專利名稱：Ccr－3受體拮抗劑vii的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及CCR-3受體拮抗劑，含有該拮抗劑的藥物組合物，它們用于治療CCR-3介導(dǎo)的疾病，例如哮喘的用途，以及其制備方法。
組織嗜曙紅細(xì)胞增多是許多病理狀態(tài)例如哮喘，鼻炎，濕疹和寄生蟲傳染病的特征(參閱Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.3231033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.，Br.Med.Bull.4851-64(1992))。哮喘時(shí)，嗜曙紅細(xì)胞的積聚和活化與支氣管上皮損傷及縮肌介體的過度響應(yīng)有關(guān)。已經(jīng)了解趨化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜曙紅細(xì)胞((參閱Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunol.Today.15127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，與也誘導(dǎo)其他類型白血球細(xì)胞遷移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin選擇性地對嗜曙紅細(xì)胞有趨化性(參閱Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.207，788(1994))。無論通過皮下或腹膜內(nèi)注射或氣霧劑吸入，在eotaxin給藥位置觀察到特異的嗜曙紅細(xì)胞的積聚。(參閱Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.181，1211(1995)及Ponath，P.D.，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
已使用糖腎上腺皮質(zhì)激素如地塞米松，甲脫氫皮甾醇和氫化可的松治療很多嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病，包括支氣管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。認(rèn)為糖腎上腺皮質(zhì)激素抑制這些疾病中生存的IL-5，IL-3介導(dǎo)的嗜曙紅細(xì)胞。然而，延長使用糖腎上腺皮質(zhì)激素能導(dǎo)致副作用，如患者中的青光眼，骨質(zhì)疏松癥和生長延遲(參閱Hanania，N.A.等，J.Allergy和Clin.Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等，Acta Paediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要有一種備選的方法來治療嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病，而不引起那些不受歡迎的副作用。
最近，CCR-3受體被鑒定為嗜曙紅細(xì)胞用于它們對eotaxin、RANTES和MCP-3的響應(yīng)的主要趨化因子受體。當(dāng)被感染鼠前-β淋巴瘤系時(shí)，CCR-3與eotaxin，RANTES和MCP-3結(jié)合并使得這些細(xì)胞對eotaxin，RANTES和MCP-3趨化響應(yīng)(參閱Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受體在嗜曙紅細(xì)胞，T-細(xì)胞(亞型Th-2)，嗜堿細(xì)胞和柱狀細(xì)胞表面上表達(dá)并對eotaxin有高選擇性。研究已經(jīng)表明用抗-CCR-3mAb對嗜曙紅細(xì)胞預(yù)處理能完全抑制嗜曙紅細(xì)胞對eotaxin，RANTES和MCP-3的趨化現(xiàn)象(參閱Heath，H.等，J.Clin.Invest.，99卷，#2，178-184(1997))。申請人的已授權(quán)的美國專利6,140,344和6,166,015以及公開的EP申請EP903349(其在1999年3月24日公開)，公開了抑制通過趨化因子如eotaxin的嗜曙紅細(xì)胞募集的CCR-3拮抗劑。
因此，阻滯CCR-3受體結(jié)合RANTES，MCP-3和eotaxin的能力，從而防止嗜曙紅細(xì)胞的募集，這將為嗜曙紅細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥疾病提供治療。
本發(fā)明涉及能夠抑制eotaxin與CCR-3受體結(jié)合的化合物，從而提供一種抗嗜曙紅細(xì)胞誘導(dǎo)的疾病如哮喘的方法。
在第一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物 其中R1為亞甲基或亞乙基；R2為任選取代的苯基；R3為氫，烷基，?；?，芳基，或芳基烷基；環(huán)A為環(huán)烷基，雜環(huán)基，或任選取代的苯基；
D為N或C-Rb；L為-C(＝O)-，-C(＝S)-，-SO2-，-C(＝O)N(Ra)-，-C(＝S)N(Ra)-，-SO2N(Ra)-，-C(＝O)O-，-C(＝S)O-，-S(＝O)2O-；R4為烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，雜烷基或?；榛籖a為氫，烷基，?；?，芳基，芳基烷基，烷氧羰基，或芐氧羰基；和Rb為氫或烷基；及其前藥、單獨(dú)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋和非-外消旋混合物、和藥用鹽。
此外，在如上定義的化合物(在下面它們將被稱為(i))中，優(yōu)選下列化合物(ii)(i)的化合物，其為式(II)的化合物 其中R1-R4、A、D和L如(i)中所定義。
(iii)(i)的化合物，其為式(III)的化合物 其中R1-R4、A、D和L如(i)中所定義。
(iv)(i)-(iii)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為亞甲基。
(v)(i)-(iii)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
(vi)(i)-(iii)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
(vii)(i)-(iii)中任何一項(xiàng)的化合物，其中-C(＝O)-，-SO2-，-C(＝O)N(Ra)-，-C(＝S)N(Ra)-，或-C(＝O)O-。
(viii)(i)的化合物，其為式(IV)的化合物 其中R3-R4、A、D和L如(i)中所定義。
(ix)(i)-(viii)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4為環(huán)己基，烯丙基，異丙基，n-丁基，或2-(乙氧羰基)乙基。
(x)(i)的化合物，其中A為環(huán)戊基。
(xi)(i)的化合物，其為環(huán)己烷羧酸{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-環(huán)己基-脲；1-烯丙基-3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；1-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-異丙基-脲；1-丁基-3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；3-(3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基]-脲基)-丙酸乙酯；或其鹽。
第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽，和藥用賦形劑。
第三方面，本發(fā)明提供了本文公開的式(I)化合物的制備方法。
第四方面，本發(fā)明提供本文公開的用于制備式(I)化合物的新型中間體。
第五方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥用鹽，其用于醫(yī)學(xué)治療或診斷，特別是用于治療CCR-3介導(dǎo)的疾病，包括如哮喘等的呼吸疾病。
第六方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療哺乳動物通過給藥CCR-3受體拮抗劑能治療的疾病(例如哮喘)。
除非另外說明，在本說明書和權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語的含義如下“?；笔侵?C(O)R基，其中R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，和苯基烷基如本文所定義。典型的實(shí)例包括但不限于甲?；?，乙酰基，環(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲酰基，芐基羰基。
“酰基烷基”是指-亞烷基-C(O)R基，其中R為氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，任選取代的苯基，苯甲基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基。典型的實(shí)例包括甲基羰基-甲基，2-(乙氧羰基)乙基，2-(甲氧羰基)乙基，2-羧基乙基。
“酰氨基”是指-NR’C(O)R基團(tuán)，其中R’是氫或烷基，并且R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，和苯基烷基如本文所定義。典型的實(shí)例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基，芐基羰基氨基。
“烷氧基”是指-OR基，其中R是本文定義的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基。
“烷氧羰基”是指-C(O)-R基，其中R是如本文所定義的烷氧基。
“烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，例如乙烯基，丙烯基。
“烷基”是指1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基。
“烷基氨基”或“單烷基氨基”是指-NHR基，其中R表示本文定義的烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-烷基。典型的實(shí)例包括但不限于甲氨基，乙氨基，異丙基氨基，環(huán)己基氨基。
“亞烷基”是指1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基。
“炔基”是指含有至少一個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，例如乙炔基，丙炔基。
“烷基磺?；笔侵?S(O)2R基，其中R是本文定義的烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，例如甲基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺?；?，丁基磺?；?，環(huán)己基磺?；?。
“烷基亞磺酰基”是指-S(O)R基，其中R是本文定義的烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，例如甲基亞磺酰基，乙基亞磺?；鶃喕酋；?，丁基亞磺?；?，環(huán)己基亞磺酰基。
“烷硫基”是指-SR基，其中R是如上定義的烷基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基。
“芳基”是指6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)取代基取代，這些取代基優(yōu)選選自烷基，鹵代烷基，羥烷基，雜烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，-SO2NR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲?；?，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體地，術(shù)語芳基包括但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基，及其衍生物。
“亞芳基”是指以上定義的二價(jià)芳基。
“芳烷基”是指其中烷基的一個(gè)氫原子被芳基取代的本文定義的烷基。典型的芳烷基包括但不限于芐基，2-苯基乙-1-基，萘基甲基，2-萘基乙-1-基，萘芐基，2-萘苯乙-1-基。
“芳氧基”是指-O-R基，其中R是本文定義的芳基。
“氨基甲酰基”是指-C(＝O)NH2基。
“環(huán)烷基”指3-7個(gè)環(huán)碳的飽和單價(jià)環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，4-甲基環(huán)己基。
