專利名稱：2’-脫氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷類似物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶類核苷衍生物、制備方法及其應(yīng)用，尤其涉及2’ -位氟取代， 4’-位三氮唑取代的嘧啶類核苷衍生物、其制備方法及其在抗腫瘤和抗病毒等方面的應(yīng)用， 屬藥物化學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥仍然是最常見且嚴重威脅人類生命健康的最主要疾病之一，是人類健康的第二個最大的殺手。治療癌癥的現(xiàn)有手段包括手術(shù)切除，放射療法，化學藥物療法，免疫治療、介入治療、導入治療等方法，或這些方法的合并使用。在所有這些方法中，化學療法是應(yīng)用最廣而且已經(jīng)用于多種不同的癌癥，尤其是那些用其他方法幾乎無法治療的癌癥。盡管不少具有化學治療作用的化合物已被用于臨床，但由于療效不夠突出，治療范圍窄，大多數(shù)化學療法都只限于延緩癌癥的惡化而并非真正的治愈。同時，由于腫瘤細胞對一些藥物產(chǎn)生耐藥性，腫瘤及其轉(zhuǎn)移常常無法用化學療法治療。有些腫瘤對一些種類的化療藥物具有內(nèi)在的抗藥性。腫瘤對化療藥物的耐藥性是在治療過程中逐漸產(chǎn)生的，因此，現(xiàn)有的化療藥物在治療不同種類腫瘤時的效果受到極大的限制。除此以外，很多不同種類治療癌癥的化療藥物都產(chǎn)生很嚴重的毒副作用，從而導致化學治療不能繼續(xù)進行下去。所以，尋找新的、 臨床上療效更好、毒副反應(yīng)小的化學抗癌藥物對維護人類健康仍然是迫切需要的。各種病毒，如乙肝、丙肝和艾滋病等，給人類帶來的危害極為嚴重。禽流感來臨時期，幾乎無藥能夠治療。在全球60億人口中，1/2的人生活在乙型肝炎病毒(HBV)高流行區(qū)， 約20億人被證明有HBV感染，3 4億人為HBV慢性感染，其中15% 25%最終將死于肝硬化和肝癌。在全球前10位疾病死因中，乙肝占第7位，每年因乙肝死亡者約為100萬例。 乙型肝炎病毒是威脅人類健康的重大疾病。在治療HBV藥物中面臨著許多難題，如耐藥性， 藥物靶點不清楚，產(chǎn)生耐藥性等。仍然需要研究開發(fā)高效、低毒的抗HBV新藥。丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織2009年統(tǒng)計全球約1. 8億人患丙肝，而且每年新發(fā)丙型肝炎病例約3. 5萬例。全球由丙肝相關(guān)肝病引起的死亡人數(shù)每10年約增加一倍，目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位。目前還沒有丙肝疫苗。美國Valeant發(fā)明的利巴韋林(三氮唑核苷)和聚乙二醇化干擾素α "2b聯(lián)合治療慢性丙肝，已被認為是常規(guī)治療，HCV病毒應(yīng)答率(SVR)僅為47% M%，而且還有部分病人不得不因其嚴重的副作用而停止用藥。還有眾多病人沒藥可用。因此，研究開發(fā)高效、低毒抗丙肝新藥迫在眉睫。艾滋病毒(HIV)是嚴重威脅人類健康的重大疾病。雖然已有幾個核苷類藥物用于減緩艾滋病人的痛苦，但大都療效不高，毒副作用大，而且非常容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研究核苷類抗艾滋病新藥仍然是人類戰(zhàn)勝嚴重疾病的重要領(lǐng)域。天然產(chǎn)物脫氧核酸DNA和核酸RNA單體核苷經(jīng)修飾改性而得到的天然產(chǎn)物類藥物，毒副作用較低。到目前為止，有70多個核苷類藥物被廣泛地用于治療癌癥、病毒等疾病。然而，仍然不能滿足維護人類健康的需要，仍需研究開發(fā)出更好的核苷類新藥，最理想的藥物應(yīng)該是可以同時治療病毒和腫瘤，對人類健康會起到更為重要的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一類具有抗腫瘤，抗癌，抗病毒，抗傳染及抗增生擴散等活性的2’ -位氟取代，4’ -位三氮唑取代的嘧啶類核苷衍生物；另一目的在于提供其制備方法； 又目的在于提供其在制備抗病毒和抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明對核糖核苷進行了結(jié)構(gòu)修飾，合成了 2’ -位氟取代， 4’ -位三氮唑取代的嘧啶類核苷及其差向異構(gòu)體，并包括其在藥學中可使用的各種鹽及衍生物。其具有如下結(jié)構(gòu)通式，并且包括其藥學中可以使用的鹽，酯，前藥或其代謝物。
