專利名稱：含有溶液化和穩(wěn)定化壬二酸的局部用賦形劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有壬二酸和二元醇的局部用組合物，特別是新的、改進(jìn)的、含有穩(wěn)定化和完全溶液化壬二酸的組合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及在常溫和標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下壬二酸的完全溶液化和穩(wěn)定的局部用制劑。壬二酸局部用制劑已用于治療許多生理疾病，包括痤瘡、色素沉著過多型皮膚病、脫發(fā)、起皺紋、多汗癥、非痤瘡炎性皮膚病、傳染性皮膚病和魚鱗癬。
不過，目前已知的壬二酸的局部用制劑只有分散劑。分散劑以未溶解狀態(tài)傳送壬二酸。當(dāng)用于皮膚時(shí)，未溶解的壬二酸不易吸收，因此需要過量的壬二酸才能有效。壬二酸的濃度越高，越容易對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激(灼傷、刺痛和發(fā)紅)。
因而需要完全溶液化壬二酸局部用制劑。因?yàn)槿芙鉅顟B(tài)的壬二酸更易被皮膚吸收，所以溶液化壬二酸對(duì)皮膚刺激較小。這樣，當(dāng)壬二酸以產(chǎn)生效果的必需量存在于制劑中時(shí)，將降低對(duì)皮膚的刺激。
盡管壬二酸微溶于水、潤(rùn)膚油和醇，這些溶劑都有較大的限制性。水僅在一定程度上溶解壬二酸，于是水和壬二酸溶液將含有最大約0.24％(w/w)的壬二酸，這不可能足以產(chǎn)生效果。壬二酸在潤(rùn)膚油中溶解很少或不溶。醇是良溶劑，但它并不令人滿意，因?yàn)榫植坑媒M合物中的大量醇例如異丙醇有不希望的、令皮膚干燥的負(fù)作用。某些醇如乙醇將使壬二酸在常溫和大氣壓下不穩(wěn)定，結(jié)果產(chǎn)生完全無效的組合物。
美國(guó)專利No.4,292,326(Nazzaro-Porro，1981年9月29日)、No.4,386,104(Nazzaro-Porro，1983年5月31日)和No.4,818,768(Nazzaro-Porro，1989年4月4日)均提出了含有10％-20％(w/w)壬二酸的非溶液化壬二酸的分散劑。
美國(guó)專利No.4,713,394(Thornfeldt，1987年12月15日)和No 4,885,282(Thornfeldt，1989年12月5日)中均提出了壬二酸的兩種制劑，A和B。制劑A是含有大量乙醇的壬二酸制劑。乙醇溶解了壬二酸，同時(shí)也使壬二酸在常溫和大氣壓下不穩(wěn)定，這意味著可進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品是不可能的。制劑B是壬二酸的分散劑。
日本專利No.59,020,213(Shiseido)提出了一種不含壬二酸，但含有壬二酸的化學(xué)衍生物的頭發(fā)化妝品乳劑。該衍生物是未完全溶液化的，僅部分溶于水-二元醇基質(zhì)。
Berova，N.等人在“預(yù)防和治療尋常痤瘡的低過敏性壬二酸化妝品乳劑”，Berova，N.、Nkiolova，A.、Kratchanov，Chr.和Popova，M.，應(yīng)用美容學(xué)雜志，12卷，第3期，51頁(yè)(1994)中提出了在水、蘋果膠和葵花油基質(zhì)中含有10-20％濃度壬二酸的乳劑。Berova等人認(rèn)為他們的制劑之所以是溫和的，是因?yàn)槭褂昧讼筇O果膠和葵花油這樣的天然成分來代替壬二酸賦形劑中的非天然物質(zhì)。由Berova等人提出的這種乳劑是未完全溶液化的，與Nazzaro-Porro和Thornfeldt制劑存在相同的問題，由于壬二酸未完全溶液化，因此制劑中壬二酸的重量百分?jǐn)?shù)比所需要的高。
我們已發(fā)現(xiàn)一種在常溫和大氣壓下完全溶液化壬二酸的制劑，該溶液化壬二酸的穩(wěn)定性未受損失。溶液化壬二酸必須在常溫和大氣壓下保持穩(wěn)定以提供可進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品。