“環(huán)烷基烷基”是指-RxRy基，其中Rx是亞烷基，Ry是本文定義的環(huán)烷基，例如環(huán)己基甲基。
“二烷基氨基”是指-NRR’基，其中R和R’獨(dú)立地表示本文定義的烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基。典型的實(shí)例包括但不限于二甲氨基，甲基乙氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(環(huán)己基)(甲基)氨基，(環(huán)己基)(乙基)氨基，(環(huán)己基)(丙基)氨基，(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基，(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基。
“鹵素”指氟，氯，溴，或碘，優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指用一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3。
“雜芳基”是指5-12個(gè)環(huán)原子的至少包含一個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其包含一個(gè)，兩個(gè)，或三個(gè)選自N，O，或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是雜芳基的連接點(diǎn)將在芳香環(huán)上。該雜芳環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一或兩個(gè)取代基獨(dú)立地取代，這些取代基選自烷基，鹵代烷基，羥烷基，雜烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，-SO2NR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲?；?，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體地，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氫苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，異氮(雜)茚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
“雜亞芳基”是指如上定義的二價(jià)雜芳基。
“雜芳烷基”是指本文定義的烷基，其中烷基的一個(gè)氫原子被本文定義的雜芳基取代。
“雜烷基”是指本文定義的烷基，其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))的取代基取代，條件是雜烷基的連接點(diǎn)是通過雜烷基的碳原子。Ra是氫，?；榛?，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫，?；?，烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n為0時(shí)，Rd為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基；當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd為烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，酰氨基，單烷基氨基或二烷基氨基；典型的實(shí)例包括例如2-羥乙基，3-羥丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，2-羥基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺?；一?，氨基磺?；谆?，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺?；一?，甲基氨基磺?；?br> “雜環(huán)基”指具有3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)基，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自NRx{其中每個(gè)Rx獨(dú)立地為氫，烷基，?；?，烷基磺?；被酋；?，(烷基氨基)磺?；?二烷基氨基)磺?；?，氨基甲酰基，(烷基氨基)羰基，(二烷基氨基)羰基，(氨基甲?；?烷基，(烷基氨基)羰基烷基，或二烷基氨基羰基烷基}，O，或S(O)n(其中n為0到2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子為碳。雜環(huán)基環(huán)可以任選獨(dú)立被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，其中取代基選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)R(其中X為O或NR′，n為0或1，R為氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或任選取代的苯基，和R′為氫或烷基)，-亞烷基-C(O)R(其中R為氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或任選取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n為0-2的整數(shù)，Rd為氫(條件是n為0)，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，或羥烷基)。更具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，四氫噻吩-S，S-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，及其衍生物。
“羥烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代的本文定義的烷基，條件是相同的碳原子不攜帶一個(gè)以上的羥基。典型的實(shí)例包括但不限于2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-(羥甲基)-2-甲基丙基，2-羥丁基，3-羥丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，2-羥基-1-羥甲基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥甲基)-3-羥丙基，優(yōu)選2-羥乙基，2，3-二羥丙基和1-(羥甲基)-2-羥乙基。因此，本文所用的術(shù)語“羥烷基”用于定義雜烷基的子集。
“離去基團(tuán)”具有常規(guī)與合成有機(jī)化學(xué)相關(guān)的含義，即能夠被親核試劑取代的原子或基團(tuán)，包括鹵素(如氯，溴，和碘)，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥基氨基。
“任選取代的苯基”指被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基優(yōu)選自烷基，鹵代烷基，羥烷基，雜烷基，?；?，?；被被?，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?SO2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲?；u基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體地，該術(shù)語包括但不限于，苯基，氯苯基，氟苯基，溴苯基，甲基苯基，乙基苯基，甲氧基苯基，氰基苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，2，3-二氯苯基，3-甲基-4-硝基苯基，3-氯-4-甲基苯基，3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基及其衍生物。
“任選的”或“任選地”表示其后所描述的事件或情況可以發(fā)生，但不必須發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。例如，“任選地被烷基單-或雙-取代的芳基”是指該烷基可以但不必須存在，并且該描述包括芳基被烷基單-或雙-取代的情形，和芳基沒有被烷基取代的情形。
“藥用賦形劑”是指用于制備藥用組合物的賦形劑，該組合物通常是安全的，無毒的并且既沒有生物學(xué)上也沒有其他方面的不良反應(yīng)，包含的賦形劑對獸醫(yī)使用和人類制藥使用均是合格的。在本說明書和權(quán)利要求書中使用的“藥用賦形劑”包括一種和多于一種的該賦形劑。
化合物的“藥用鹽”是指一種鹽，它是藥物可接受的并具有該母體化合物合乎要求的藥物活性。這樣的鹽包括(1)與無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的酸加成鹽；與有機(jī)酸如醋酸，丙酸，己酸，環(huán)戊烷丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，蘋果酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯代苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸形成的酸加成鹽；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子，堿土金屬離子，或鋁離子取代；或與有機(jī)堿如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇(tromethamine)，N-甲基葡糖胺配位所形成的鹽。
“苯基烷基”指本文定義的烷基，其中烷基的一個(gè)氫原子被任選取代的苯基取代。
“保護(hù)基”指當(dāng)與分子中的反應(yīng)基相連時(shí)掩蔽(mask)、減少或阻止其反應(yīng)性的原子的分組。保護(hù)基的實(shí)例可以在T.W.Green和P.G.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第二版，1991)以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，卷1-8(JohnWiley&Sons，1971-1996)中發(fā)現(xiàn)。典型的氨基保護(hù)基包括甲?；阴；?，三氟乙?；S基，芐氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三甲代甲硅烷基(TMS)，2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基-藜蘆氧羰基(NVOC)。典型的羥基保護(hù)基包括其中羥基為?；蛲榛哪切缙S基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氫吡喃基醚，三甲代甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治療”或“治療法”包括(1)預(yù)防疾病，即促使疾病的臨床癥狀不在哺乳動物中發(fā)展，這些哺乳動物可能暴露于或易患疾病，但還未經(jīng)歷或顯示疾病的癥狀；(2)抑制疾病，即阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(3)減輕疾病，即促使疾病或其臨床癥狀消退。
“治療有效量”是指當(dāng)對哺乳動物給藥治療疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對疾病治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒁罁?jù)化合物，疾病及其嚴(yán)重性和待治療哺乳動物的年齡，體重等而變化。
“前藥”指當(dāng)這些前體藥物給藥哺乳動物受試者，在體內(nèi)能釋放按照式(I)的活性母體藥物的化合物。式(I)化合物的前體藥物的制備是通過以某種方式修飾式(I)化合物存在的官能團(tuán)，以使該修飾在體內(nèi)裂解，釋放母體化合物。前體藥物包括式(I)化合物的羥基、氨基或巰基結(jié)合到任何基團(tuán)上的式(I)化合物，其在體內(nèi)開裂，重新分別生成游離羥基、氨基或巰基。前體藥物的例子包括但不限于式(I)化合物中羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。
