專(zhuān)利名稱(chēng)：可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可滴眼用制劑，尤其是關(guān)于一種可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法當(dāng)前臨床常用抗感染藥物大多以滴眼液、眼膏等傳統(tǒng)劑型出現(xiàn)，滴眼液作為眼科最常用的局部給藥劑型，滴入眼內(nèi)后，數(shù)分鐘內(nèi)可被淚液稀釋至原來(lái)濃度的0.1％，因此需要增加點(diǎn)眼頻率，為使用帶來(lái)很多不便。眼膏雖然釋藥緩慢，但由于用凡士林作為基質(zhì)，油膩感強(qiáng)且使用后影響視力及美觀，夜間應(yīng)用又易污染衣被，因而患者不太樂(lè)意使用。這就促使人們開(kāi)展凝膠制劑的研制工作，例如德國(guó)蓋哈特·曼化學(xué)制藥有限公司申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN1189773A是一種無(wú)菌可滴眼用凝膠制劑，它具有一種含水相和一種疏水相的兩相載體液體或凝膠基料，材料主要為聚丙烯酸或聚合的丙烯酸衍生物及脂肪酸衍生物、甘油三酯和/或鄰苯二甲酸酯，主要是解決在不用乳化劑的條件下，得到一種添加活性物質(zhì)并均勻分散的凝膠劑，不過(guò)其主要是用于人造淚液和處理“干眼”，而非治療眼部感染。因眼用凝膠采用水性基質(zhì)，有著良好的生物相容性，刺激性小，不僅具有眼膏劑的一些優(yōu)點(diǎn)，如可以增加藥物與患處的接觸時(shí)間，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)限，而且能減輕藥物對(duì)眼球的磨擦和克服視力模糊的問(wèn)題。目前市場(chǎng)上也有眼用凝膠劑商品，但多為粘稠狀半固體，如果直接將凝膠滴入眼內(nèi)，因凝膠在眼內(nèi)缺乏良好的鋪展性，藥物不易分布均勻，同時(shí)使用劑量也不能準(zhǔn)確控制，還可能會(huì)影響美觀及視力，需要進(jìn)一步改善。
本發(fā)明可滴眼用在體凝膠制劑，是由下列組分組成組分 含量(重量％)抗菌消炎劑0.1-1增稠劑0.1-50防腐劑0.01-0.3等滲調(diào)節(jié)劑0.1-10pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)制劑pH值為5-9的量水余量抗菌消炎劑是本發(fā)明在體凝膠制劑中的活性組分，它是選自下列妥布霉素、慶大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、環(huán)丙沙星及其鹽、氧氟沙星、左氧氟沙星及其鹽、加替沙星、西吡氯銨、頭孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其鹽、苦參堿中的一種或一種以上的混合物。
增稠劑是選自下列泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、聚乙烯醇(PVA、Polyvinyl Alcoho1)、玻璃酸鈉(HA、SodiumHyaluronat)、聚維酮(PVP、Palyvidone)、甲基纖維素(EC、MethylCellulose)、羥丙基甲基纖維素(HPMC、HydroxypropylMethylcellulose)、Smart polymer gels中的一種或一種以上的混合物。泊洛沙姆分子量為1000-16000、卡波姆分子量為1×106-4×106、聚乙烯醇分子量為3×104-20×104、聚維酮分子量為5000-70000、甲基纖維素分子量為2×104-38×104、羥丙基甲基纖維素分子量為86000。
防腐劑是選自下列苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物。
等滲調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇。
pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉和/或鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺。
本發(fā)明可滴眼用在體凝膠制劑的制備方法步驟如下按上述配方的稱(chēng)量將抗菌消炎劑攪拌溶解于水，再加入增稠劑，防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌使溶解。用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為5-9，溶液通過(guò)微孔濾膜過(guò)濾，再自濾器上加水至總量，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后，在無(wú)菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
本發(fā)明制劑產(chǎn)品的理化性狀(1)在體外為液體，滴入眼內(nèi)成為凝膠，黏度隨外應(yīng)力的增加而降低。
(2)37℃膠凝時(shí)間5-300秒。
本發(fā)明眼用制劑適用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術(shù)后感染等眼部感染。滴于眼瞼內(nèi)，每日2-3次，每次1-2滴，或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明可滴眼用在體凝膠制劑為一種在體外成液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)成凝膠狀態(tài)的眼用制劑。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依從性和耐受性。與滴眼液、眼膏等常用傳統(tǒng)劑型相比有如下優(yōu)點(diǎn)①本品室溫下為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制、使用方便，且滴入眼內(nèi)后易于鋪展。②凝膠為水性基質(zhì)，粘性適中，潤(rùn)滑性好，對(duì)眼部無(wú)刺激性，且透明性好，不影響視線，使用后不留痕漬，因此不會(huì)影響美觀，使用舒適。③凝膠滴入眼內(nèi)后，均勻鋪展，粘附在眼球及眼瞼表面成凝膠，不會(huì)象滴眼液那樣大部分流失，從而使藥物在眼部緩慢釋放，維持相對(duì)長(zhǎng)的治療時(shí)間，較滴眼液更能發(fā)揮治療作用，增強(qiáng)治療效果。④本發(fā)明的在體凝膠制劑在流變學(xué)上呈塑性或假塑性性質(zhì)，隨眨眼而黏度降低，使用感覺(jué)舒適，在不眨眼時(shí)，又能恢復(fù)黏度。經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其具有顯著的抗感染作用，并由于眼用凝膠緩釋作用，藥物的使用次數(shù)可較同類(lèi)滴眼液少，這樣既保證了治療效果，又大大方便了患者，因此本發(fā)明可滴眼用在體凝膠制劑能應(yīng)用于臨床，具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。
實(shí)施例1取注射用水39Kg，加妥布霉素0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，靜置過(guò)夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調(diào)節(jié)pH為6，溶液通過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后在無(wú)菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實(shí)施例2