若壬二酸不穩(wěn)定、未完全溶液化，則對(duì)于因接觸高濃度未溶解壬二酸分散劑而使皮膚灼傷、刺痛和發(fā)紅的許多使用者來說，壬二酸的益處是不可能得到的。本發(fā)明提供了在常溫常壓下、在二元醇基質(zhì)中完全溶液化和穩(wěn)定的壬二酸制劑，其儲(chǔ)存期限使其成為可進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品，并降低了使用者必須接觸以發(fā)揮作用的壬二酸的用量。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及壬二酸的局部用制劑，特別是含有穩(wěn)定化和完全溶液化壬二酸和二元醇、可治療多種皮膚病的組合物。本發(fā)明將壬二酸以完全溶液化且穩(wěn)定的形式傳送到皮膚，由此確保其被皮膚很好地吸收并顯著降低皮膚刺激的發(fā)生。
壬二酸是9個(gè)碳原子的直鏈二羧酸，在水中和常用潤(rùn)膚油中的溶解度有限。低濃度壬二酸(約0.5％(w/w)-約10％(w/w))可完全溶于二元醇(約20％(w/w)-約60％(w/w))并維持穩(wěn)定溶液。所使用的二元醇可以是下述一種或多種丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、乙氧基二甘醇、聚丙二醇醚和己二醇，不過也可選用易溶解壬二酸的其他二元醇。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供含有壬二酸的穩(wěn)定并完全溶液化的制劑。
另一個(gè)目的是提供較低但有效濃度的壬二酸局部用制劑，其對(duì)使用者的皮膚產(chǎn)生刺激的可能性很小。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可在常溫和大氣壓下長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定的、溶液化的壬二酸制劑。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供可治療多種皮膚病的、含有壬二酸的完全溶液化和穩(wěn)定化的局部用制劑。
這些以及將在下文中出現(xiàn)的其他目的是通過本發(fā)明以非常意想不到的方式完成的，當(dāng)下述特別優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)描述與所附的幾個(gè)實(shí)施例一起閱讀時(shí)，通過仔細(xì)研究很容易了解這些方式。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明涉及含有在二元醇基質(zhì)中穩(wěn)定化和完全溶液化的壬二酸的局部用潤(rùn)膚制劑。該制劑可用于治療多種皮膚疾病，而對(duì)皮膚的刺激很小或沒有刺激。該二元醇可容易地且完全溶解壬二酸，而不會(huì)影響壬二酸的穩(wěn)定性。乙醇或其他去穩(wěn)定溶劑的不存在確保壬二酸保持穩(wěn)定。
所使用的二元醇可以是下述一種或多種丙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇醚、己二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇和乙氧基二甘醇，不過也可選用易溶解壬二酸的其他二元醇。二元醇的量可在約20％-60％(w/w)范圍內(nèi)變化。20％(w/w)二元醇是使有效量壬二酸溶液化所需的最小量。60％(w/w)可能是完全不損傷制劑的化妝品效果而可使用的最大濃度。在這一范圍的中間值附近是最理想的。
優(yōu)選用約1-10％(w/w)壬二酸溶于約20-60％(w/w)二元醇中制成乳膏或凝膠局部用溶液。如果使用較低濃度(約0.5％-約2.5％(w/w))的壬二酸，則可降低二元醇的濃度并形成潤(rùn)膚油的常規(guī)乳劑。用濃度大于30％(w/w)的二元醇將損傷乳劑的穩(wěn)定性。但使用約20％-約30％(w/w)濃度的二元醇，帶有增水成分的乳劑的穩(wěn)定性是可接受的。另外，加入增水成分大大改善了乳膏和凝膠的美學(xué)性能。
為了進(jìn)一步幫助理解本發(fā)明，給出下述非限制性實(shí)施例