具有相同的分子式但性質(zhì)或它們原子的鍵合順序，或它們原子的空間排列不同的化合物稱作“異構(gòu)體”。它們原子的空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不成鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對映異構(gòu)體”，和相互成不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體稱作“對映異構(gòu)體”。當(dāng)一種化合物有一個(gè)不對稱中心，例如一個(gè)碳原子連接四個(gè)不同的基團(tuán)，可有一對對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可通過其不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征，通過Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則，或通過該分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式并標(biāo)明為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)來描述。一種手性化合物可以以單獨(dú)的對映異構(gòu)體或其混合物存在。含有相等比例對映異構(gòu)體的混合物稱作“外消旋混合物”。
本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心；因此該化合物可以以單獨(dú)的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或以它們的混合物來生產(chǎn)這樣的化合物。除非另外說明，在本說明書和權(quán)利要求書中，一個(gè)具體化合物的描述或命名意思是同時(shí)包括單獨(dú)的對映異構(gòu)體和它們的外消旋或其他混合物。立體化學(xué)的測定和立體異構(gòu)體的分離方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參閱“高等有機(jī)化學(xué)”第4章中的討論，第4版J.March，John Wiley和Sons，紐約，1992年)。
通常，用于本申請的命名法基于AUTONOMTM，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein研究所的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。例如，R1是亞甲基；R2是4-氯苯基；L是C(＝O)；A是環(huán)戊基；R3是氫；R4是環(huán)己基；和D是-CH-(實(shí)施例1)的式(I)的化合物，被命名為環(huán)己烷羧酸{2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺。
式(I)的典型化合物在下表中顯示。

上面描述了本發(fā)明最寬的定義，式(I)的某些化合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明優(yōu)選的一種化合物是其中R1是亞甲基的式(I)的化合物。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的化合物是其中環(huán)A是環(huán)戊基的式(I)化合物。出乎意料地發(fā)現(xiàn)環(huán)A是環(huán)戊基的化合物與CCR-3受體強(qiáng)烈結(jié)合。本發(fā)明的另一種優(yōu)選化合物是其中環(huán)A是雜環(huán)基(特別是四氫吡喃基，S，S-二氧-四氫噻吩基，四氫噻吩基(thiophenyl)或吡咯烷基)的式(I)化合物或環(huán)A是苯基的式(I)化合物。
本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物是其中R2為被一個(gè)、或兩個(gè)取代基取代的苯環(huán)的式(I)化合物，所述取代基選自烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵素，氰基或硝基；優(yōu)選甲基，乙基，甲氧基，三氟甲基，氯，氟或溴；最優(yōu)選4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，2，3-二氯苯基，3-甲基-4-硝基苯基，3-氯-4-甲基苯基，3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基；特別優(yōu)選4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物是其中R3為氫或甲基，優(yōu)選氫的式(I)化合物。
本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物是其中L為-C(＝O)-，-SO2-，-C(＝O)N(Ra)-，-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-的式(I)化合物。更優(yōu)選的是其中L為-C(＝O)-，-C(＝O)N(Ra)-的化合物，最優(yōu)選的是其中L為-C(＝O)N(Ra)-的化合物。其中Ra優(yōu)選氫或甲基，最優(yōu)選氫。
本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物是其中D為N的式(I)化合物。當(dāng)D為C-Rb，優(yōu)選的化合物是其中Rb為氫的化合物。
本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物是其中R4為烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烯基或?；榛?；更優(yōu)選環(huán)己基，烯丙基，異丙基，n-丁基，或2-(乙氧羰基)乙基的式(I)化合物。
式(I)的一種具體化合物是式(II)的化合物 其中R1-R4，A，D，和L具有任何本發(fā)明所述的定義。
式(I)的一種具體化合物是式(III)的化合物 其中R1-R4，A，D，和L具有任何本發(fā)明所述的定義。
式(I)的一種具體化合物是式(IV)的化合物 其中R3，R4，A，D，和L具有任何本發(fā)明所述的定義。
式(I)的一種具體化合物是式(V)的化合物 其中R4和D具有任何本發(fā)明所述的定義。
式(I)的一種具體化合物是式(VI)的化合物
其中R4和D具有任何本發(fā)明所述的定義。
式(I)的一種具體化合物是式(VII)的化合物 其中R4和D具有任何本發(fā)明所述的定義。
式(I)的一種具體化合物是式(VIII)的化合物 其中R4和D具有任何本發(fā)明所述的定義；Rx為氫，烷基，酰基，烷基磺?；被酋；?烷基氨基)磺?；?，(二烷基氨基)磺酰基，氨基甲?；?烷基氨基)羰基，(二烷基氨基)羰基，(氨基甲?；?烷基，(烷基氨基)羰基烷基，或二烷基氨基羰基烷基。
式(I)的一種具體化合物是式(IX)的化合物 其中R4和D具有任何本發(fā)明所述的定義。
式(I)的一種具體化合物是式(X)的化合物 其中R4和D具有任何本發(fā)明所述的定義。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是環(huán)己烷羧酸{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-環(huán)己基-脲；1-烯丙基-3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；1-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-異丙基-脲；1-丁基-3-{(1 R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；3-(3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲基)-丙酸乙酯；或其鹽。
本發(fā)明化合物是CCR-3受體拮抗劑，抑制CCR-3的趨化因子如RANTES，eotaxin，MCP-2，MCP-3和MCP-4引起的嗜曙紅細(xì)胞募集。本發(fā)明化合物和含有它們的組合物在治療嗜曙紅細(xì)胞誘導(dǎo)的疾病中是有用的，所述疾病如炎性或過敏性疾病，并且包括呼吸過敏性疾病如哮喘，過敏性鼻炎，過敏性肺病，超敏性肺炎，嗜酸細(xì)胞性肺炎(例如慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎)；炎性腸疾病(例如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；和銀屑病和炎性皮膚病如皮炎和濕疹。
本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過體外試驗(yàn)測定，如配體結(jié)合試驗(yàn)和趨化性試驗(yàn)，在實(shí)施例4，5和6中有更詳細(xì)的說明?？梢酝ㄟ^Balb/c小鼠模型中卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，在實(shí)施例7中有更詳細(xì)的說明。
通常，依據(jù)任何公認(rèn)的適于相同應(yīng)用的藥劑的給藥方式，以治療有效量給藥本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物即活性成分的實(shí)際量將取決于諸多因素如被治療疾病的嚴(yán)重性，受試者的年齡和相對健康，所使用化合物的效力，給藥的途徑和形式及其他因素。
式(I)化合物的治療有效量可以是接受者每千克體重每天大約0.01-20mg；優(yōu)選大約0.1-10mg/kg/天。這樣，給70kg的人用藥，最優(yōu)選劑量范圍為每天大約7mg-0.7g。
通常，本發(fā)明化合物作為藥用組合物通過下列任何一個(gè)途徑給藥口服，透皮，吸入(例如鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入)或腸胃外(例如肌內(nèi)，靜脈內(nèi)或皮下)給藥。優(yōu)選給藥方式是口服，使用常規(guī)的按日劑量服用，可根據(jù)病情程度調(diào)節(jié)。組合物可做成片劑，丸劑，膠囊，半固體，粉劑，持續(xù)釋放制劑，溶液，混懸液，脂質(zhì)體，酏劑，或任何其他適當(dāng)?shù)慕M合物。用于給藥本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選方式是吸入。這對于將治療劑直接傳遞到呼吸道來治療疾病如哮喘和其它類似或相關(guān)的呼吸道疾病是有效的方式(參閱美國專利5,607,915)。
劑型的選擇根據(jù)多種因素如藥物的給藥方式和藥物的生物利用度。對于吸入給藥的傳遞方式，該化合物可以制成的劑型為液體溶液或混懸液，氣溶膠型噴射劑或干粉裝入適當(dāng)?shù)挠糜诳诜姆稚?。有三種藥物吸入裝置噴霧器吸入劑，計(jì)量劑量吸入劑(MDI)，和干粉吸入劑(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生一高速氣流，它使治療藥物(其已制成液體劑型)成霧狀噴射，該噴霧進(jìn)入患者的呼吸道。MDI通常將制劑用壓縮氣體包裝。刺激后，該裝置通過壓縮氣體釋放一定量的治療藥物，由此提供了一種給藥一定量藥物的可靠方法。DPI給藥劑型是將自由流動的粉末劑型的藥物在裝置吸入時(shí)可以將其分散至患者的呼吸道氣流。為了獲得自由流動的粉末，治療藥物可以與賦型劑如乳糖制成制劑?？蓽y定量的藥物儲存在膠囊劑型中，通過每次激活分配給患者。最近，己開發(fā)出藥物制劑特別用于生物利用度差的藥物，它是根據(jù)通過增加表面積即減少粒徑可以增加生物利用度的原則。例如，美國專利號4,107,288描述了粒徑范圍在10-1,000nm的藥物制劑，其中活性物質(zhì)被加載到高分子的交聯(lián)骨架上。美國專利號5,145,684描述了一種藥物制劑，其中藥物在表面改性劑存在下被研磨成毫微顆粒(平均粒徑400nm)，然后分散到液體介質(zhì)中，得到表現(xiàn)出具有相當(dāng)高的生物利用度的藥物劑型。
通常，上述組合物包括式(I)化合物，它與至少一種藥用賦形劑組合?？山邮艿馁x形劑是無毒的，它幫助給藥并且對式(I)化合物的治療益處無不利影響。該賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常可用的任意固體，液體，半固體或在氣霧劑組合物中為氣體的賦形劑。
固體藥物賦型劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸鹽、氯化鈉、干脫脂乳等。液體和半固體賦型劑可以選自甘油、丙二醇、水、和多種油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，特別是用于注射溶液的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖溶液和二醇等。
壓縮氣體可以在氣溶膠劑型中用于分散本發(fā)明的化合物。適合用于該目的的惰性氣體為氮?dú)狻⒍趸嫉取?br> 對于非胃腸道或口服傳遞藥物的脂質(zhì)體劑型，脂質(zhì)被溶解到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，例如叔丁醇、環(huán)己烷(1％乙醇)。該溶液被凍干，脂質(zhì)混合物被分散到允許形成脂質(zhì)體的緩沖劑溶液中。如果必要，可以通過超聲處理減少脂質(zhì)體的粒徑。(參見Frank Szoka，Jr.和Demetrios Papahadjopoulos，“脂質(zhì)泡(脂質(zhì)體)制劑的比較性質(zhì)和方法”，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9467-508(1980)，和D.D.Lasic“脂質(zhì)體的新應(yīng)用”Trends in Biotech.，16467-608，(1998))。
