專利名稱：一種噁唑烷酮衍生物晶型Ⅱ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種噁唑烷酮衍生物晶型II及其制備方法和用途，具體地說本發(fā)明涉及一種(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
血栓形成是血液在流動(dòng)狀態(tài)中由于血小板的活化和凝血因子被激活而發(fā)生的異常凝固。血液凝固本來是生物體的一種保護(hù)機(jī)制，血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)，它們的動(dòng)態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。然而，有時(shí)在某些能促進(jìn)凝血過程的因素作用下，打破了上述動(dòng)態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可形成血栓或栓塞，從而導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第一殺手。在中國(guó)，隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，該類疾病的發(fā)生率、死亡率、致殘率更是逐年增加?，F(xiàn)有抗血栓栓塞性疾病的藥物分為抗血小板藥物、抗凝血藥物和纖維蛋白溶解藥物。其中，抗凝血藥物是抗血栓治療的主要內(nèi)容。近年研究表明，Xa是研制新型抗凝藥物的最佳靶點(diǎn)。凝血過程通常分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑。凝血過程中涉及很多凝血因子，每個(gè)凝血因子激活后都將下一個(gè)無活性的凝血因子前體轉(zhuǎn)化為活化形式。內(nèi)源、夕卜源途徑最終匯總，都是將凝血因子X轉(zhuǎn)化為Xa。因此，理論上，Xa因子活性的直接抑制應(yīng)該產(chǎn)生高效的抗凝血作用，而不帶有凝血酶抑制劑的副作用。因?yàn)橹苯右种芚a因子的活性，對(duì)正常的止血反應(yīng)/調(diào)節(jié)過程·產(chǎn)生的影響最低。例如，血小板仍保持對(duì)低水平催化活性凝血酶的反應(yīng)能力，因而不會(huì)影響形成血小板血栓，使出血綜合征的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。專利CN201110337461.4提供了一種具有式(I )結(jié)構(gòu)的新的化合物，是凝血因子Xa的低分子量可口服給藥抑制劑，可以用于預(yù)防/治療疾病，優(yōu)選血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并發(fā)癥，特別是深度靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。式(I )化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu):
(I)化學(xué)名稱:(S) -5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2_ 氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1, 3_ 噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。同時(shí)，專利CN201110337461.4記載了式(I )化合物的制備方法:
權(quán)利要求
1.一種(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II，其特征在于:該晶型X-射線粉末衍射特征吸收峰(2 Θ )值為:6.96,9.68，13.46，13.94，15.16，15.50，19.42,20.60,21.44,22.72,23.20，24.66，25.72，27.32，27.78 ；2 Θ 測(cè)量誤差為 ±0.2。
2.一種如權(quán)利要求1所述的(S) -5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II的制備方法，其特征在于:結(jié)晶溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺和乙醇或N，N- 二甲基甲酰胺和水。
3.如權(quán)利要求2所述的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II的制備方法，其特征在于:將(S) -5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺加入到N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌加熱溶清，加入乙醇或水，析出固體，降至室溫，析晶，過濾，得到⑶-5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II。
4.如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，所述N，N-二甲基甲酰胺的體積為相應(yīng)的(S)-5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)苯基)_1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺質(zhì)量的5 10倍，該倍數(shù)為體積-質(zhì)量比，其單位為mL/g。
5.如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，所述乙醇或水的體積為相應(yīng)的(S)-5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)苯基)_1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺質(zhì)量的10 20倍，該倍數(shù)為體積-質(zhì)量比，其單位為mL/g。
6.如權(quán)利要求3 所述的制備方法，加熱溶解的溫度為60°C 100°C。
7.如權(quán)利要求1所述的⑶-5-氯-N-((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3_噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II在制備用于預(yù)防/治療血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并發(fā)癥藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅱ及其制備方法和用途。制備的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅱ通過X-粉末衍射圖表征。
文檔編號(hào)A61P9/10GK103232446SQ20131018280
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月17日
發(fā)明者黃長(zhǎng)江, 張士俊, 劉旭圓, 袁靜, 付曉麗, 商倩, 劉鵬, 劉登科, 徐為人, 湯立達(dá) 申請(qǐng)人:天津藥物研究院