實(shí)施例1在本發(fā)明的一個(gè)應(yīng)用和我們優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過下述過程制備局部用乳膏將約20.0-60.0％(w/w)乙氧基二甘醇、約3％(w/w)己二酸二異丙酯和約1.0％(w/w)-10.0％(w/w)壬二酸混合直到形成澄清溶液。在另一個(gè)容器中，將適量蒸餾水與約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯混合并加熱到70℃。向該混合物中加入約8％(w/w)二硬酯酸甘油酯，維持溫度在70℃的同時(shí)將這三種成分混合，直到整體形成白色均勻流體。將該混合物冷卻到40℃并向其中加入己二酸壬二酸-乙氧基二甘醇-二異丙酯混合物。然后加入約2.5％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚(Laureth 7)的混合物，(該混合物可以從Seppic Department Cosmetique-Pharacie，Paris，F(xiàn)rance以SEPIGEL 305名稱得到)，整個(gè)混合直到得到稠密而均勻的乳膏。
從上述制劑中去除二硬脂酸甘油酯可制成半透明凝膠。
實(shí)施例2在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的應(yīng)用中，通過下述過程制備局部用乳膏將約1.0％(w/w)-10.0％(w/w)壬二酸與約20.0-60.0％(w/w)二丙二醇混合，并將該混合物加熱到約60℃直到形成澄清溶液。然后將該溶液冷卻，并保持在40℃。在另一個(gè)容器中，將約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯與適量蒸餾水混合，并加熱到約70℃。向該混合物中加入約8.0％(w/w)二硬酯酸甘油酯，維持溫度在70℃的同時(shí)將這三種成分混合，直到整體形成白色均勻流體。將該混合物冷卻到40℃，并向其中加入壬二酸-二丙二醇混合物，混勻。然后加入約2.0％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物(SEPIGEL 305)，整個(gè)混合直到得到稠密而均勻的乳膏。
從上述制劑中去除二硬脂酸甘油酯可制成半透明凝膠。
實(shí)施例3在本發(fā)明的又一個(gè)應(yīng)用中，用常用的潤(rùn)膚油制備乳膏，過程是將約0.5％-2.5％(w/w)壬二酸與約20.0-30.0％(w/w)二丙二醇和適量蒸餾水混合，然后將該混合物加熱到70℃直到產(chǎn)生澄清溶液。在另一個(gè)容器中，將約10.0％(w/w)C12-C15苯甲酸烷基酯、約3.0％(w/w)異十二烷、約6.0％(w/w)cyclomethicone、約2.5％(w/w)十八烷醇、約4.0％(w/w)硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的商業(yè)混合物(ARLACEL 165，可從ICI AmericanInc.，Wilmington，Delaware得到)和約0.1％(w/w)對(duì)羥苯甲酸異丙酯、對(duì)羥苯甲酸異丁酯和對(duì)羥苯甲酸丁酯的商業(yè)混合物(LIQUAPAPOIL，可從Sutton Laboratories，Chatham，N.J.得到)混合并加熱到約70℃。向該混合物中加入壬二酸-二丙二醇-水混合物(在70℃下)并使之混勻，同時(shí)維持溫度在70℃。然后將該混合物冷卻到45℃。最后加入約0.8％(w/w)SEPIGEL 305，并混合直到其稠密而均勻。
在上述實(shí)施例中制備的每個(gè)產(chǎn)品，在下文中稱為“制劑1”、“制劑2”和“制劑3”(每個(gè)制劑數(shù)對(duì)應(yīng)制備其的實(shí)施例)，將它們分別按照下面資料中所述方法進(jìn)行測(cè)試Grove，G.L.，Soschin，A.M.和Kligman，A.M.，“面部刺痛測(cè)試方法指南”，可從皮膚研究中心，SimonGreenburg Foundation，3901 Market Street，費(fèi)城，賓州和Duhring實(shí)驗(yàn)室，皮膚科，賓西法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，費(fèi)城，賓州19140得到，并在此結(jié)合參考。
以皮膚發(fā)紅或色素沉著過多的17個(gè)病人為一組，測(cè)試制劑1的效果。利用MINOLTA CHROMAMETER Model CR-200檢測(cè)皮膚的褪色。應(yīng)用制劑1進(jìn)行皮膚褪色的小組成員每天用一次，持續(xù)4周。在4周結(jié)束時(shí)再用MINOLTA CHROMAMETER檢測(cè)皮膚褪色情況。結(jié)果顯示從小組平均來看，皮膚褪色顯著。