其它適合的藥物賦型劑和它們的劑型在Remington’s PharmaceuticalSciences中描述，由E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
制劑中化合物的量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的范圍內(nèi)改變。通常，該制劑含有，根據(jù)重量百分比0.01-99.99重量％的式(I)化合物(基于制劑總重量)，其余用一種或多種適當(dāng)?shù)乃幬镔x型劑補(bǔ)足。優(yōu)選地，該化合物存在量為1-80wt％。含有式(I)化合物的有代表性的制劑在實(shí)施例4中描述。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解可用許多方法制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括但不限于以下所述的常規(guī)合成步驟。
用于制備這些化合物的原料和試劑或由商業(yè)供應(yīng)商提供，如Aldrich化學(xué)公司(美國威斯康星州密爾沃基市)，Bachem(美國加里福尼亞州托倫斯市)，Enika-Chemie，或Sigma(美國密蘇里州圣路易斯市)，Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，S.C.92960)，Bionet ResearchLtd.，(Cornwall PL32 9QZ，UK)，Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)，Butt Park Ltd.，(Dist.lnterchim，Montlucon Cedex，F(xiàn)rance)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照文獻(xiàn)闡述的步驟來制備，所述參考文獻(xiàn)如用于有機(jī)合成的Fieser和Fieser’試劑，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；碳化合物的Rodd’s化學(xué)，1-5卷和附錄(Elsevier Science Publishers，1989)，有機(jī)反應(yīng)，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s高等有機(jī)化學(xué)，(John Wiley和Sons，1992)，和Larock’s有機(jī)轉(zhuǎn)化大全(VCH Publishers Inc.，1989)。這些方案流程僅舉例說明了可合成本發(fā)明化合物的一些方法，涉及這一公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員可對這些方案進(jìn)行修改或提出建議。
如果需要，原料和反應(yīng)中間體可使用常規(guī)技術(shù)來分離和純化，常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾，蒸餾，結(jié)晶，層析等?？墒褂贸Ｒ?guī)方法對這些材料進(jìn)行表征，常規(guī)方法包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
通常，從下式(Ia)的前體胺制備式(I)化合物 式(Ia)化合物的制備以及其向式(I)化合物的轉(zhuǎn)化在下述反應(yīng)路線1-8中描述。
反應(yīng)路線1-5顯示具有不同環(huán)A的式Ia化合物的制備方法。制備1-6中所提供的是R1-R2為4-氯苯甲基的具體實(shí)例。R1和R2在本發(fā)明范圍內(nèi)發(fā)生變化的類似化合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員按照本說明書和其中的參考文獻(xiàn)容易地制備。
反應(yīng)路線1.環(huán)丁胺的合成-環(huán)A＝環(huán)丁基 R2N＝4-(4-氯苯甲基)哌啶或1-(4-氯苯甲基)哌嗪 反應(yīng)路線2.順二胺的合成-環(huán)A＝環(huán)戊基和環(huán)己基。
R2N＝4-(4-氯苯甲基)哌啶或1-(4-氯苯甲基)哌嗪 反應(yīng)路線3.反二胺的合成-環(huán)A＝環(huán)烷基，四氫呋喃基，吡咯烷基或四氫噻吩基 一般性方法A(用環(huán)氧化物烷基化胺)將0.5-1.5M胺溶液，R2NH(1當(dāng)量)，和指定的環(huán)氧化物，3a(1.1-10當(dāng)量)置于EtOH中，在80-95℃攪拌2-4.5天，冷卻到室溫，濃縮。粗氨基醇通過層析或重結(jié)晶純化。
一般性方法B(用甲磺酰氯和氫氧化銨形成胺)將0℃下，0.2-0.3M氨基醇(1當(dāng)量)在CH2Cl2中的溶液用Et3N(2當(dāng)量)和MeSO2Cl(2當(dāng)量)連續(xù)處理，在0℃下攪拌1-2小時(shí)，在CH2Cl2和10-15％NH4OH之間分配。用CH2Cl2萃取水相，干燥、濃縮萃取物。將0.13M殘留物在2.5∶1二氧雜環(huán)己烷28-30wt％NH4OH中的溶液在70-80℃下攪拌2.5-18小時(shí)，冷卻到室溫，濃縮。殘留物在EtOAc和1N NaOH之間分配，用EtOAc萃取水相，用鹽水洗滌萃取液，干燥和濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，或不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
反應(yīng)路線4.砜的合成-環(huán)A＝環(huán)丁砜(是否正確？？) R2N＝4-(4-氯苯甲基)哌啶或1-(4-氯苯甲基)哌嗪 反應(yīng)路線5-苯胺的合成-環(huán)A＝苯基 R2NH＝4-(4-氯苯甲基)哌啶或1-(4-氯苯甲基)哌嗪反應(yīng)路線6和7顯示環(huán)A被取代的式Ia化合物的制備。反應(yīng)路線6顯示具有取代的環(huán)戊基環(huán)A的式Ia化合物的制備。反應(yīng)路線7顯示具有取代的吡咯烷環(huán)A的式Ia化合物的制備，其中通過用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚砦慈〈倪量┩?a(R＝H)制得取代的吡咯烷7b。
反應(yīng)路線6.取代的環(huán)烷基環(huán)A的合成 反應(yīng)路線7.取代的吡咯烷環(huán)A的合成 R2N＝4-(4-氯苯甲基)哌啶或1-(4-氯苯甲基)哌嗪 ReagentR′CH2CHSO2Me (CH2)2SO2MeICH2CONH2CH2CONH2Ac2O AcClCOCH2CO2Me；KOH COCH2CO2HNaNCO CONH2ClCONMe2CONMe2MsCl MsClSO2NHBOC；HCl SO2NH2ClSO2NMa2SO2NMe2反應(yīng)路線8和9顯示式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的方法，其中L和A各不相同。
反應(yīng)路線8.伯胺轉(zhuǎn)化為脲和酰胺L為-C(＝O)NRa的式(I)化合物如下述反應(yīng)路線8和一般性方法C和D所示制備。L為-C(＝O)-的式(I)化合物如下述反應(yīng)路線8和一般性方法E和F所示制備。
R2N＝4-(4-氯苯甲基)哌啶或1-(4-氯苯甲基)哌嗪 X＝C，O，S(O)n，NRx，其中n＝0-2和 Rx如雜環(huán)基定義中所限定。
反應(yīng)路線8一般性方法C(用異氰酸酯形成脲)用指定的異氰酸酯(1.1-2當(dāng)量)處理0-20℃下的0.1-0.6M胺(1當(dāng)量)在CH2Cl2或CH2Cl2和DMF中的溶液，攪拌0.5-1.5小時(shí)，在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。用CH2Cl2萃取水相，干燥并濃縮萃取液。粗脲經(jīng)柱層析或制備型TLC純化，或不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
一般性方法D(用異氰酸酯形成脲)用指定的異氰酸酯(1.1-2當(dāng)量)處理0-20℃下的0.1-0.6M胺(1當(dāng)量)在CH2Cl2或CH2Cl2和DMF中的溶液，攪拌0.5-1.5小時(shí)，在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。用CH2Cl2萃取水相，干燥并濃縮萃取液。粗脲經(jīng)柱層析或制備型TLC純化，或不經(jīng)純化直接用于下一步驟。CH2Cl2中的游離堿溶液用1N HCl在Et2O中的溶液處理，濃縮得到鹽酸鹽。
一般性方法E(用1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽形成酰胺)將0℃下的0.1-0.4M胺(1當(dāng)量)和指定羧酸(1.2-1.5當(dāng)量)在CH2Cl2中的溶液用1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5當(dāng)量)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)(1.3-2當(dāng)量)連續(xù)處理，在0-20℃下攪拌2-72小時(shí)，在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配，用CH2Cl2萃取水相，干燥并濃縮萃取液。粗酰胺經(jīng)柱層析和/或制備型TLC純化。
一般性方法F(用1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽形成酰胺)將0℃下的0.1-0.4M胺(1當(dāng)量)和指定羧酸(1.2-1.5當(dāng)量)在CH2Cl2中的溶液用1-羥基苯并三唑′水合物(HOBt)(0.2-0.5當(dāng)量)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)(1.3-2當(dāng)量)連續(xù)處理，在0-20℃下攪拌2-72小時(shí)，在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配，用CH2Cl2萃取水相，干燥并濃縮萃取液。粗酰胺經(jīng)柱層析和/或制備型TLC純化。CH2Cl2中的游離堿溶液用1N HCl在Et2O中的溶液處理，濃縮得到鹽酸鹽。反應(yīng)路線9和下列方法G-O描述了用于將式Ia轉(zhuǎn)化為式I化合物的各種方法，其中L各不相同。

一般性方法G(磺酰胺的平行合成)將所需的胺Ia(1當(dāng)量)，適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ?1.5當(dāng)量)，和AmberliteIRA67(2當(dāng)量)在CH2Cl2(2ml)中的混合物旋轉(zhuǎn)過夜?；旌衔镉肞S-三羥甲基氨基甲烷(trisamine)(1.2當(dāng)量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)處理，旋轉(zhuǎn)過夜。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液得到產(chǎn)物。
一般性方法H(從酰氯平行合成酰胺)將所需的胺Ia(1當(dāng)量)，適當(dāng)?shù)孽Ｂ?1.5當(dāng)量)，和Amberlite IRA67(2當(dāng)量)在CH2Cl2(2ml)中的混合物旋轉(zhuǎn)過夜。混合物用PS-三羥甲基氨基甲烷(trisamine)(1.2當(dāng)量)和MP-碳酸鹽(2當(dāng)量)(Argonaut Technologies，SanCarlos，CA)處理，旋轉(zhuǎn)過夜。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液得到產(chǎn)物。
一般性方法I(從羧酸平行合成酰胺)將所需的胺Ia(1當(dāng)量)，適當(dāng)?shù)聂人?1.5當(dāng)量)，和PS-碳二亞胺(2當(dāng)量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)在CH2Cl2(2ml)中的混合物旋轉(zhuǎn)過夜?；旌衔镉肕P-碳酸鹽(2當(dāng)量)處理，旋轉(zhuǎn)過夜。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液得到產(chǎn)物。
一般性方法J(從異氰酸酯平行合成脲，并通過平行色譜純化)將所需的胺Ia(1當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?1.2當(dāng)量)在CH2Cl2(2ml)中的混合物旋轉(zhuǎn)過夜。濃縮混合物得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)平行色譜用分步梯度(2.5％MeOH/CH2Cl2，10％MeOH/CH2Cl2)純化。
