專利名稱：一種鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是明確的心血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期發(fā)展可致心、腦、腎等靶器官的嚴(yán)重?fù)p害，其并發(fā)癥冠心病、腦卒中、腎功能衰竭等具有高度致殘率和致死率。在我國(guó)，高血壓現(xiàn)在已經(jīng)成為主要死因的第一位。數(shù)據(jù)表明，至2006年我國(guó)高血壓患者已達(dá)2億，而全球約10億人遭受高血壓的困擾。因此，高血壓的預(yù)防和治療、用藥是醫(yī)藥研發(fā)任務(wù)的重中之重。鹽酸樂(lè)卡地平是由意大利Recordati公司研制開(kāi)發(fā)的第三代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，于1997年首先在荷蘭上市，隨后分別在法國(guó)、澳大利亞、德國(guó)等十八個(gè)國(guó)家上市。 鹽酸樂(lè)卡地平作用機(jī)制與同類藥物相似，即可逆地阻滯血管平滑肌細(xì)胞膜L型鈣通道的 Ca2+內(nèi)流，擴(kuò)張外周血管而降低血壓。該品親脂性較高，因此起效時(shí)間較慢，而作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。體內(nèi)外試驗(yàn)表明，鹽酸樂(lè)卡地平選擇性血管擴(kuò)張作用所致的負(fù)性肌力作用較硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管選擇性強(qiáng)于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平，此外，鹽酸樂(lè)卡地平還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和保護(hù)終末器官作用。鹽酸樂(lè)卡地平在治療劑量時(shí)不干擾高血壓患者的正常心臟興奮性和傳導(dǎo)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸樂(lè)卡地平對(duì)腎臟有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與血流動(dòng)力學(xué)無(wú)關(guān)。鹽酸樂(lè)卡地平與同類藥相比具有較強(qiáng)的血管選擇性，其獨(dú)特的親脂性使之降壓作用緩慢而持久。鹽酸樂(lè)卡地平安全性高，無(wú)強(qiáng)心作用，不影響心率，同時(shí)還有很好的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，尤其適合于伴有動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓病人，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，市場(chǎng)前景廣闊。氯沙坦是口服非肽類血管緊張素II受體拮抗劑(AIIA)，于1994年首次上市，目前已在93個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)使用，用以治療高血壓。體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)被腎臟釋放的腎素激活。腎素能夠分解來(lái)源于肝臟的一種叫做血管緊張素原的蛋白，分解后的產(chǎn)物就是血管緊張素I。血管緊張素I本身沒(méi)有什么生物活性，但其為血管緊張素II前體，血管緊張素II對(duì)于血管、心臟和體內(nèi)其他組織具有一系列生物活性。AIIA類藥物氯沙坦能夠阻斷血管緊張素受體(ATI)，避免血管緊張素II結(jié)合到受體上，最終達(dá)到防止血管收縮的目的。臨床應(yīng)用顯示其具有較好的耐受性，副作用較低。目前市場(chǎng)上均為單方制劑，關(guān)于兩者聯(lián)合用于治療高血壓仍未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑，以質(zhì)量百分比計(jì)，鹽酸樂(lè)卡地平為O. 5-40%，氯沙坦鉀為6. 25-50%。本發(fā)明提供的復(fù)方制劑中，鈣離子拮抗劑鹽酸樂(lè)卡地平擴(kuò)張血管引起反射性交感神經(jīng)興奮，血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦拮抗神經(jīng)激素活性作用可解除鈣通道阻滯藥(CCB)降壓過(guò)程中交感系統(tǒng)過(guò)度激活，減少CCB治療過(guò)程中所引起的不良反應(yīng)，提供更全面的心、腦、腎等靶器官保護(hù)，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及治療高血壓療效更好。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供的復(fù)方制劑中鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀的質(zhì)量比為 I 2-25。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，具體公開(kāi)了一種樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑，所用輔料為乳糖一水合物20-40%，微晶纖維素10-40%，A型羥基乙基淀粉鈉10-20%，聚維酮 K302-8 %，硬脂酸鎂O. 5-2. 5 %，預(yù)膠化淀粉5-15 %，膠體二氧化硅1-10 %。優(yōu)選地，選用包衣為白色歐巴代。本發(fā)明還提供所述復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟步驟I :將過(guò)篩后的鹽酸樂(lè)卡地平原料藥和氯沙坦原料藥與乳糖-水合物、微晶纖維素、A型羥基乙基淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻后真空壓縮、碾磨過(guò)篩制粒；壓片，控制片芯硬度；步驟2 :取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配制隔離衣液；以隔離衣液對(duì)步驟I得到的片芯包薄膜衣；步驟3 :取歐巴代加入到乙醇攪拌均勻配制成腸溶衣液；以腸溶衣液對(duì)薄膜衣片包腸溶衣。優(yōu)選地，步驟I所述的控制片芯硬度為2-10kg。優(yōu)選地，步驟2及步驟3所述乙醇濃度為75-100%。優(yōu)選地，步驟2加入純化水?dāng)嚢杓安襟E3所述攪拌的時(shí)間為20-100mim。優(yōu)選地，步驟2所述的歐巴代為Y-1-7000，步驟3所述的歐巴代為0Y_P，91S型。本發(fā)明提供一種以鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀為主藥，以乳糖一水合物、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉(A型)、聚維酮K30，硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅為輔料，以白色歐巴代為包衣制成片劑的復(fù)方制劑。本發(fā)明提供的樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑中，鈣離子拮抗劑樂(lè)卡地平擴(kuò)張血管引起反射性交感神經(jīng)興奮，和血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦合用后，后者拮抗神經(jīng)激素活性作用可解除鈣通道阻滯藥(CCB)降壓過(guò)程中交感系統(tǒng)過(guò)度激活，減少CCB治療過(guò)程中所引起的不良反應(yīng)，提供更全面的心、腦、腎等靶器官保護(hù)。