權(quán)利要求
1.2’ -脫氧_2’ -氟-4’ -三氮唑取代-β-D胞苷類似物或其鹽，其特征在于，其具有如下結(jié)構(gòu)通式
2.如權(quán)利要求1所述的2’ -脫氧-2’ -氟_4’ -三氮唑取代- β -D胞苷類似物或其鹽，其特征在于，為如下化合物之一
3.如權(quán)利要求1所述的2’-脫氧-2’ -氟-4’ -三氮唑取代-β -D胞苷類似物或其鹽的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成將化合物2’ -脫氧_2’ -氟-4’ -疊氮基-β-D-胞苷加入到叔丁醇和水的混合液中， 攪拌溶解后，加入相應(yīng)的炔，并加入N，N’ - 二異丙基乙胺調(diào)整溶液為堿性，再在避光下加入 CuI的乙腈溶液；氮氣氛下加入抗壞血酸鈉，常溫下攪拌，反應(yīng)完畢后減壓蒸干溶液，用柱色譜分離純化得到化合物I。
4.如權(quán)利要求1所述的2’-脫氧-2’ -氟-4’ -三氮唑取代-β -D胞苷類似物或其鹽在制備抗病毒、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其作為活性成分應(yīng)用于制備治療、預防或緩解抗腫瘤或抗病毒藥物和藥物制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的2’-脫氧-2’ -氟-4’ -三氮唑取代- β -D胞苷類似物或其鹽在制備抗病毒、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，以其為活性成份制備成口服或非腸道途徑給藥形式，或通過體內(nèi)移植藥物泵的給藥形式。
6.如權(quán)利要求4或5所述的2’-脫氧-2’ -氟-4’ -三氮唑取代-β -D胞苷類似物或其鹽在制備抗病毒、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，活性成份為一種或兩種以上本發(fā)明化合物。
7.如權(quán)利要求4或5所述的2’-脫氧-2’ -氟-4’ -三氮唑取代- β -D胞苷類似物或其鹽在制備抗病毒、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其應(yīng)用于治療結(jié)腸癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、白血病、前列腺癌或胰腺癌藥物或藥物制劑的制備。
8.如權(quán)利要求4或5所述的2’-脫氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷類似物或其鹽在制備抗病毒、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其應(yīng)用于治療乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HVC)、艾滋病毒(HIV)、黃熱病毒(YFV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、單純皰疹病毒(HSV)、 牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、庚型肝炎病毒(HGV )、GB病毒_B( GBV-B )、登革病毒(Dengue )、人鼻病毒(HRV)、脊髓灰質(zhì)炎病毒(Poliovirus)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV) 或細胞巨化病毒(CMV)藥物或藥物制劑制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶類核苷衍生物、制備方法及其應(yīng)用，尤其涉及2’-脫氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷類似物、其制備方法及其在抗腫瘤和抗病毒等方面的應(yīng)用，屬藥物化學領(lǐng)域。該化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式此類化合物及其鹽和前藥用于制備治療、預防或緩解抗腫瘤、抗病毒藥物或藥物制劑，具有較好的活性。
文檔編號A61P31/12GK102286047SQ20111027138
公開日2011年12月21日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者宋傳君, ?？? 武杰 申請人:鄭州大學