一般性方法K(從異氰酸酯平行合成脲，并通過捕獲和釋放清除劑(Catchand Release Scavenger)純化)將所需的胺Ia(1當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?1.2當(dāng)量)在CH2Cl2(2ml)中的混合物攪拌過夜?；旌弦河肕P-TsOH處理，并旋轉(zhuǎn)3小時(shí)。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。固體與2M NH3在MeOH中的溶液旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液得到純產(chǎn)物。
一般性方法L(用Phoxime樹脂從苯胺平行合成脲)將適當(dāng)?shù)谋桨?3當(dāng)量)和Phoxime樹脂(1當(dāng)量)在CH2Cl2(2ml)中的混合物旋轉(zhuǎn)3小時(shí)。如果苯胺仍未溶解，則加入三乙胺(3.5當(dāng)量)?；旌弦盒D(zhuǎn)過夜。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。固體與所需胺Ia(1.1當(dāng)量)在CH2Cl2(0.5ml)和甲苯(1.5ml)中的混合物加熱到80℃振搖過夜，然后冷卻到室溫。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液得到產(chǎn)物。
一般性方法M(用三光氣從苯胺平行合成脲)將適當(dāng)?shù)谋桨?1.2當(dāng)量)，三光氣(0.4當(dāng)量)，和三乙胺(1.4當(dāng)量)在CH2Cl2中的混合物在35℃下加熱1小時(shí)。冷卻到室溫，加入所需的胺Ia(1當(dāng)量)。混合物攪拌過夜，用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉，濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)平行色譜純化。
一般性方法N(從硫代異氰酸酯平行合成硫脲)將所需的胺Ia(1當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)牧虼惽杷狨?1.2當(dāng)量)在CH2Cl2(2ml)中的混合液攪拌過夜。用MP-TsOH混合液處理，并旋轉(zhuǎn)振搖3小時(shí)。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。將固體與2M NH3在MeOH中一起旋轉(zhuǎn)振蕩2小時(shí)。過濾收集固體，用CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液得到純化產(chǎn)品。
一般性方法O(氨基甲酸酯的平行合成)將所需胺Ia(1當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)溺牾啺?1.5當(dāng)量)在CH2Cl2(2ml)中的混合液攪拌過夜。如果反應(yīng)未完全，則在38℃加熱1小時(shí)。用水和鹽水洗滌混合液，通過硫酸鈉，濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)平行純化步驟(分步梯度5％MeOH/CH2Cl2，10％MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物。
除非另有說明，所有非-水反應(yīng)均在氮?dú)夥障逻M(jìn)行，硫酸鈉被用于干燥所有有機(jī)層。純化一般通過在硅膠(230-400目)上的快速層析或者在來自Analtech，Inc.，Newark，DE的Uniplate Silica Gel GF PLC板上的制備性TLC進(jìn)行。使用的氧化鋁是堿性的并具有6wt％H2O(Brockmann III)。在毛細(xì)管中進(jìn)行的熔點(diǎn)測試未校正。在KBr中測定IR光譜。在CDCl3中進(jìn)行NMR光譜，除非另有說明。在300MHz設(shè)備上記錄1H NMR光譜，在75.5MHz記錄13C NMR光譜。用電子噴射離子化實(shí)現(xiàn)質(zhì)譜分析。在配備有二極管陣列分光計(jì)(量程190-300nm；Hewlett Packard)的Shimadzu系統(tǒng)上進(jìn)行分析型反相HPLC。固定相是Zorbax SB-苯基Rapid Resolution柱(4.6mm×50mm；Hewlett Packard)，流動相A是0.1％三氟乙酸，流動相B是CH3CN。流速2.5ml/min，使用5分鐘內(nèi)20-55％B的線性梯度，然后5分鐘內(nèi)55-20％B的線性梯度。所有平行分析反應(yīng)均預(yù)先被旋轉(zhuǎn)振蕩過夜的封管中進(jìn)行。連續(xù)用CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2洗滌，用前置于真空下干燥。所有來源于平行合成反應(yīng)的產(chǎn)品均經(jīng)HPLC-MS鑒定。
實(shí)施例如反應(yīng)路線和實(shí)施例所描述，下列制備(1-7)用于制備可用于制備本發(fā)明化合物合成中間體。
制備1制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)己基胺 步驟A制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)己醇
按照方法A，在80℃下，用在EtOH(0.5ml)中的7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷(0.25ml，2.5mmol)烷基化4-(4-氯苯甲基)-哌啶(參見制備7)(52mg，0.25mmol)3天。用90∶9.5∶0.5-80∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析粗產(chǎn)物，得到棕褐色油狀產(chǎn)物(68mg，88％)，其經(jīng)放置后固化成乳狀固體mp100-101.3℃；IR 3379，2929cm-1；1H NMRδ1.05-1.76(m，12H)，2.02(dt，J＝2.4，11.6Hz，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.49(d，J＝7.0Hz，2H)，2.51-2.64(m，2H)，2.79(m，1H)，3.34(m，1H)，4.05(m，1H)，7.06(m，2H)，7.24(m，2H)；MS m/z308(M+H)+.Anal.(C18H26ClNO)C，H，N.
步驟B制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)己基胺 在0℃下，連續(xù)用Et3N(350μl，2.53mmol)和MeSO2Cl(194μl，2.53mmol)處理(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)己醇(390mg，1.27mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液，在0℃下攪拌2小時(shí)，在CH2Cl2和10％NH4OH之間分配。水相用CH2Cl2萃取，萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘?jiān)赥HF(3ml)和28-30wt％NH4OH(1.2ml)中的溶液在70℃下攪拌24小時(shí)，冷卻至室溫，在EtOAc和1N NaOH之間分配。水相用EtOAc萃取，萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮。在氧化鋁上用1∶3 EtOAc∶MeOH至100％MeOH層析殘?jiān)S后在氧化鋁上用20∶1己烷∶EtOAc至100％EtOAc，隨后用3∶1 EtOAc∶MeOH至100％MeOH層析，得到棕褐色油狀產(chǎn)物(260mg，67％)，其經(jīng)放置后固化mp69.1-70.4℃；1H NMRδ1.03-1.34(m，6H)，1.37-1.52(m，1H)，1.57-1.77(m，5H)，1.92-2.05(m，3H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，2.45-2.64(m，3H)，2.73(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 307(M+H)+.
制備2制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺 步驟A制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇 按照方法A，在95℃下攪拌4-(4-氯苯甲基)-哌啶(17.86g，85.05mmol)和6-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷(50g，0.6mol)在EtOH(170ml)中的溶液40小時(shí)，冷卻至室溫并濃縮。將殘?jiān)跓酑H2Cl2(80ml)中結(jié)晶，將結(jié)晶的混合物濃縮至一半體積，在0℃下保持過夜，過濾，并用冷的己烷漂洗沉淀，得到棕褐色固體狀產(chǎn)物(18.2g，73％)。將母液濃縮至一半體積，用CH2Cl2稀釋，保持在-10℃下1小時(shí)，并用冷的CH2Cl2和己烷漂洗沉淀，得到另外的棕褐色固體狀產(chǎn)物(1.8g，7％)mp 104.1-105.5℃；IR 3436，2928cm-1；1HNMRδ1.19-1.75(m，8H)，1.81-1.99(m，4H)，2.06(dt，J＝2.5，11.7Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.90(m，1H)，3.07(m，1H)，4.10(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13C NMR 8 21.63，27.35，32.01，32.15，34.31，37.87，42.47，50.47，52.97，75.15，75.22，128.27，130.43，131.55，139.04；MSm/z 294(M+H)+.Anal.(C17H24ClNO·0.1H2O)C，H，N.
步驟B制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基胺
按照一般性方法B，在0℃下，連續(xù)用Et3N(190μl，1.4mmol)和MeSO2Cl(110μl，1.4mmol)處理(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇(205mg，0.697mmol)在CH2Cl2(2.8ml)中的溶液，在0℃下攪拌1小時(shí)，在CH2Cl2和10％NH4OH之間分配。水相用CH2Cl2萃取，萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到220mg油。將殘?jiān)?110mg)在二氧雜環(huán)己烷(2ml)和28-30wt％NH4OH(0.8ml)中的溶液在70-80℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，并濃縮。將殘?jiān)贓tOAc和1N NaOH之間分配，水相用EtOAc萃取，萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮。在氧化鋁上用10∶1己烷∶EtOAc至100％EtOAc，隨后用95∶4.75∶0.25-60∶38∶2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析殘?jiān)玫接蜖町a(chǎn)物(87mg，85％)1H NMRδ1.18-1.71(m，9H)，1.76-2.00(m，3H)，2.07(dt，J＝2.4，11.5Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.86-2.99(m，2H)，3.19(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z293.2(M+H)+.
制備3制備(±)-順-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基胺 步驟A制備(±)-反-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)戊基酯 在0℃下，連續(xù)用吡啶(0.88ml，10.9mmol)和4-硝基-苯磺酰氯(2.22g，10.0mmol)處理(±)-反-2-疊氮基-環(huán)戊醇(1.27g，10.0mmol)(Zhang，Z.da；Scheffold，R.Helv.Chim.Acta 1993，76，2602)在CH2Cl2(14ml)中的溶液，緩慢升溫至室溫。將殘?jiān)鼣嚢?天，在此期間加入另外的吡啶(0.9ml，11mmol)和4-硝基-苯磺酸(2.2g，10mmol)，在CH2Cl2和1N HCl之間分配。水相用CH2Cl2萃取，萃取液用飽和NaHCO3洗滌，干燥并濃縮。用10∶1-4∶1己烷∶EtOAc層析殘?jiān)?，得到黃色油狀產(chǎn)物(2.63g，84％)1H NMRδ1.61-1.90(m，4H)，2.00-2.16(m，2H)，3.96(m，1H)，4.72(m，1H)，8.14(m，2H)，8.43(m，2H).