取注射用水39Kg，加妥布霉素0.15Kg及地塞米松0.05Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)5Kg，撒入上述溶液，靜置過(guò)夜，再加入苯扎溴銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，溶液通過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，自濾器上加水至總量50Kg，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后在無(wú)菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實(shí)施例3取注射用水39Kg，加鹽酸左氧氟沙星0.1Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)5Kg及羥丙基甲基纖維素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過(guò)夜，再加入尼泊金乙酯0.015Kg，葡萄糖0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為8，溶液通過(guò)0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后在無(wú)菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實(shí)施例4取注射用水45Kg，加頭孢甲肟0.5Kg，攪拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及甲基纖維素(A4M)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過(guò)夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7。溶液通過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后在無(wú)菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實(shí)施例5取注射用水45Kg，加克林霉素0.5Kg，攪拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及羥丙基甲基纖維素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過(guò)夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為9，溶液通過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后在無(wú)菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實(shí)施例6取注射用水39Kg，加苦參堿0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，靜置過(guò)夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調(diào)節(jié)pH為6，溶液通過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后在無(wú)菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種可滴眼用在體凝膠制劑，其特征在于是由下列組分組成組分 含量(重量％)抗菌消炎劑0.1-1增稠劑0.1-50防腐劑0.01-0.3等滲調(diào)節(jié)劑0.1-10pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)制劑pH值為5-9的量水余量。
2.按權(quán)利要求1所述的在體凝膠制劑，其特征在于所述的抗菌消炎劑是選自下列妥布霉素、慶大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、環(huán)丙沙星及其鹽、氧氟沙星、左氧氟沙星及其鹽、加替沙星、西吡氯銨、頭孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其鹽、苦參堿中的一種或一種以上的混合物；所述的增稠劑是選自下列泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Smart polymer gels中的一種或一種以上的混合物；所述的防腐劑是選自下列苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述的等滲調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇；所述的pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉和/或鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺。
3.按權(quán)利要求2所述的在體凝膠制劑，其特征在于所述的泊洛沙姆英文名Poloxamer，分子量為1000-16000；卡波姆英文名Carbomer，分子量為1×106-4×106；聚乙烯醇英文名PolyvinylAlcohol，分子量為3×104-20×104；聚維酮英文名Polyvidone，分子量為5000-70000；甲基纖維素英文名Methyl Cellulose，分子量為2×104-38×104；羥丙基甲基纖維素英文名HydroxypropylMethylcellulose，分子量為86000。
4.按權(quán)利要求1所述的在體凝膠制劑，其特征在于該凝膠制劑在體外為液體，滴入眼內(nèi)成為凝膠，凝膠黏度隨外應(yīng)力的增加而降低。
5.權(quán)利要求1所述的可滴眼用在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于所述制備方法步驟為，按權(quán)利要求1所述配方稱(chēng)量，將抗菌消炎劑溶解于水，再加入增稠劑，防腐劑，等滲調(diào)節(jié)劑攪拌溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為5-9，溶液通過(guò)微孔濾膜過(guò)濾，再自濾器上加水至總量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法。該眼用凝膠制劑是為一種在體外成液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)成凝膠狀態(tài)的眼用制劑。它以抗菌消炎劑為活性物質(zhì)，輔以增稠劑，防腐劑，等滲調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑及水而制得。該眼用凝膠制劑適用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術(shù)后感染等眼部感染。該眼用凝膠制劑在體外為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制，使用方便，滴入眼內(nèi)后能均勻鋪展，并形成凝膠，在眼內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)，不易流失，能維持有效藥物濃度，增強(qiáng)治療效果，且毒性低、刺激性小，生物相容性好，是一個(gè)有效的眼用新藥，能應(yīng)用于臨床，具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1397272SQ02136580
公開(kāi)日2003年2月19日 申請(qǐng)日期2002年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月19日
發(fā)明者鄭梁元, 汪世瓊, 劉海衛(wèi), 邱寧嬰, 吳志明 申請(qǐng)人:上海興康醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)有限公司