專利名稱：一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的制備方法，具體是一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法。
背景技術(shù)：
慢性腎衰竭是多種慢性腎臟疾病造成的腎功能減退。由于腎臟排泄和調(diào)節(jié)功能失常，導(dǎo)致水、電解質(zhì)及酸堿平衡極度紊亂，以及氮質(zhì)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)潴留所致，CRF對人民健康危害極大，屬于危急重癥，并被列為世界七大疑難病癥之一，是醫(yī)藥界急需解決的重點(diǎn)項(xiàng)目課題之一。目前國內(nèi)外治療CRF，主要采取血液透析、腹膜透析及腎移植方法，費(fèi)用昂貴， 對社會(huì)、家庭及個(gè)人均是沉重的負(fù)擔(dān)。而中醫(yī)中藥對延緩CRF的進(jìn)展、緩解患者癥狀和提高生活質(zhì)量有十分重要的作用。中藥制劑腎衰寧薄膜衣片在治療CRF方面能夠快速、有效降低血尿素氮、血肌酐水平，改善尿毒癥臨床癥狀，提高人體免疫功能，延緩慢性腎衰竭進(jìn)展， 改善腎性貧血，推遲開始透析時(shí)間、減少透析次數(shù)。“腎衰寧薄膜衣片”臨床驗(yàn)證總有效率高達(dá)83.2%?，F(xiàn)有的腎衰寧薄膜衣片、膠囊、沖劑多是將原料藥粉碎后成型。中藥制劑所采用的各種原料藥因產(chǎn)地、氣候、季節(jié)等原因，其中所含有效成份不盡相同。生產(chǎn)中經(jīng)常出現(xiàn)采用相同數(shù)量的原料藥和相同的制備工藝，生產(chǎn)出的產(chǎn)品中有效成份卻不相同，使得中藥制劑中的有效成份難以準(zhǔn)確控制。原料藥粉碎后直接成型，使得產(chǎn)品原料中的有效成分低，藥品化學(xué)性能及質(zhì)量不穩(wěn)定，吸收率較低，服藥量較大，產(chǎn)品體積較大，藥品在運(yùn)輸、儲(chǔ)藏都需占用較大的空間。腎衰寧藥物稠膏化學(xué)成分復(fù)雜，含有糖類、氨基酸、苷類、蛋白質(zhì)、酶、有機(jī)酸、油脂、酯、樹脂、色素、生物堿、揮發(fā)油、鞣質(zhì)、無機(jī)鹽等。水提醇沉原理是利用中藥的部分有效成分既溶于醇又溶于水的性質(zhì)，采用醇水液沉淀時(shí)去除部分不溶于乙醇的無效組分如多糖、蛋白等，達(dá)到精制成品，提高制劑成品質(zhì)量的目的。用醇沉除雜，常常影響藥效。主要原因是1、一些有效成分如多糖、氨基酸等不溶于醇而被除去。2、生物堿、苷、黃酮之類醇溶性成分，本來提取不完全，除雜時(shí)又受加醇操作的影響而不同程度的被裹附，致使含量明顯降低。3、口服固體制劑因?yàn)榇汲習(xí)r將多糖等除去，醇液回收乙醇濃縮后需加數(shù)倍量的淀粉、糊精等輔料方能成型，這樣既浪費(fèi)了資源，又大大提高了成本。水提醇沉法生產(chǎn)成本高，由于在醇沉中大量使用酒精，其回收損失至少在30%以上，且耗能耗物，必須購置專門設(shè)備，也大大增加了生產(chǎn)成本。由于醇沉工藝會(huì)除去藥液中的親水膠體如多糖等，因此，口服液等成品中的疏水膠體缺乏親水膠體的“保護(hù)”，成品在貯存過程中極易產(chǎn)生變色、沉淀。水提醇沉法生產(chǎn)周期長，一般生產(chǎn)周期都在4-5天以上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有中藥腎衰寧制劑技術(shù)上存在的不足，提供一種對現(xiàn)有中藥腎衰寧制劑進(jìn)行升級的一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法的技術(shù)方案，按該方案生產(chǎn)的腎衰寧制劑中雜質(zhì)少，有效成份保存量大，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，生產(chǎn)周期短。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的制備方法， 其特征在于，具體步驟如下
(1)按下述質(zhì)量份備原料藥太子參200-300、黃連80-120、法半夏200-300、陳皮 80-120、茯等 150-250、大黃 500-700、丹參 600-800、牛膝 150-250、紅花 80-120、甘草 80-120，原料藥除雜，去塵；
