專(zhuān)利名稱(chēng)：：二價(jià)和三價(jià)小分子選擇蛋白抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯x(sialyl-Lewisx)和唾液基-路易斯a(sialyl-Lewisa)結(jié)合的化合物，涉及應(yīng)用所述化合物抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯x或唾液基-路易斯a結(jié)合的方法，本發(fā)明也涉及含有抑制E，P，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯x或唾液基-路易斯a結(jié)合的化合物的藥物活性組合物。
背景技術(shù)：
：E-選擇蛋白，對(duì)于內(nèi)皮白細(xì)胞粘著因子-1也稱(chēng)為ELAM-1，對(duì)于凝集素細(xì)胞粘著分子也稱(chēng)為L(zhǎng)ECAM-2，是在內(nèi)皮細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白，所述內(nèi)皮細(xì)胞排列在毛細(xì)血管內(nèi)壁。E-選擇蛋白識(shí)別一些白細(xì)胞表面上存在的碳水化合物唾液基-路易斯X(sLeX)并與其結(jié)合。E-選擇蛋白幫助白細(xì)胞識(shí)別并粘附于毛細(xì)血管周?chē)慕M織被感染或損傷的部位的毛細(xì)血管壁。E-選擇蛋白實(shí)際上是已知的三種選擇蛋白中的一種。另外兩種是L-選擇蛋白和P-選擇蛋白。P-選擇蛋白在發(fā)炎內(nèi)皮和血小板上被表達(dá)，結(jié)構(gòu)非常類(lèi)似于E-選擇蛋白，并且也可以識(shí)別唾液基-路易斯X。L-選擇蛋白在白血細(xì)胞上被表達(dá)，結(jié)構(gòu)也非常類(lèi)似于P-和E-選擇蛋白。唾液基-路易斯X和唾液基-路易斯a(sLea)的結(jié)構(gòu)在下面的結(jié)構(gòu)式Ia和Ib中給出當(dāng)組織已經(jīng)被微生物侵染或者被侵害后，白血細(xì)胞，也稱(chēng)白細(xì)胞，在炎癥應(yīng)答中起重要作用。炎癥應(yīng)答的一個(gè)最重要的方面包括細(xì)胞粘著的發(fā)生。一般情況下，白血細(xì)胞通過(guò)血流而循環(huán)，但是，當(dāng)組織感染或損傷時(shí)，白血細(xì)胞一定能識(shí)別受侵染或損傷的組織，并能與受損傷的組織附近的毛細(xì)血管壁結(jié)合，并通過(guò)毛細(xì)血管擴(kuò)散到受侵染的組織中。E-選擇蛋白幫助兩種特定類(lèi)型的白血細(xì)胞識(shí)別受損傷部位，并與毛細(xì)血管壁結(jié)合，從而使白血細(xì)胞能擴(kuò)散到受損傷的組織中。有三種主要類(lèi)型白血細(xì)胞粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。在這些類(lèi)型中，E-選擇蛋白識(shí)別以糖蛋白或糖脂存在于單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞表面之上的sLeX。中性白細(xì)胞是粒細(xì)胞亞類(lèi)，其吞噬并破壞小微生物，特別是細(xì)菌。單核細(xì)胞在通過(guò)毛細(xì)血管壁離開(kāi)血液后，成熟為巨噬細(xì)胞，其吞噬并消化侵染的微生物，外來(lái)體和衰老細(xì)胞。當(dāng)毛細(xì)血管周?chē)慕M織被侵染或被損傷時(shí)，單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞能通過(guò)與在毛細(xì)血管中內(nèi)皮細(xì)胞表面產(chǎn)生的E-選擇蛋白結(jié)合而識(shí)別損傷組織部位。一般情況下，當(dāng)與毛細(xì)血管緊鄰的組織被損傷時(shí)，E-選擇蛋白和P-選擇蛋白的產(chǎn)生增加。P-選擇蛋白基本上存在于貯存粒中，當(dāng)內(nèi)皮被激活后，P-選擇蛋白從其中快速固定到細(xì)胞表面。與此相反，E-選擇蛋白需要從頭合成RNA和蛋白，在激活后大約4-6小時(shí)達(dá)到最大表達(dá)，大約24-48小時(shí)后降低到基礎(chǔ)水平。白血細(xì)胞識(shí)別受損傷部位，因?yàn)榇嬖谟诎籽?xì)胞表面的sLeX部分結(jié)合E-選擇蛋白和P-選擇蛋白。該結(jié)合減慢了白血細(xì)胞隨血液循環(huán)的速度，因?yàn)槠湓谡?lián)蛋白介導(dǎo)的接觸和遷移之前介入了白細(xì)胞沿著激活內(nèi)皮的進(jìn)展，并幫助把白血細(xì)胞定位在受傷或侵染的部位。在白血細(xì)胞遷移到受損傷部位幫助抵御感染和破壞外來(lái)物質(zhì)的同時(shí)，過(guò)量白血細(xì)胞的蓄積會(huì)引起大范圍組織損傷。因此，能阻斷這一過(guò)程的化合物可以很好地作為治療劑。因此，開(kāi)發(fā)出能防止白血細(xì)胞與E-選擇蛋白和P-選擇蛋白結(jié)合的抑制劑將是有用的。