3000到15000mpa.s(于25℃)且該活性成分不溶于支持相，-在攪拌的同時(shí)使用適當(dāng)?shù)募訜峄蚶鋮s方法使所得混合物的溫度在高熔點(diǎn)生物相容聚合物的玻璃化溫度以上，-然后在攪拌下在高于生物相容聚合物的玻璃化溫度以上的溫度下按照與活性成分的量適當(dāng)?shù)谋壤尤肷锵嗳菥酆衔?，該聚合物也不溶于支持均勻液相?繼續(xù)攪拌，讓生物相容聚合物微球形成及活性成分進(jìn)一步混入生物相容聚合物內(nèi)直到完全吸收了活性成分，然后停止攪拌，冷卻混合物，-最后，加入適當(dāng)清洗劑(它不是生物相容聚合物，也不是活性成分的溶劑)后，然后通過(guò)過(guò)濾和篩分回收所得的微球，及-任選地讓粒子經(jīng)受滅菌步驟。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其包括-在攪拌下將含高熔點(diǎn)生物相容聚合物相，與生物相容聚合物量成適當(dāng)比例的在處理溫度下熱穩(wěn)定的活性成分混合在非混溶的支持均勻液相中，該支持液相粘度為從3000到15000mpa.s(于25℃)且該生物相容聚合物和活性成分不溶于該支持相，-在攪拌的同時(shí)使用適當(dāng)?shù)募訜峄蚶鋮s方法使所得的混合物溫度在生物相容聚合物的玻璃化溫度之上，-繼續(xù)攪拌，讓生物相容聚合物微球形成并進(jìn)一步將活性成分混入生物相容聚合物微球內(nèi)直到完全吸收活性成分，然后停止攪拌，冷卻混合物，-最后，加入適當(dāng)清洗劑(它既不是生物相容聚合物又不是活性成分的溶劑)后，然后通過(guò)過(guò)濾和篩分回收所得的微球，且-任選地讓粒子經(jīng)受滅菌步驟。
5.按照權(quán)利要求1到4中任一個(gè)的方法，其中支持相粘度為從5000到12000mpa.s(于25℃)。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中支持相粘度約為10000mpa.s(于25℃)。
7.按照權(quán)利要求1到4中任一個(gè)的方法，其中的支持相是疏水凝膠。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中的疏水凝膠是吹制油。
9.按照權(quán)利要求1到4中任一個(gè)的方法，其中支持相為親水凝膠。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中親水凝膠為水凝膠。
11.按照權(quán)利要求1到4中任一個(gè)的方法，其中支持相為硅油。
12.按照權(quán)利要求1到11中任一個(gè)的方法，其中生物相容聚合物是玻璃化溫度在25到200℃之間的可生物降解聚合物。
13.按照權(quán)利要求1到12中任一個(gè)的方法，其中生物相容聚合物是熔點(diǎn)在150℃以上的可生物降解聚合物。
14.按照權(quán)利要求1到13的方法得到的干法處理粒子，該粒子基本呈球形且由活性成分和高熔點(diǎn)生物相容聚合物的混合物組成，該粒子的外表面基本上除去活性成分。
15.按照權(quán)利要求14的粒子，該粒子被設(shè)計(jì)成在預(yù)定期間內(nèi)釋放有效量的活性成分。
16.含有按照權(quán)利要求14或15的粒子的藥物組合物，其與適于所選給藥路線的可藥用稀釋劑或載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備干法處理的粒子的方法，該粒子基本上呈球形且由混在高熔點(diǎn)生物相容聚合物內(nèi)的活性成分組成，該方法包括在攪拌下把該生物相容聚合和和該活性成分混合在非相混溶的支持均勻粘相中，該活性成分和生物相容聚合物不溶于支持均勻液相；繼續(xù)攪拌直到形成生物相容聚合物微球及活性成分完全混入其中，處理溫度在生物相容聚合物的玻璃化溫度之上；最后回收所得的微球。本發(fā)明也涉及因此得到的干處理粒子及含此種粒子的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1104557SQ9410551
公開日1995年7月5日 申請(qǐng)日期1994年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月15日
發(fā)明者J·M·魯茲 申請(qǐng)人:科學(xué)研究與運(yùn)用咨詢公司