臨床試驗(yàn)顯示，樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑組與單方組比較，治療輕、中度血壓有效率顯著提高，且不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，患者耐受性良好，提高了降壓療效，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開(kāi)了鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品、方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例I :本發(fā)明所述樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑的制備稱取鹽酸樂(lè)卡地平原料藥和氯沙坦原料藥過(guò)篩備用；鹽酸樂(lè)卡地平為O. 5-40%, 氯沙坦鉀為6. 25-50%。稱取乳糖-水合物、微晶纖維素、羥基乙基淀粉鈉(A型)、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻；輔料中乳糖一水合物20-40%，微晶纖維素 10-40%，羥基乙基淀粉鈉(A型)10-20%，聚維酮1(302-8%，硬脂酸鎂0. 5-2. 5%，預(yù)膠化淀粉5-15%，膠體二氧化硅1-10%真空壓縮、碾磨過(guò)篩制粒；壓片，控制片芯硬度。配制隔離衣液取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配成隔離衣液。包薄膜衣；以所制備的隔離衣液對(duì)得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。配制腸溶衣液取處方量歐巴代在攪拌下加入到乙醇中，繼續(xù)攪拌，得到腸溶衣液。包腸溶衣以所制備的腸溶衣液對(duì)薄膜衣片包腸溶衣，制得的復(fù)方制劑中單位劑量含樂(lè)卡地平5mg,氯沙坦20mg。實(shí)施例2 :本發(fā)明所述樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑的制備稱取鹽酸樂(lè)卡地平原料藥和氯沙坦原料藥過(guò)篩備用；鹽酸樂(lè)卡地平為O. 5-40%, 氯沙坦鉀為6. 25-50%。稱取乳糖-水合物、微晶纖維素、羥基乙基淀粉鈉(A型)、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻；輔料中乳糖一水合物20-40%，微晶纖維素 10-40%，羥基乙基淀粉鈉(A型)10-20%，聚維酮1(302-8%，硬脂酸鎂0. 5-2. 5%，預(yù)膠化淀粉5-15%，膠體二氧化硅1-10%真空壓縮、碾磨過(guò)篩制粒；壓片，控制片芯硬度。配制隔離衣液取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配成隔離衣液。包薄膜衣；以所制備的隔離衣液對(duì)得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。配制腸溶衣液取處方量歐巴代在攪拌下加入到乙醇中，繼續(xù)攪拌，得到腸溶衣液。包腸溶衣以所制備的腸溶衣液對(duì)薄膜衣片包腸溶衣，制得的復(fù)方制劑中單位劑量含樂(lè)卡地平7. 5mg,氯沙坦20mg。實(shí)施例3 :對(duì)樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑進(jìn)行質(zhì)量研究其中鹽酸樂(lè)卡地平的含量測(cè)定，HPLC方法測(cè)定實(shí)施例I制備的樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑鹽酸樂(lè)卡地平的含量，液相檢測(cè)條件如表I。表I復(fù)方制劑中鹽酸樂(lè)卡地平的HPLC含量測(cè)定條件
權(quán)利要求
1.一種樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑，其特征在于，以占復(fù)方制劑的質(zhì)量百分比計(jì)，鹽酸樂(lè)卡地平為O. 5-40%，氯沙坦鉀為6. 25-50%。
2.據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特征在于，此復(fù)方制劑處方中主藥鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀的質(zhì)量比最優(yōu)為I : 2-25。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所用輔料為乳糖一水合物20-40%， 微晶纖維素10-40%，A型羥基乙基淀粉鈉10-20%，聚維酮K302-8%，硬脂酸鎂O. 5-2. 5%， 預(yù)膠化淀粉5-15%，膠體二氧化硅1-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，選用包衣為白色歐巴代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟I :將過(guò)篩后的鹽酸樂(lè)卡地平原料藥和氯沙坦原料藥與乳糖-水合物、微晶纖維素、A型羥基乙基淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻后真空壓縮、碾磨過(guò)篩制粒；壓片，控制片芯硬度；步驟2 :取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配制隔離衣液；以隔離衣液對(duì)步驟I得到的片芯包薄膜衣；步驟3 :取歐巴代加入到乙醇攪拌均勻配制成腸溶衣液；以腸溶衣液對(duì)薄膜衣片包腸溶衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟I所述的控制片芯硬度為 2-10kg。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2及步驟3所述乙醇濃度為 75-100%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2加入純化水?dāng)嚢杓安襟E3所述攪拌的時(shí)間為20-1OOmim。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述的歐巴代為Y-1-7000，步驟3所述的歐巴代為0Y-P，91S型。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑。本發(fā)明還具體提供一種以鹽酸樂(lè)卡地平和氯沙坦鉀為主藥，以乳糖一水合物、微晶纖維素、A型淀粉羥乙酸鈉、聚維酮K30，硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅為輔料，以白色歐巴代為包衣制成片劑的復(fù)方制劑。臨床試驗(yàn)顯示，本發(fā)明所述樂(lè)卡地平氯沙坦復(fù)方制劑組，與單方組比較，治療輕、中度血壓有效率顯著提高，且不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，患者耐受性良好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK102600146SQ20121010497
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月11日
發(fā)明者凌娟, 吳艷, 張國(guó)輝, 戴向榮, 李小羿 申請(qǐng)人:兆科藥業(yè)(合肥)有限公司