(2)取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃生粉；
(3)取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃稠膏，方法為，以EOH為溶劑，滲漉M小時(shí)后， 收集滲漉液，按100毫升滲漉液加入絮凝劑10-20克，所述的絮凝劑為殼聚糖、聚酰胺中至少一種；
(4)制備黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏，方法為，水提原料藥材，收集提取液，按100毫升提取液加入絮凝劑10-20克，所述的絮凝劑為殼聚糖、 聚酰胺中至少一種；
(5)大黃稠膏與藥物稠膏混合濃縮為混合濃稠膏；
(6)混合濃稠膏與步驟(2)大黃生粉混合均勻；
(7)噴霧干燥，粉碎至100-120目，為腎衰寧藥粉；
(8)用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液藥劑；
(9)檢驗(yàn)用高效液相色譜法檢驗(yàn)藥劑流動(dòng)相甲醇-水(45:55)、檢測波長2Mnm、 理論板數(shù)彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計(jì)，每0. 35g大于3. 2mgo步驟(2)所述制大黃生粉的具體步驟為取大黃50%，粉碎至100-120目，60°C — 75°C滅菌，為大黃生粉。步驟(3)所述制大黃稠膏的具體步驟為取大黃50%，粉碎至30-50目，投入滲漉罐內(nèi)，用濃度為60-70%E0H為溶劑，滲漉M小時(shí)后，收集滲漉液，取上清液濃縮至密度為 1. 20-1. 35 g/cm3，為大黃稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮。步驟(4)所述黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏的具體步驟為原料藥材投入水提罐，分三次水提，將三次提取液過濾，按100毫升提取液加入絮凝劑10-20克，攪拌均勻，靜置至少M(fèi)小時(shí)，取上清液濃縮至密度為1. 40-1. 65g/cm3, 為浸膏；浸膏冷至30士5°C，用濃度為95%E0H調(diào)節(jié)，使浸膏中的EOH含量為60%時(shí)，攪拌均勻醇沉，靜置醇沉72小時(shí)，取上清藥液經(jīng)過濾，濃縮至至密度為1. 40-1. 65g/cm3，為藥物稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮或加熱濃縮。步驟(5)所述的混合濃稠膏是將步驟(3)制得的大黃稠膏和步驟(4)制得的藥物稠膏放入同一容器攪拌均勻、加熱濃縮至至密度為1. 50-1. 66g/cm3的混合濃稠膏。步驟(7)所述噴霧干燥干燥時(shí)間為2—2. 5小時(shí)，物料干燥溫度低于95°C。 所述的藥劑是藥劑學(xué)所述的膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液。本發(fā)明是采用現(xiàn)代的制藥工藝制備腎衰寧制劑。現(xiàn)代制藥工藝通常是將原料藥通過提取的方式，提取原料藥的有效成份。大黃是腎衰寧中藥制劑中的主要成份，如果通過提取的方式，原料藥的性質(zhì)將發(fā)生改變，可能改變制劑療效和治療方向，如果全部直接采用原料藥，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，制劑也困難。為保證腎衰寧制劑在治療慢性腎衰竭中的獨(dú)特療效，本發(fā)明將大黃的50%制為生粉，另外50%經(jīng)提取后制備為大黃稠膏，將其余的原料藥經(jīng)提取制備為藥物稠膏，再將大黃生粉與大黃稠膏及藥物稠膏混合后噴霧干燥為腎衰寧藥粉，將腎衰寧藥粉按常規(guī)方法制備膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液等中藥劑型。腎衰寧藥物稠膏中的雜質(zhì)含有黏液質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉、果膠、鞣質(zhì)、色素、樹膠、無機(jī)鹽等復(fù)雜成分，這些物質(zhì)一起共同形成I-IOOnm的膠體分散體系。膠體分散體系是一種動(dòng)力穩(wěn)定性體系，因具有大的表面能，為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，見表3腎衰寧水浸膏化學(xué)成分分析對照表。