步驟B制備(±)-順-1-(2-疊氮基-環(huán)戊基)-4-(4-氯苯甲基)-哌啶 將(±)-反-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)戊基酯(630mg，2.0mmol)，4-(4-氯苯甲基)-哌啶(420mg，2.0mmol)和Et3N(280μl，2.0mmol)在CH3CN(4ml)中的渾濁溶液在室溫下攪拌10天，在65℃下2天，冷卻至室溫，并濃縮。殘?jiān)贑H2Cl2和1 N HCl之間分配，水相用CH2Cl2萃取，干燥并濃縮萃取液。用20∶1-1∶1己烷∶EtOAc層析殘?jiān)?，隨后用100％CH2Cl2至95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析，得到棕褐色油狀產(chǎn)物(145mg，22％)1H NMRδ1.32-1.90(m，13H)，2.33(m，1H)，2.49(d，J＝6.4Hz，2H)，2.96(m，1H)，3.06(m，1H)，4.04(t，J＝4.0 z，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 319.2(M-H)-.
步驟C制備(±)-順-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基胺 連續(xù)用PPh3(514mg，1.96mmol)和水(141μl，7.83mmol)處理(±)-順-1-(2-疊氮基-環(huán)戊基)-4-(4-氯苯甲基)-哌啶(210mg，0.65mmol)在THF(2.5ml)中的溶液，回流3.5小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。用90∶9.5∶0.5-75∶23.75∶1.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析，得到無色油狀產(chǎn)物(183mg，95％)，其經(jīng)放置后固化成乳狀固體mp69.6-71.3℃；1H NMRδ1.20-1.35(m，2H)，1.43-1.93(m，11H)，2.17(m，1H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.89-3.02(m，2H)，3.34(t，J＝4.4Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13C NMR 8 20.72，27.08，32.48，32.61，38.32，42.95，52.14，53.09，53.61，71.49，128.63，130.80，131.88，139.58；MS m/z 293.2(M+H)+.
制備4制備(±)-順-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺 步驟A制備(±)-反-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)己基酯 在0℃下，連續(xù)用吡啶(14.2ml，176mmol)和4-硝基-苯磺酰氯(35.6g，160mmol)處理(±)-反-2-疊氮基-環(huán)己-1-醇(11.3g，80.0mmol)(Zhang，Z.da；Scheffold，R.Helv.Chim.Acta 1993，76，2602)在CH2Cl2(110ml)中的溶液，緩慢升溫至室溫。將殘?jiān)鼣嚢?天，在CH2Cl2和1N HCl之間分配。水相用CH2Cl2萃取，萃取液用飽和NaHCO3洗滌，干燥并濃縮。用10∶1-1∶1己烷∶EtOAc層析殘?jiān)?，得到乳狀固體產(chǎn)物(19g，72％)1H NMRδ1.19-1.39(m，3H)，1.53-1.82(m，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.26(m，1H)，3.36(m，1H)，4.35(ddd，J＝4.7，9.2，10.8Hz，1H)，8.17(m，2H)，8.41(m，2H).
步驟B制備(±)-順-1-(2-疊氮基-環(huán)己基)-4-(4-氯-苯甲基)-哌啶
將(±)-反-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)己基酯(1.77g，5.41mmol)，4-(4-氯苯甲基)-哌啶(1.14g，5.43mmol)，和Et3N(0.75ml，5.4mmol)在CH3CN(11.2ml)中的渾濁溶液在室溫下攪拌17小時(shí)，在65℃下31小時(shí)，和在80℃下5天冷卻至室溫，并濃縮。殘?jiān)贑H2Cl2和1N NaOH之間分配，水相用CH2Cl2萃取，干燥并濃縮萃取液。用98∶1.9∶0.1-95∶4.75∶0.25CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH至100％MeOH層析殘?jiān)S后用10∶1己烷∶EtOAc至100％EtOAc，隨后用95∶5 EtOAc∶MeOH層析，得到依次洗脫的起始的(±)-反-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基環(huán)己基酯(1.2g，68％)，所需產(chǎn)物(155mg，9％)，和起始的4-(4-氯苯甲基)-哌啶(810mg，71％)。產(chǎn)物1HNMRδ1.19-1.81(m，12H)，1.92-2.08(m，3H)，2.22(m，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，3.02(m，2H)，4.05(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z333.2(M+H)+.
步驟C制備(±)-順-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺 連續(xù)用PPh3(364mg，1.39mmol)和水(141μl，5.56mmol)處理(±)-順-1-(2-疊氮基-環(huán)己基)-4-(4-氯苯甲基)-哌啶(155mg，0.463mmol)在THF(1.8ml)中的溶液，回流3小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。用95∶4.75∶0.25-75∶23.75∶1.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析，得到乳狀固體產(chǎn)物(121mg，85％)1HNMRδ1.14-1.93(m，15H)，1.96(dt，J＝11.8，3.5Hz，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，3.03-3.13(m，2H)，3.30(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z307.2(M+H)+.
制備5制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺 步驟A制備(±)-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮 在0℃、氬氣氛下，在15分鐘逐滴用4-(4-氯苯甲基)-哌啶(4.56g，21.7mmol)在MeOH(10.9ml)中的溶液處理1，2-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)丁烯(5.0g，22mmol)，并升溫至室溫。在5小時(shí)內(nèi)攪拌反應(yīng)，在此期間加入另外的1，2-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)丁烯(0.99g，4.3mmol)，并濃縮。用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析殘?jiān)?，得到黃色油狀產(chǎn)物(4.8g，80％)1H NMRδ1.20-1.35(m，2H)，1.43-1.64(m，3H)，1.93-2.1(m，4H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.64-2.91(m，3H)，3.14(m，1H)，3.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 278.1(M+H)+.
步驟B制備(±)-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟 將(±)-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮(1.74g，6.26mmol)和MeONH2·HCl(2.63g，31.3mmol)在MeOH(20ml)中的溶液在65℃下攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。殘?jiān)贑H2Cl2和飽和NaHCO3之間分配，水相用CH2Cl2萃取，干燥萃取液，并濃縮。用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析殘?jiān)?，得到一種立體異構(gòu)體占優(yōu)勢的棕色油狀產(chǎn)物(1.5g，78％)1H NMRδ1.05-1.65(m，4.5H)，1.92-2.11(m，4H)，2.45-2.65(m，3H)，2.73-2.96(m，2H)，3.22(m，1H)，3.73(m，1H)，3.82(m，3H)，4.57(m，0.5H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 307.1(M+H)+.
步驟C制備(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺 在氬氣氛下，逐滴用三氟乙酸(1.23ml，16.0mmol)處理NaBH4(604mg，16.0mmol)在THF(13ml)中的混合物，攪拌5分鐘，逐滴用(±)-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟(985mg，3.21mmol)在THF(35ml)中的溶液處理，并在室溫下攪拌5小時(shí)。小心用6N HCl(1.5ml)處理混合物直到pH大約為2，攪拌10分鐘，用8N NaOH堿化直至pH大約為10，并在EtOAc和1N NaOH之間分配。水相用EtOAc萃取，用鹽水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘?jiān)贛eOH(30ml)和1N HCl(3ml)中的溶液在50℃下攪拌1小時(shí)，在75℃下攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。將殘?jiān)贑H2Cl2和1N NaOH之間分配，水相用萃取CH2Cl2萃取，干燥并濃縮萃取液。在氧化鋁上用10∶1己烷∶EtOAc至100％EtOAc，隨后用98∶1.9∶0.1-90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析殘?jiān)玫近S色油狀產(chǎn)物(1H NMR 80％純度)，其使用不經(jīng)過進(jìn)一步純化1H NMRδ1.19-1.90(m，9H)，2.11(m，1H)，2.28(m，1H)，2.44-2.59(m，3H)，2.80(m，1H)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 279.2(M+H)+.
制備6制備(±)-順-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺
將(±)-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟(438mg，1.43mmol)在THF(13ml)中氬氣氛下的溶液逐滴用在THF(8.6ml，8.6mmol)中的1M BH3·THF復(fù)合物處理，在室溫下攪拌3小時(shí)，在75℃下攪拌20小時(shí)。小心用6N HCl(1ml)處理直到pH大約為2。蒸發(fā)THF，在75℃下攪拌殘?jiān)贓tOH(9ml)和6N HCl(1ml)中的溶液1小時(shí)。然后冷卻至室溫，用8N NaOH(4ml)堿化直至pH大約為10，用水(5ml)稀釋直到溶解得到的白色沉淀，并濃縮。將殘?jiān)贑H2Cl2和1N NaOH之間分配，水相用萃取CH2Cl2萃取，干燥并濃縮萃取液。用90∶9.5∶0.5-60∶38∶2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH層析殘?jiān)?，得到依次洗脫?0mg無色油狀的所需產(chǎn)物(1HNMR 80％純度)，其使用不經(jīng)過進(jìn)一步純化，48mg(12％)純的無色油狀的所需產(chǎn)物，和125mg所需產(chǎn)物、立體異構(gòu)的(±)-反-2-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺和未確定的雜質(zhì)的混合物。產(chǎn)物1H NMRδ1.19-1.70(m，8H)，1.89-2.05(m，3H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.56(m，1H)，2.78(m，2H)，3.44(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13C NMR 8 24.39，25.56，31.63，31.76，38.01，42.61，49.17，49.63，51.74，62.51，128.25，130.42，131.50，139.16；MS m/z 279.2(M+1)+.