例如，能通過(guò)抑制選擇蛋白結(jié)合sLeX而治療的一些疾病包括但不限于ARDS，節(jié)段性回腸炎，膿毒性休克，創(chuàng)傷性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘，腸炎，牛皮癬，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，心臟病繼發(fā)的再灌注(reperfusion)損傷，中風(fēng)和器官移植。sLea，一種緊密相關(guān)的sLeX的區(qū)域化學(xué)異構(gòu)體，除了在一些白血細(xì)胞上被發(fā)現(xiàn)外，在各種癌細(xì)胞包括肺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞上也有所發(fā)現(xiàn)。有人建議涉及sLea的細(xì)胞粘著可能在某些癌癥轉(zhuǎn)移中涉及。發(fā)明概述本發(fā)明提供具有下面式II結(jié)構(gòu)式的化合物其中X選自-CN，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nCONHOH，-O(CH2)mCO2H，-O(CH2)mCONHOH，-(CH2)nCONHNH2，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CH(CO2H)(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR3)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基)，和-OH；對(duì)于二價(jià)結(jié)構(gòu)，Y是-(CH2)f-，-CO(CH2)fCO-，-(CH2)fO(CH2)f-，-CO(CH2)fO(CH2)fCO-，-(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)g-，-CO(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)gCO-，-(CH2)fV(CH2)f-，-(CH2)fCOVCO(CH2)f-，-CO(CH2)fCOVCO(CH2)fCO-，-CO(CH2)fV(CH2)fCO-，-CONH(CH2)fNHCO-，-CO(CH2)fW(CH2)fCO-，-(CH2)fWSW(CH2)f-，-(CH2)fCONH(CH2)fNHCO(CH2)f-，-(CH2)fCOW(CH2)fWCO(CH2)f-，或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-，其中V是-N-[(CH2)q]2N-，q獨(dú)立地是2至4，且W是芳基或雜芳基；對(duì)于三價(jià)結(jié)構(gòu)，Y是T選自-(CH2)f-，-CO(CH2)f-，-(CH2)gS(O)b(CH2)f-，和-CO(CH2)gS(O)b(CH2)f-，其中羰基連接于聯(lián)苯單元；R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，-OZ，-NO2，-(CH)nCO2H，-NH2，和-NHZ；R3選自氫，烷基，芳烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基甲酰胺(alkylcarboxamide)；f是1-16，g是0-6，n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2獨(dú)立地是氫或烷基，和其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，酰胺和前藥。更具體地，本發(fā)明提供式III化合物其中X是-COOH，-(CH2)nCOOH或-O(CH2)nCOOH且Y是-(CH2)n-，-(CH2)nW(CH2)n-，-(CH2)nWOW(CH2)n-，-(CH2)nS(CH2)nS(CH2)n-，-CO(CH2)nCO-，或-(CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2)n-，其中W和n如上定義。特別優(yōu)選的化合物包括本發(fā)明還提供含有一種式II或式III化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯X或唾液基-路易斯a結(jié)合的方法，包括給患者施用有效量具有式II或式III結(jié)構(gòu)的一種化合物這一步驟，以抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯X或唾液基-路易斯a結(jié)合，和施用含有一種式II或式III化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物活性組合物。本發(fā)明化合物也可以用于治療疾病的方法中，所述疾病例如ARDS，節(jié)段性回腸炎，膿毒性休克，創(chuàng)傷性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘，腸炎，牛皮癬，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，心臟病繼發(fā)性再灌注損傷，中風(fēng)和器官移植和癌癥，該方法包括給需要這種治療的動(dòng)物治療有效量的具有式II或式III的一種化合物以減輕疾病癥狀。