當(dāng)加入絮凝劑后，可通過吸附架橋和電中和等作用沉降除去溶液中的粗粒子，以達(dá)到精制的目的，見表4絮凝效果對照明細(xì)表和表5醇沉工藝和本發(fā)明絮凝工藝的對照表。本發(fā)明的質(zhì)量控制是用高效液相色譜法檢驗(yàn)制劑，特別控制流動(dòng)相、波長、理論板數(shù)等指標(biāo)，最重要的是控制總生物堿的含量。本發(fā)明的制劑可方便的按常規(guī)方法制備膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液等中藥劑型。本發(fā)明的特點(diǎn)是1、原料消耗少，設(shè)備簡單，可在原醇法工藝上改進(jìn)，大量減少了醇的使用量，降低了成本；2生產(chǎn)周期短，絮凝過程只需3—6小時(shí)，一般生產(chǎn)周期在2天左右，與醇沉法相比較縮短了近一半的生產(chǎn)時(shí)間；3、產(chǎn)品質(zhì)量好?？商岣哂行С煞趾?，保證制劑的療效；4、由于絮凝劑具有絡(luò)合金屬離子的特性，在中藥絮凝精制過程中，可減少藥液中的重金屬離子，特別是鉛離子的含量。本發(fā)明的腎衰寧制劑的化學(xué)穩(wěn)定性增強(qiáng)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，內(nèi)容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制劑被攝取后，內(nèi)容物能迅速釋放，體內(nèi)利用率、吸收率高。本發(fā)明制備的腎衰寧制劑的藥理、藥效試驗(yàn)如下
一、毒理試驗(yàn)
用本發(fā)明制備的腎衰寧制劑作動(dòng)物試驗(yàn)，結(jié)果表明正常使用時(shí)試驗(yàn)動(dòng)物沒用毒性反應(yīng)。具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下
1、急性毒性試驗(yàn)小鼠經(jīng)口灌胃最大藥量34. 0g/80ml/kg體重，折合原生藥233. 14g/ kg體重，為成人臨床用藥量的323. 8倍。2、云南省藥品檢驗(yàn)所“腎衰寧中藥制劑動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)”表明，“大鼠灌胃給腎衰寧制劑2. lg/kg/日及7. Og/kg/日，相當(dāng)于成人日用產(chǎn)劑量的15倍及50倍，以體重計(jì)算，連續(xù)給藥100天未見動(dòng)物外觀異常，體重增長正常；并經(jīng)血液生化學(xué)、血液學(xué)檢測，主要臟器系數(shù)測定和病理組織學(xué)檢查，結(jié)果表明，腎衰寧制劑灌胃給藥100天未發(fā)現(xiàn)明顯毒性”。3、長期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明小鼠經(jīng)口灌胃腎衰寧制劑2. 00、3. 30、4. 50g/kg. bw三個(gè)劑量組，折合原藥材1.37、2. 26、3.09g/kg.bw，相當(dāng)于成人臨床用藥量的19. 00、31. 43、 42. 85倍。連續(xù)給藥12周結(jié)果為未引起明顯中毒反應(yīng)；試驗(yàn)動(dòng)物血液學(xué)、血清生化學(xué)、電解質(zhì)及尿液檢測指標(biāo)未見明顯異常；病理組織學(xué)檢查未觀察到動(dòng)物臟器器官與受試動(dòng)物藥物有關(guān)的組織學(xué)改變；結(jié)果表明腎衰寧藥粉2. 00 g/kg. bw，折合原藥材1. 37 g/kg.bw，相對于成人臨床用藥量19. 00倍以下為安全劑量參考范圍。4、通過腎衰寧中藥制劑對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響試驗(yàn)結(jié)果表明對麻醉犬血壓、呼吸頻率、呼吸深度以及心電圖都沒有明顯影響。對小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)的影響結(jié)果表明小鼠靜脈注射腎衰寧制劑，劑量為10、20、30、40 mg/kg.對上述指標(biāo)均無明顯影響。二、 藥效學(xué)試驗(yàn)表明本發(fā)明的片劑對由多種慢性腎臟疾病造成的腎功能減退具有廣泛的應(yīng)用，具體試驗(yàn)如下