制備7制備4-(4-氯苯甲基)-哌啶 步驟A制備4-(4-氯-苯亞甲基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
將磷鎓鹽(10g)置于THF中，放置于冰浴上。緩慢加入KHMDS(42ml)，除去冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)45分鐘。然后將反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，緩慢加入酮(4.2g)。攪拌反應(yīng)30分鐘，除去冷卻浴，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液倒入飽和NH4Cl(100ml)溶液中，進(jìn)行層分離，水層用EtOAc洗滌兩次，合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，并濃縮至大約40ml。用己烷稀釋溶液，過濾除去主要的Ph3PO。用20∶1-10∶1己烷∶EtOAc層析粗產(chǎn)物，得到無色油狀產(chǎn)物(4.7g)。
步驟B制備4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯 將保護(hù)的哌啶(10g)溶解于EtOAc(100ml)中，加入PtO2，并在氫氣氛下攪拌混合物3小時(shí)。通過硅藻土過濾混合物，并濃縮。將粗產(chǎn)物置于熱己烷中，過濾，并使其結(jié)晶。用熱己烷重結(jié)晶產(chǎn)物得到純凈的產(chǎn)物(8.0g)。從母液分離另外的產(chǎn)物。
步驟C制備4-(4-氯苯甲基)哌啶 將甲醇(400ml)置于冰浴中，加入AcCl(60ml)。完成加入后，在室溫下攪拌溶液1小時(shí)。加入保護(hù)的哌啶(62.8g)，在室溫下攪拌溶液過夜。將反應(yīng)溶液濃縮至大約70ml(當(dāng)產(chǎn)物開始沉淀出來)，用乙醚(500ml)稀釋，通過過濾(44.9g)收集產(chǎn)物。從母液收集另外的3.1g產(chǎn)物。
實(shí)施例1應(yīng)用-般性方法E，使用合適的胺1a和羧酸制備下列化合物環(huán)己烷羧酸{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺實(shí)施例2應(yīng)用一般性方法K，使用合適的胺1a和異氰酸酯R4N＝C＝O制備下列化合物1-烯丙基-3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；1-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-異丙基-脲；1-丁基-3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；和3-(3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲基)-丙酸乙酯；實(shí)施例3應(yīng)用一般性方法J，使用合適的胺1a和異氰酸酯R4N＝C＝O制備下列化合物{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-環(huán)己基-脲。
實(shí)施例4制劑實(shí)施例下列是包含式(I)化合物的有代表性的藥物制劑。
片劑制劑充分混合下列成分，并將其壓成單一刻痕(scored)的片劑。
成分每片數(shù)量，mg本發(fā)明化合物 400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25乳糖 120硬脂酸鎂 5膠囊制劑充分混合下列成分，并將其裝入硬殼明膠膠囊。
成分每膠囊數(shù)量，mg本發(fā)明化合物200乳糖，噴霧干燥 148
硬脂酸鎂2混懸液制劑混合下列成分以形成用于口服給藥的混懸液。
成分量本發(fā)明化合物1.0g反丁烯二酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯0.15g對羥基苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖 25.5g山梨醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt公司)1.0g調(diào)味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 補(bǔ)足到100ml注射劑制劑混合下列成分形成注射劑制劑。
成分量本發(fā)明化合物0.2g乙酸鈉緩沖溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 補(bǔ)足至適當(dāng)?shù)膒H水(蒸餾過的，無菌) 補(bǔ)足到20ml
脂質(zhì)體制劑混合下列成分形成脂質(zhì)體制劑。
成分量本發(fā)明化合物 10mgL-.α.-磷脂酰膽堿 150mg叔丁醇4ml冷凍干燥樣品，凍干過夜。用1ml 0.9％鹽水溶液重新調(diào)配樣品。通過超聲波降解可以減少脂質(zhì)體的粒徑。
實(shí)施例5體外CCR-3受體結(jié)合檢測本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過它們抑制125I eotaxin與CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞結(jié)合的能力來測定(參閱Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
試驗(yàn)在Costar 96-孔聚丙烯圓底平板中進(jìn)行。將測試化合物溶解在DMSO中，然后用結(jié)合緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl.sub.2，5mMMgCl2，0.5％牛血清清蛋白(BSA)，0.02％疊氮化鈉，pH7.24)稀釋以使DMSO的終濃度為2％。將25μl測試溶液或只含有DMSO的緩沖液(對照試樣)加至每個(gè)孔，接著加入25μl125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，New England Nuclear，Boston，Mass.)和25μl結(jié)合緩沖液中的1.5×105CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞。最終反應(yīng)體積為75μl。
在室溫下溫育反應(yīng)混合物1小時(shí)以后，通過將反應(yīng)混合物濾過聚氮丙啶處理的Packard Unifilter GF/C濾板(Packard，Chicago，Ill.)終止反應(yīng)。用冰冷的包含10mm HEPES和0.5M氯化鈉的洗滌緩沖液(pH7.2)洗滌濾器4次，并在65℃下干燥約10分鐘。加入25μl/孔Microscint-20閃爍液(Packard)并通過使用Packard TopCount測定保留在濾器上的放射性。
本發(fā)明的化合物在該測試中具有活性。

實(shí)施例6抑制Eotaxin介導(dǎo)的CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞的趨化性-體外試驗(yàn)本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過使用一種少許改進(jìn)的方法測量抑制eotaxin介導(dǎo)的CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞的趨化性來測定，在Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.97604-612(1996)中描述了該方法。試驗(yàn)在24-孔的化學(xué)趨化皿(協(xié)作生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品)中進(jìn)行。在培養(yǎng)基中培養(yǎng)CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞，所述培養(yǎng)基含有RPMI 1640，10％Hyclone胎牛血清，55mM2-巰基乙醇和遺傳霉素418(0.8mg/ml)。測定前18-24小時(shí)，用正丁酸以5mM/1×106個(gè)細(xì)胞/ml的終濃度處理轉(zhuǎn)染細(xì)胞，分離該細(xì)胞并以1×107個(gè)細(xì)胞/ml的水平再懸浮在測定介質(zhì)中，測定介質(zhì)含有相等份的RPMI 1640和培養(yǎng)基199(M199)及0.5％牛血清白蛋白。
將1mg/ml懸浮在磷酸鹽緩沖液中的人eotaxin加入到底腔中，使最終濃度為100nm。將微孔尺寸為3微米的Transwell培養(yǎng)插入物(Costar公司，Cambridge，Mass.)插入每個(gè)孔，并將L1.2細(xì)胞(1×106)以最終體積為100μl加到頂腔中。將DMSO中的測試化合物加到頂腔和底腔兩腔中使得最終DMSO的體積為0.5％。測定是相對于兩組對照進(jìn)行的。陽性對照在頂腔中包含細(xì)胞，無測試化合物，并在下腔中僅有eotaxin。陰性對照在頂腔中包含細(xì)胞，無測試化合物，而在下腔中既無eotaxin，也無測試化合物。平板在37℃下溫育。4小時(shí)后，從腔中移去插入物，遷移到底腔的細(xì)胞的計(jì)數(shù)是用移液管從下腔吸出500μl細(xì)胞懸浮液，移到1.2ml Cluster管(Costar)中并在FACS上計(jì)數(shù)30秒來對它們計(jì)數(shù)。
實(shí)施例7抑制Eotaxin介導(dǎo)的人嗜曙紅細(xì)胞的趨化性-體外試驗(yàn)本發(fā)明化合物抑制eotaxin介導(dǎo)的人嗜曙紅細(xì)胞趨化性的能力可使用一種稍微改進(jìn)的方法來評估，該方法在Carr，M.W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，913652-3656(1994)中有描述。實(shí)驗(yàn)是使用24-孔化學(xué)趨化板(Costar公司，Cambridge，Mass.)進(jìn)行。嗜曙紅細(xì)胞使用在PCT申請，公開號WO 96/22371中描述的方法從血液中分離。使用的內(nèi)皮細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞系ECV 304，其從歐洲動物細(xì)胞培養(yǎng)物保藏(Porton Down，Salisbury，英國)處得到。內(nèi)皮細(xì)胞在直徑為6.5mm，孔徑為3.0μM的Biocoat.RTM.Transwell組織培養(yǎng)插入物(Costar公司，Cambridge MA)上培養(yǎng)。ECV 304細(xì)胞的培養(yǎng)基由M199，10％胎牛血清，L-谷氨酰胺和抗生素組成。測定介質(zhì)由相等份的RPMI 1640和M199及0.5％牛血清白蛋白組成。測定前24小時(shí)，將2×105ECV 304鋪在24-孔化學(xué)趨化皿的各插入物上并在37℃下溫育。將在測定介質(zhì)中稀釋的20nM eotaxin加入到底腔，底腔最終體積是600μl。將內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的組織培養(yǎng)插入物插入每個(gè)孔中。將懸浮在100μl測定緩沖液中的106個(gè)嗜曙紅細(xì)胞加到頂腔中。將測試化合物溶解在DMSO中，加到頂腔和底腔兩處，使得各孔中最終DMSO體積是0.5％。相對于兩組對照進(jìn)行測定。陽性對照在頂腔中含有細(xì)胞，并在下腔中有eotaxin。陰性對照在頂腔中含有細(xì)胞，而在下腔中僅有測定緩沖液。趨化皿在5％CO2/95％空氣中在37℃下溫育1-1.5小時(shí)。
遷移到底腔的細(xì)胞用流動細(xì)胞計(jì)數(shù)法計(jì)數(shù)。從下腔取500μl細(xì)胞懸浮液，移到一個(gè)管子中，通過一組30秒鐘的時(shí)間周期取得的結(jié)果得到相對細(xì)胞計(jì)數(shù)。
實(shí)施例8通過CCR-3拮抗劑抑制嗜曙紅細(xì)胞流入卵清蛋白敏化的Balb/c小鼠的肺中-體內(nèi)試驗(yàn)本發(fā)明化合物抑制白血球滲入肺中的能力可以在用氣霧劑抗原激發(fā)后，測量嗜曙紅細(xì)胞在卵清蛋白(OA)-敏化的balb/c小鼠的支氣管肺泡灌洗(BAL)液體中的聚集的抑制來測定。簡要地說，重量為20-25g的雄性balb/c小鼠用OA(10μg在0.2ml氫氧化鋁溶液中)在第1天和第14天腹膜內(nèi)敏化。1星期之后，老鼠被分為10組。腹膜內(nèi)，皮下或口服給藥測試化合物或僅載體(對照組)或抗eotaxin抗體(陽性對照)。1小時(shí)后，老鼠被置于樹脂玻璃箱內(nèi)，被暴露在由PARISTAR.TM.噴霧器(PARI，Richmond，Va.)產(chǎn)生的OA氣霧劑中20分鐘。未被敏化或者激發(fā)的老鼠被包括在內(nèi)作為陰性對照。在24或72小時(shí)后，將老鼠麻醉(氨基甲酸乙酯，大約1g/kg，i.p.)，插入套管導(dǎo)管(PE 60管狀材料)，用0.3ml PBS將肺灌洗4次。BAL液體被轉(zhuǎn)移到塑料管中并在冰上保存。20μl的BAL液體等分試樣中的總白血球用Coulter Counter.TM.測定。使用一般形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)通過光學(xué)顯微鏡在Cytospin.TM.制劑上進(jìn)行白血球分類計(jì)數(shù)，該制劑已經(jīng)用修飾的Wright白血球染色劑(DiffQuick.TM.)染色。