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有式II的化合物能抑制E-，P-，或L-選擇蛋白與sLeX或sLea結(jié)合。這里所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指一價(jià)直鏈或支鏈1-12碳原子鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基等。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指1-6碳原子的任何烷基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指選自氯，氟，溴，碘的任何原子。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指通過(guò)氧原子與分子連接的烷基，包括但不限于甲氧基，乙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”指具有-NH-(烷基)或-N-(烷基)2結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，包括，例如甲基氨基，乙基氨基，異丙基氨基等。術(shù)語(yǔ)“芳基”指碳環(huán)芳香基團(tuán)，包括但不限于苯基，1-或2-萘基，芴基，(1，2)-二氫萘基，茚基，2，3-二氫化茚基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并吡啶基，等。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”(也稱(chēng)作芳基烷基)指與烷基相連的芳基，包括但不限于芐基，1-和2-萘基甲基，鹵代芐基，烷氧基芐基，羥基芐基，氨基芐基，硝基芐基，胍基芐基，芴基甲基，苯基甲基芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-萘基乙基等。術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”指烷基上有羥基。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”指與烷基相連的結(jié)構(gòu)-NRXRY?；鶊F(tuán)RX和RY獨(dú)立地是例如氫，烷基和芳基。術(shù)語(yǔ)“烷基羧酸”指與烷基相連的羧基基團(tuán)(-COOH)。術(shù)語(yǔ)“烷基甲酰胺”指與烷基相連的結(jié)構(gòu)-CONRXRY。其中基團(tuán)RX和RY的定義如上述氨基烷基中所述。這里使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受鹽，酯，酰胺和前藥”指在所述藥學(xué)鑒定范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而沒(méi)有異常毒性，刺激，過(guò)敏反應(yīng)等的本發(fā)明化合物的羧酸鹽，氨基酸加成鹽，酯，酰胺和前藥，用合理的有利/風(fēng)險(xiǎn)毒性比和對(duì)于所要進(jìn)行的應(yīng)用有效的量匹配，可能的話(huà)以本發(fā)明化合物兩性離子形式使用。術(shù)語(yǔ)“鹽”指相對(duì)來(lái)說(shuō)無(wú)毒性的本發(fā)明化合物的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可以通過(guò)在化合物最終分離和純化過(guò)程中就地制備，或者分別使游離形式的純化的化合物與合適的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿反應(yīng)，從而形成離析的鹽。有代表性的鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲磺酸鹽，葡萄糖基庚酸鹽，乳糖酸鹽，月桂基磺酸鹽，等。這些鹽中可以含有堿金屬和堿土金屬陽(yáng)離子，例如鈉，鋰，鉀，鈣，鎂等，以及非毒性銨離子，季銨離子和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨，四甲銨，四乙銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，和三乙胺，乙胺等(參見(jiàn)例如S.M.Berge等“藥用鹽”(PharmaceuticalSalts)，《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)，661-19(1977)，這里引入作為參考)。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的非毒性酯的例子包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈烷基。