1、昆明腎臟病研究所的“腎衰寧片治療慢性功能不全臨床療效觀察”結(jié)論是，“腎衰寧片可改善CRE患者臨床癥狀，CRE延緩進(jìn)程，有效降低CRE患者血中毒素水平，改善腎性貧血，推遲開始透析時(shí)間，減少透析次數(shù)。特別對早、中期CRE患者療效確切。腎衰寧片具有使用安全、便于攜帶、用藥方法簡便、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等特點(diǎn)。因此，我們認(rèn)為本藥是防治CRE的較為理想治療藥物”。2、中國人民解放軍452醫(yī)院腎臟病科的“腎衰寧片治療慢性腎功能不全臨床療效觀察”認(rèn)為，“本文20例治療患者中醫(yī)辯證完全符合其中醫(yī)腎衰發(fā)病機(jī)理，服用腎衰寧片后， 臨床觀察結(jié)果證實(shí)該藥以早、中期腎衰具有較好的治療作用?！?“腎衰寧片臨床服用安全， 無毒副作用，便于攜帶，用藥方法簡便，其患者大便次數(shù)可以改變藥物劑量來調(diào)整。我們認(rèn)為對老年體弱患者可保持大便以每日二次為佳，以年輕患者可保持大便以第日三至四次為宜，從而更好地發(fā)揮藥物的療效”。3、安徽省立醫(yī)院腎臟內(nèi)科“腎衰寧片治療36例慢性腎功能不全的療效觀察”認(rèn)為，“CRE是常見的嚴(yán)重危害人類健康的危重疾病，在我國終末期腎衰的發(fā)病率為10/10萬人口，由于經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件所限，至今接受透析法的只占10%;但透析和腎移植雖然對CRE 終末期腎衰有很大治療作用，但不夠解決該病的早、中期治療問題，且其醫(yī)療費(fèi)用昂貴，給家屬和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。國產(chǎn)中成藥腎衰寧片主要成分為太子參、大黃、紅花、甘草等， 通過本文觀察表明，能顯著改變CRE的臨床癥狀，延緩CRE的病程，保護(hù)殘存腎單位，增加人體免疫能力，推遲開始透析時(shí)間，對早中期CRE療確切。我們認(rèn)為是治療早中期CRE較為理想的藥物”。4、貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎臟病科“腎衰寧片治療慢性腎功能不全的臨床療效觀察”結(jié)論是，“腎衰寧片可改善慢性腎功能不全的臨床癥狀，有效降低血尿素氮、肌酐，改善和保護(hù)殘存腎單位，改善腎性貧血，延緩慢性腎功能不全進(jìn)程，推遲開始透析時(shí)間，減少透析次數(shù)，且服用簡單、方便，無不良反應(yīng)，是一種安全性較高的防治慢性腎功能衰竭的較好的治療藥物”。5、昆明市延安醫(yī)院腎內(nèi)科“腎衰寧片治療慢性腎功能不全的療效觀察”結(jié)論是， “動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床治療表明，腎衰寧片可改善CRE患者的臨床癥狀，降低血Bim. Cr,改善貧血，增進(jìn)食欲，這以其中藥成分中具有活血化瘀、通腑泄?jié)幔鏆饨∑⒆饔糜嘘P(guān)，此藥使用方便，無明顯副作用，為CRE 二級預(yù)防的首選藥，并為中西醫(yī)結(jié)合治療CRE開辟了廣闊的前
旦”
ο6、昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科“腎衰寧片治療慢性腎功能不全的療效觀察” 認(rèn)為，“一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床用藥已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腎衰寧片具有活血化瘀、促進(jìn)體內(nèi)代謝廢物排除、延緩腎衰等作用。我們的臨床研究發(fā)現(xiàn)腎衰明顯改善了慢性腎功能不全患者的癥狀，血 BUN、Scr下降、Ccr提高，腎性貧血有所糾正，酸中毒改善，可推遲病人進(jìn)入透析或移植治療的時(shí)間；且腎衰寧片無副作用，服用方便，病人易于接受等優(yōu)點(diǎn)，值得推廣應(yīng)用”。7、四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科“腎衰寧片治療慢性腎功能不全的療效觀察”認(rèn)為，腎衰寧片能顯著改善CRE的臨床癥狀，延緩CRE的病程，快速、有效降低血尿素氮、肌酐水平、 改善腎性貧血、保護(hù)殘存腎單位、推遲開始透析時(shí)間、減少透析次數(shù)，特別是對治療早、中期 CRE療效確切。