以18人為一組測(cè)試制劑2和3的溫和度，18人中有一些屬于“刺痛者”?！按掏凑摺笔窃谀樀谋谴讲繀^(qū)域應(yīng)用了5％乳酸溶液后出現(xiàn)刺痛、灼傷或發(fā)癢的患者。這些“刺痛者”具有敏感性皮膚。測(cè)試結(jié)果顯示利用Kligman’s scale評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)兩種配方均是溫和的。
顯然從上文中可看出，本文描述并闡明了一種含有溶液化和穩(wěn)定化壬二酸的新的、獨(dú)特的局部用賦形劑，它以極意想不到的方式實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的所有前述目的。當(dāng)然對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在僅被所附的權(quán)利要求限制的本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)內(nèi)簡(jiǎn)單地進(jìn)行改進(jìn)、變化或調(diào)整是可以理解的。
權(quán)利要求
1.一種局部用組合物，包含在二元醇中完全溶液化的壬二酸，其中所述溶液化壬二酸在常溫和標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下是穩(wěn)定的。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
3.按照權(quán)利要求1的組合物，包含約0.5％-約10％(w/w)所述壬二酸。
4.按照權(quán)利要求3的組合物，包含約20.0％-約60.0％(w/w)所述二元醇。
5.按照權(quán)利要求4的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
6.按照權(quán)利要求1的組合物，包含約0.5％-約2.5％(w/w)所述壬二酸。
7.按照權(quán)利要求6的組合物，包含約20％-約30％(w/w)所述二元醇。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
9.按照權(quán)利要求6的組合物，進(jìn)一步包含約20.0％-約30％(w/w)二丙二醇，約10.0％(w/w)C12-C15苯甲酸烷基酯，約3.0％(w/w)異十二烷，約6.0％(w/w)cyclomethicone，約2.5％(w/w)十八烷醇，約4.0％(w/w)硬脂酸甘油酯和PEG-硬脂酸酯的混合物，約0.1％(w/w)對(duì)羥苯甲酸異丙酯、對(duì)羥苯甲酸異丁酯和對(duì)羥苯甲酸丁酯的混合物，約0.8％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物，以及適量蒸餾水。
10.按照權(quán)利要求1的組合物，包含約1％-約10％(w/w)所述壬二酸。
11.按照權(quán)利要求10的組合物，包含約20.0％-約60％(w/w)所述二元醇。
12.按照權(quán)利要求11的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
13.按照權(quán)利要求10的組合物，進(jìn)一步包含約20％-約60％乙氧基二甘醇，約3.0％(w/w)己二酸二異丙酯，約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯，約8.0％(w/w)二硬脂酸甘油酯，約2.5％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物，以及適量蒸餾水。
14.按照權(quán)利要求10的組合物，進(jìn)一步包含約20％-約60％二丙二醇，約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯，約8.0％(w/w)二硬脂酸甘油酯，約2.0％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物，以及適量蒸餾水。
全文摘要
在二元醇基質(zhì)中的壬二酸的完全溶液化局部用組合物,其在常溫常壓下是穩(wěn)定的,并可用作壬二酸分散制劑的商業(yè)上的替代品。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1192134SQ96195897
公開日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日
發(fā)明者K·馬瑟, C·R·斯托爾 申請(qǐng)人:紐特羅吉納公司