可接受酯也包括C5-C7環(huán)烷酯以及芳基烷基酯，例如但不限于苯甲酯。優(yōu)選C1-C4烷基酯。本發(fā)明化合物的酯可以根據(jù)常規(guī)方法制備。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的非毒性酰胺的例子包括從氨，其中烷基是直鏈或支鏈烷基的C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺。在仲胺的情況下，胺也可以是含有一個(gè)氮原子的5或6元雜環(huán)形式。優(yōu)選從氨衍生的酰胺，C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺。本發(fā)明化合物的酰胺可以根據(jù)常規(guī)方法制備。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指例如通過(guò)在血液中水解而體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化得到上式母體化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，“作為新的給藥系統(tǒng)的前藥”(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)，Vol.14，A.C.S.Symposium系列，和在“藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體”(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，EdwardB.Roche編著，美國(guó)PharmaceuticalAssociationandPergamon出版，1987，在這些文獻(xiàn)中有全面的討論，這里引入作為參考。本發(fā)明也提供含有本發(fā)明活性化合物的藥物活性組合物。也涉及含有一種本發(fā)明化合物和其他抑制E-選擇蛋白或P-選擇蛋白與sLeX或sLea結(jié)合或者與E-選擇蛋白或P-選擇蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合sLeX或sLea的化合物，包括sLeX和sLea自身的藥物活性組合物。本發(fā)明藥物活性組合物含有一種生理載體和一種式II或式III化合物。本發(fā)明藥物組合物可以包含一種或幾種上述結(jié)構(gòu)II或III的化合物，其與一種或幾種非毒性的生理可接受載體，助劑或賦形劑，這里統(tǒng)稱(chēng)為載體，一起配制，形成腸胃外注射劑，固體或液體形式的口服制劑，用于直腸或局部給藥的制劑等。對(duì)人或動(dòng)物給予藥物組合物可以通過(guò)口服，直腸，腸胃外(靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，或皮下)，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部(粉劑，軟膏或滴液)，或作為口腔含化劑或通過(guò)吸入給藥(噴霧，或作為鼻噴霧劑)。適于腸胃外注射的組合物包括生理可接受無(wú)菌水溶液或非水溶液，分散液，混懸劑或乳劑和配制成無(wú)菌可注射液或分散液的無(wú)菌粉劑。合適的含水和非水載體，稀釋劑，溶劑，或賦形劑的例子包括水，乙醇，多醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，其合適的混合物，植物油(例如橄欖油或cannola油)和可注射有機(jī)酯例如油酸乙酯。例如通過(guò)使用涂層例如卵磷脂，在分散液的情況下通過(guò)保持必需的粒度和通過(guò)使用表面活性劑而可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這些組合物也可以含有助劑例如防腐劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，和分散劑。通過(guò)加入各種殺細(xì)菌劑和殺真菌劑而保證防止微生物的作用，殺細(xì)菌劑和殺真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)，氯代丁醇，苯酚，山梨酸等。也可以含有等張劑例如糖，氯化鈉等。通過(guò)使用延緩吸收劑例如一硬酯酸鋁和明膠而使可注射藥物形式延時(shí)吸收。如果希望，和為了更有效分布，化合物可以摻合到緩釋或定時(shí)釋放或定向運(yùn)送系統(tǒng)中，例如聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體，和微球體。其可以是滅菌的，例如通過(guò)截細(xì)菌濾紙過(guò)濾，或者僅在使用前通過(guò)加入到無(wú)菌水形式的無(wú)菌劑或某些其他無(wú)菌可注射基質(zhì)而消毒?？