通過我們所做的臨床觀察，患者平均服用“腎衰寧片” 1個(gè)療程，45天，近期有效率高達(dá)90%。我們認(rèn)為“腎衰寧片”是一種安全性高、防治CRE較理想的治療藥物值得進(jìn)一步深入研究、推廣使用”。8、上海醫(yī)科大學(xué)附屬華山醫(yī)院“腎衰寧片治療慢性腎功能不全的臨床觀察小結(jié)”結(jié)論是，“腎衰寧片能明顯改善慢性腎功能不全CRE患者的臨床癥狀”，“能明顯降低尿素氮， 改善患者氮質(zhì)代謝，提高腎功能”，“療效確切，價(jià)格合理，無明顯副作用，值得推廣”。9、白求恩醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院腎內(nèi)科主任、教授楊立明、腎臟病病學(xué)部委員趙淑梅，東北師范大學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌教授呂憲波，吉林省中醫(yī)中藥研究院教授韓巍聯(lián)合撰寫的“腎衰寧片治療慢性腎功能不全的探討”認(rèn)為，“腎衰寧片對早、中期腎功能不全的患者，改善癥狀、降低BUN、Ser效果顯著，對血液透析患者，可減少透析次數(shù)，未見明顯不良反應(yīng)”。10、上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎臟科“腎衰寧片治療慢性腎功能不全45例臨床觀察小結(jié)”認(rèn)為，腎衰寧片“對早、中期腎衰具有較好的治療作用，能有效地降低患者的血尿素氮和肌酐，改善患者的腎功能”，“能有效改善慢性腎功能不全患者的臨床癥狀”，“從腎衰寧片與包醛氧化淀粉治療腎衰的比較研究，前者對降低血尿素氮和肌酐的作用，以及臨床總療效、改善臨床癥狀均優(yōu)于后者，且包醛氧化淀粉易產(chǎn)生惡心嘔吐反應(yīng)，部分病人不能忍受，腎衰寧片則服用方便，無這方面的副作用”，“慢性腎功能不全是各類腎臟疾病進(jìn)展至終末期的共同表現(xiàn)，臨床非常多見，嚴(yán)重危害人們的生命健康，但目前尚無理想的治療藥物，尤其透析治療的藥物很少。腎衰寧片服用簡便，療效確切，無明顯副作用，臨床值得予以推廣”。11、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院“腎衰寧片治療慢性腎功能不全30例臨床觀察小結(jié)”認(rèn)為，腎衰寧片“能明顯改善尿素癥的臨床候，對于納少、惡心嘔吐和皮膚瘙癢的療效較佳，中醫(yī)癥候的平均積分值治療前后有顯著性差異，p<0.01，證實(shí)該藥緊扣病機(jī)，組方合理”。綜上所述，實(shí)驗(yàn)室研究和臨床實(shí)驗(yàn)均證明，腎衰寧片療效確切，安全可靠。采用傳統(tǒng)方法將原料藥粉碎后直接成型制備腎衰寧薄膜衣片與采用本發(fā)明的方法制備的腎衰寧膠囊中有效成分含量對照見表1，從表中可知采用本發(fā)明可以使有效成分大幅提高。
具體實(shí)施例方式
1、腎衰寧膠囊具體步驟如下
(1)備5個(gè)配方的原料藥如表2，原料藥除雜，去塵；
(2)取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃生，具體方法為，將粉碎至100-120目，60°C— 75°C滅菌，為大黃生粉；
(3)取大黃質(zhì)量份為40-60%的大黃粉碎至30-50目，投入滲漉罐內(nèi)，用濃度為 60-70%E0H為溶劑，滲漉M小時(shí)后，收集滲漉液，取上清液濃縮至密度為1. 20-1. 35 g/cm3, 為大黃稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮；
(4)制備黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏，具體步驟為原料藥材投入水提罐，分三次水提，將三次提取液過濾，按100毫升提取液加入絮凝劑 10-20克，攪拌均勻，靜置至少M(fèi)小時(shí)，取上清液經(jīng)常規(guī)過濾，濃縮至密度為1. 40-1. 65g/ cm3,為浸膏；浸膏冷至30士5°C，用濃度為95%E0H調(diào)節(jié)，使浸膏中的EOH含量為60%時(shí)，攪拌均勻醇沉，靜置醇沉72小時(shí)，取上清藥液經(jīng)過濾，濃縮至至密度為1. 40-1. 