為了清楚和理解的目的，通過舉例說明和實(shí)施例已經(jīng)詳細(xì)地描述了前述發(fā)明。顯然本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行變化和改進(jìn)。因此，應(yīng)當(dāng)理解上述描述是意欲舉例說明而不是限制性的。因此本發(fā)明的范圍不應(yīng)參考上述描述限定，而應(yīng)該參考下列后附的權(quán)利要求，以及該權(quán)利要求被授權(quán)的等效物的全部范圍來限定。
本發(fā)明引用的所有專利，專利申請和出版物完整的引用作為參考，目的是與單個(gè)專利，專利申請或出版物被單獨(dú)地指明的程度相同。
(按照條約第19條的修改)1.式(I)的化合物 其中R1為(C1-C2)亞烷基；R2為任選取代的苯基；R3為氫，C1-6烷基，酰基，芳基，或芳基C1-6烷基；環(huán)A為C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，或任選取代的苯基；D為N或C-Rb；L為-C(＝O)-，-C(＝S)-，-SO2-，-C(＝O)N(Ra)-，-C(＝S)N(Ra)-，-SO2N(Ra)-，-C(＝O)O-，-C(＝S)O-，-S(＝O)2O-；R4為C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，雜烷基或?；鵆1-6烷基；Ra為氫，C1-6烷基，?；?，芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或芐氧羰基；和Rb為氫或C1-6烷基；條件是不包括N-(4-((4-(2-乙酰氨基-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基甲基)乙酰胺，N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-N’-(2-乙酰氨基苯基)-哌嗪，N-[2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)苯基]甲磺酰胺和N-苯甲基-N’-(2-乙酰氨基苯基)-哌嗪，及其前藥、單獨(dú)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋和非-外消旋混合物、和藥用鹽，其中“任選取代的苯基”指被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，雜烷基，?；?，酰氨基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，-SO2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地為氫或C1-6烷基)，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氨基甲?；?，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中R1為(C1-C2)亞烷基；R2為任選取代的苯基；R3為氫，C1-6烷基，?；蓟?，或芳基C1-6烷基；環(huán)A為C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，或任選取代的苯基；D為N或C-Rb；L為-C(＝O)-，-C(＝S)-，-SO2-，-C(＝O)N(Ra)-，-C(＝S)N(Ra)-，-SO2N(Ra)-，-C(＝O)O-，-C(＝S)O-，-S(＝O)2O-；R4為C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，雜烷基或?；鵆1-6烷基；Ra為氫，C1-6烷基，酰基，芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或芐氧羰基；和Rb為氫或C1-6烷基；及其前藥、單獨(dú)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋和非-外消旋混合物、和藥用鹽，其中“任選取代的苯基”指被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，雜烷基，?；?，酰氨基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；?，-SO2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地為氫或C1-6烷基)，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基或亞乙二氧基；“?；笔侵?C(O)R基，其中R是氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-6烷基，苯基或苯基C1-6烷基；“酰基C1-6烷基”是指-C1-6亞烷基-C(O)R基，其中R為氫，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，任選取代的苯基，苯甲基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，單C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；“芳基”是指6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，雜烷基，?；?，酰氨基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?SO2NR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地為氫或C1-6烷基)，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氨基甲?；?，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基或亞乙二氧基；“雜環(huán)基”指具有3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)基，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自NRx{其中每個(gè)Rx獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，酰基，C1-6烷基磺?；?，氨基磺酰基，(C1-6烷基氨基)磺?；?，(二C1-6烷基氨基)磺?；被柞；?，(C1-6烷基氨基)羰基，(二C1-6烷基氨基)羰基，(氨基甲?；?C1-6烷基，(C1-6烷基氨基)羰基C1-6烷基，或二C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基}，O，或S(O)n(其中n為0到2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子為碳，雜環(huán)基環(huán)可以任選獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，其中取代基選自C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，單C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，芳基C1-6烷基，-(X)n-C(O)R(其中X為O或NR′，n為0或1，R為氫，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，單C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基或任選取代的苯基，和R′為氫或C1-6烷基)，-C1-6亞烷基-C(O)R(其中R為氫，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，單C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基或任選取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n為0-2的整數(shù)，Rd為氫(條件是n為0)，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-6烷基，氨基，單C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，或羥基C1-6烷基)；“雜烷基”是指其中一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc、和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))的取代基取代的烷基，條件是雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子，其中Ra是氫，酰基，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫，酰基，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；當(dāng)n為0時(shí)，Rd為氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd為C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-6烷基，氨基，酰氨基，單C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其為式(II)的化合物 其中R1-R4，A，D和L如權(quán)利要求1中所定義。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其為式(III)的化合物 其中R1-R4，A，D和L如權(quán)利要求1中所定義。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為亞甲基。
5.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
6.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
7.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中L為-C(＝O)-，-SO2-，-C(＝O)N(Ra)-，-C(＝S)N(Ra)-，或-C(＝O)O-。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其是式(IV)的化合物 其中R3-R4，A，D和L如權(quán)利要求1中所定義。
9.按照權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4為環(huán)己基，烯丙基，異丙基，n-丁基，或2-(乙氧羰基)乙基。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A為環(huán)戊基。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其是環(huán)己烷羧酸{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-環(huán)己基-脲；1-烯丙基-3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；1-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-異丙基-脲；1-丁基-3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；3-(3-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯-苯甲基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲基)-丙酸乙酯；或其鹽。
12.制備按照權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中L為-C(＝O)NRa-，Ra為氫，包括將式(Ia)的化合物 與式R4-N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)。
13.制備按照權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中L為-C(＝O)-，包括將式(Ia)的化合物 與式R4-C(＝O)OH的化合物反應(yīng)。
14.一種組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物或其鹽以及賦形劑。
15.用于醫(yī)療或診斷的權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物或其鹽。
16.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的式(I)化合物或其鹽在制備用于治療CCR-3受體拮抗劑可治療的疾病的的藥物中的用途，其中所述藥物含有一種或多種權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物或其鹽。
17.按照權(quán)利要求16的用途，其中所述疾病是哮喘。
18.此前描述的本發(fā)明，特別是參考新化合物、中間體、藥物、用途和方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R
文檔編號A61P43/00GK1599721SQ02823976
公開日2005年3月23日 申請日期2002年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者黛西·喬·杜波依斯, 王北漢 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司