诜腆w劑量形式包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑量形式中，活性化合物或一種前藥酯與至少一種惰性常規(guī)賦形劑(或載體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或補(bǔ)充劑例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和金合歡，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，一些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液緩釋劑，例如石蠟，(f)促吸收劑，例如季銨化合物，(g)濕潤(rùn)劑，例如十六烷醇和一硬酯酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和(i)潤(rùn)滑劑，例如滑石，硬酯酸鈣，硬酯酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉或其混合物混合。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，這些劑量形式也可以含有緩沖劑。類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物也可以作為裝入使用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等材料的軟膠囊和硬膠囊中的填充物來(lái)使用。固體劑量形式例如片劑，錠劑，膠囊，丸劑和顆粒劑可以帶包衣和包殼制備，例如腸包衣和其他本領(lǐng)域已知的材料。其中可以含有遮光劑，并且也可以是這樣的組合物，其以緩釋方式在腸道的某一部分釋放活性化合物。可以使用的包被材料例如是聚合物和蠟。如果合適，活性化合物也可以是含有一種或幾種上述賦形劑的微膠囊形式。口服液體劑量形式包括藥學(xué)上可接受乳劑，溶液，混懸劑，糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑量形式可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油，特別是棉籽油，花生油，玉米胚油，橄欖油，cannola油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物，等等。除惰性稀釋劑外，組合物還可以含有助劑，例如濕潤(rùn)劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑和香味劑?；鞈覄┲谐钚曰衔锿庖部梢院袘腋缫已趸漠愑仓?，聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏鋁酸，膨潤(rùn)土，瓊脂-瓊脂和西黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。用于直腸給藥的組合物優(yōu)選栓劑，其通過(guò)將本發(fā)明化合物與合適的無(wú)刺激性賦形劑或載體混合而制備，所述賦形劑或載體是例如可可脂，聚乙二醇或栓劑用蠟，其在常溫下為固體但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)融化而釋放活性化合物。本發(fā)明化合物局部給藥的劑量形式包括軟膏，粉末劑，噴霧劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o(wú)菌條件下與一種生理上可接受載體和任何必需的防腐劑，緩沖劑或可能需要的拋射劑混合。眼科制劑，眼用軟膏，混懸劑，粉劑和溶液也屬于本發(fā)明范圍。本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領(lǐng)域所公知的，脂質(zhì)體一般從磷脂或其他類(lèi)脂物質(zhì)衍生。脂質(zhì)體通過(guò)分散在含水基質(zhì)的單室或多室水合的液體晶體形成。可以使用任何能生成脂質(zhì)體的無(wú)毒性的，生理上可接受的且可代謝的類(lèi)脂。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除含有本發(fā)明選擇蛋白結(jié)合抑制劑外，含有穩(wěn)定劑，防腐劑，賦形劑等。優(yōu)選的類(lèi)脂是天然的和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。生成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。本發(fā)明組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以變化，使活性成分的量能有效獲得對(duì)于特定組合物和給藥方法的所期望的治療效果。因此，可選擇的劑量水平取決于所期望的治療效果，給藥途徑，所期望的治療期限和其他因素。對(duì)于宿主以單劑或多劑給藥的本發(fā)明化合物的總的日劑量可以在每千克體重大約0.3mg-大約50mg的范圍內(nèi)。劑量單位組合物可以含有亞多劑，以使總劑量達(dá)到日劑量。但是應(yīng)該理解，不管是對(duì)人還是其他動(dòng)物，對(duì)于任何具體患者的具體劑量水平取決于多種因素，包括體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時(shí)間和途徑，吸收和排泄的頻率，結(jié)合使用其他藥物的情況，和要治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。