65g/cm3,為藥物稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的絮凝劑為殼聚糖、聚酰胺中至少一種；所述的濃縮為真空濃縮或加熱濃縮；本實(shí)施方式中采用升膜式蒸發(fā)器，濃縮時(shí)實(shí)現(xiàn)脫溶，預(yù)熱的升膜式蒸發(fā)器I在濃縮液進(jìn)口溫度85度左右，濃縮液出口溫度95度左右；升膜式蒸發(fā)器 II 濃縮液出口溫度100度左右，濃度為觀%-45% ；間接蒸汽壓力為0. 30—0. 50Mpa ；升膜式蒸發(fā)器III 濃縮液出口溫度120度左右，濃度為60%-75% ；間接蒸汽壓力為0. 40—0. 60Mpa ； 濃縮液加熱器濃縮液出口溫度為95度左右；濃縮液出口溫度100度以上，濃度為35%以上；浸出產(chǎn)品中揮發(fā)物不超過0. 50% ；間接蒸汽壓力為0. 40Mpa,過熱蒸汽壓力為0. 04-0.06Mpa ；
(5)大黃稠膏與藥物稠膏混合濃縮為混合濃稠膏，具體是將步驟(3)制得的大黃稠膏和步驟(4)制得的藥物稠膏放入同一容器攪拌均勻、加熱濃縮至至密度為1. 50-1. 66g/cm3的混合濃稠膏；
(6)混合濃稠膏與步驟(2)得到的大黃生粉混合均勻；
(7)噴霧干燥，干燥時(shí)間為2—2.5小時(shí)，干燥溫度低于95°C，粉碎至100-120目，，物料為腎衰寧藥粉；
(8)用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為膠囊藥劑，具體步驟為粉碎過篩粉碎過 100-120目篩；總混在腎衰寧藥粉中加入腎衰寧藥粉總重量3%的輔料滑石粉，混合均勻，開機(jī)混合1小時(shí)；充填崩解限度< 22分鐘；裝量0. 35g士8% ；泡罩上加熱板溫度 1380C —1450C ；下加熱板溫度i:35°C —142°C ；打字壓印溫度140°C —170°C ；熱封溫度205 0C —218 0C ο ；
(9)檢驗(yàn)含總生物堿以鹽酸小檗堿計(jì)，每0.35g大于3. 2mg ；檢測方法為高效液相色譜法流動(dòng)相甲醇水=45 :55、檢測波長2Mnm、理論板數(shù)彡5000,水分5. 0%，崩解時(shí)限彡22分鐘，裝量差異0. 35g士8% (0. 322— 0. 378)。
2、腎衰寧片
步驟(1) - (7)及步驟(9)與制備膠囊相同，用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為片劑。3、腎衰寧沖劑、散劑
步驟(1) - (7)及步驟(9)與制備膠囊相同，用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為沖
劑或散劑。4、腎衰寧口服液
步驟(1) - (7)及步驟(9)與制備膠囊相同，用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為口服液。表1采用傳統(tǒng)方法與采用本發(fā)明的方法制備的腎衰寧膠囊中有效成分含量對照表
權(quán)利要求
1.一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法，其特征在于，具體步驟如下 按下述質(zhì)量份備原料藥太子參200-300、黃連80-120、法半夏200-300、陳皮80-120、茯等 150-250、大黃 500-700、丹參 600-800、牛膝 150-250、紅花 80-120、甘草 80-120，原料藥除雜，去塵；取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃生粉；取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃稠膏，方法為，以EOH為溶劑，滲漉M小時(shí)后，收集滲漉液，按100毫升滲漉液加入絮凝劑10-20克，所述的絮凝劑為殼聚糖、聚酰胺中至少一種；制備黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏，方法為，水提原料藥材，收集提取液，按100毫升提取液加入絮凝劑10-20克，所述的絮凝劑為殼聚糖、聚酰胺中至少一種；大黃稠膏與藥物稠膏混合濃縮為混合濃稠膏； 混合濃稠膏與步驟(2)大黃生粉混合均勻； 噴霧干燥，粉碎至100-120目，為腎衰寧藥粉； 用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液藥劑； 檢驗(yàn)用高效液相色譜法檢驗(yàn)藥劑流動(dòng)相甲醇-水(45 :55)、檢測波長2Mnm、理論板數(shù)彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計(jì)，每0. 35g大于3. 2mgo
2.如權(quán)利要求1所述的一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法，其特征在于，步驟(2)所述制大黃生粉的具體步驟為取大黃50%，粉碎至100-120目，60°C—75°C滅菌，為大黃生粉。
3.如權(quán)利要求1所述的一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法，其特征在于，步驟(3)所述制大黃稠膏的具體步驟為取大黃50%，粉碎至30-50目，投入滲漉罐內(nèi)，用濃度為60-70%E0H為溶劑，滲漉M小時(shí)后，收集滲漉液，取上清液濃縮至密度為1. 20-1. 35 g/cm3，為大黃稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮。
4.如權(quán)利要求1所述的一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法，其特征在于，步驟(4)所述黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏的具體步驟為原料藥材投入水提罐，分三次水提，將三次提取液過濾，按100毫升提取液加入絮凝劑10-20克，攪拌均勻，靜置至少M(fèi)小時(shí)，取上清液濃縮至密度為1. 40-1. 65g/cm3,為浸膏；浸膏冷至30 士 5°C，用濃度為95%E0H調(diào)節(jié)，使浸膏中的EOH含量為60%時(shí)，攪拌均勻醇沉，靜置醇沉72小時(shí)，取上清藥液經(jīng)過濾，濃縮至至密度為1. 40-1. 65g/cm3，為藥物稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮或加熱濃縮。
5.如權(quán)利要求1所述的一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法，其特征在于，步驟(5)所述的混合濃稠膏是將步驟(3)制得的大黃稠膏和步驟(4)制得的藥物稠膏放入同一容器攪拌均勻、加熱濃縮至至密度為1. 50-1. 66g/cm3的混合濃稠膏。
6.如權(quán)利要求1所述的一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法，其特征在于，步驟(7)所述噴霧干燥干燥時(shí)間為2—2. 5小時(shí)，物料干燥溫度低于95°C。
7.如權(quán)利要求1所述的一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的方法，其特征在于，所述的藥劑是藥劑學(xué)所述的膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液。
全文摘要
一種用高分子絮凝沉淀技術(shù)制備腎衰寧制劑的制備方法，具其體步驟如下備原料藥太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃等；制大黃生粉；制大黃稠膏，滲漉液加入絮凝劑；制藥物稠膏，提取液加入絮凝劑；制混合濃稠膏；混合濃稠膏與大黃生粉混合均勻；干燥，粉碎為腎衰寧藥粉；用腎衰寧藥粉制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液藥劑；檢驗(yàn)用高效液相色譜法檢驗(yàn)藥劑流動(dòng)相甲醇-水(4555)、檢測波長254nm、理論板數(shù)≥5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計(jì)，每0.35g大于3.2mg。本發(fā)明的腎衰寧制劑的化學(xué)穩(wěn)定性增強(qiáng)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，內(nèi)容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制劑被攝取后，內(nèi)容物能迅速釋放，體內(nèi)利用率、吸收率高。
文檔編號A61K36/8888GK102488805SQ20111043723
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者李家偉, 羅實(shí) 申請人:云南理想藥業(yè)有限公司, 羅實(shí)