特別是，本發(fā)明化合物可以用來(lái)治療與各種炎癥和細(xì)胞-細(xì)胞識(shí)別和粘著相關(guān)的疾病。例如本發(fā)明化合物可以給予患者來(lái)治療膿毒性休克，慢性炎癥例如牛皮癬和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和心臟病后繼發(fā)的再灌注組織損傷，中風(fēng)和器官移植，創(chuàng)傷性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘和腸炎。在每種情況下，對(duì)于需要這種治療的患者單獨(dú)或作為藥物活性組合物的一部分給予有效量的本發(fā)明化合物。也可以理解可以結(jié)合使用這些化合物給予需要這種治療的患者。也可以給予本發(fā)明化合物來(lái)治療與細(xì)胞-細(xì)胞粘著相關(guān)的其他疾病。因?yàn)楸景l(fā)明化合物抑制E-選擇蛋白或P-選擇蛋白與sLeX或sLea結(jié)合，通過(guò)抑制這種結(jié)合相互作用而可以有效地治療與這種相互作用相關(guān)的任何疾病。除了在一些白血細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)外也在不同癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了sLea，包括肺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞。已經(jīng)有人提出涉及sLea的細(xì)胞粘著可能在一些癌癥轉(zhuǎn)移中涉及，sLea結(jié)合的抑制劑可能在某些癌癥的治療中是有用的。很多本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面的通述合成路線(xiàn)而合成。合成路線(xiàn)1在該合成路線(xiàn)中，一種取代的聯(lián)苯化合物(1，美國(guó)專(zhuān)利No.5444050)與二元酰氯反應(yīng)得到二芳基二酮2。優(yōu)選的實(shí)施例包括5-16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二元酰氯和芳基和芳基烷基二元酰氯。這些化合物可以通過(guò)眾多本領(lǐng)域已知的方法中的一種進(jìn)行還原，即催化氫化，Wolff-Kishner還原，金屬氫化物例如三甲基甲硅烷，或克來(lái)門(mén)遜還原。所得化合物(3)通過(guò)在鹵化溶劑中優(yōu)選在0℃至室溫下與三溴化硼作用而轉(zhuǎn)化成酚4。在三氟化硼乙醚化物存在下使用被保護(hù)甘露糖單元進(jìn)行糖基化作用，接著進(jìn)行堿性水解，得到所需化合物5。合成路線(xiàn)2在某些情況下希望在兩個(gè)環(huán)之間生成連接基團(tuán)，其隨后在與具有羧酸的環(huán)接觸之前被甘露糖單元取代。例如，在該合成路線(xiàn)中，用亞硫酰氯將一種化合物例如4-(4-甲氧基苯基)丁酸轉(zhuǎn)化成酰氯，接著與苯甲醚進(jìn)行弗瑞得-克來(lái)福特反應(yīng)，得到酮7。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法中的一種將酮還原得到化合物8。在甲氧基鄰位進(jìn)行鋰化作用，接著通過(guò)向硼酸的轉(zhuǎn)化作用和鈀催化二芳基偶聯(lián)得到9。進(jìn)行醚的去甲基化作用，接著進(jìn)行糖基化作用和去保護(hù)，得到目標(biāo)化合物10。合成路線(xiàn)3另一種情況，在其中糖基部分已經(jīng)存在的一種化合物例如化合物11(美國(guó)專(zhuān)利No.5444050)上進(jìn)行弗瑞得-克來(lái)福特反應(yīng)是有好處的。例如，化合物11可以在例如氯化鋁路易斯酸的存在下用琥珀酸酐處理得到酮基酸12。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法中的一種將酮還原得到酸13，將其在鹵化溶劑中在低溫下用亞硫酰氯或用其他合適的方法轉(zhuǎn)化成酰氯14。使該酰氯與多種伯胺或仲胺中的一種反應(yīng)，特別是二胺象乙二胺，哌嗪，加碳哌嗪(homopiperazine)，4，4’-三亞甲基二哌啶，或其他烷基二胺，得到多元化合物例如化合物15。用硼烷或其他合適的試劑在氧化溶劑中在低溫下還原酰胺，接著水解保護(hù)基團(tuán)，得到所需化合物16。而且，可以直接水解酰胺15得到酰胺17。合成路線(xiàn)4根據(jù)合成路線(xiàn)4可以制備含有醚鍵的化合物。將羥基酯(18)氧化成醛，接著自縮合得到醚(19)，其被轉(zhuǎn)化成酰氯(20)。弗瑞得-克來(lái)福特偶聯(lián)，還原，去甲基化作用，糖基化和去保護(hù)，得到醚(23)。合成路線(xiàn)5在一些情況下，根據(jù)合成路線(xiàn)5所示的反應(yīng)順序可希望制備其它化合物。因此，化合物1可以與其它鹵化的酰氯例如3-溴代丙酰氯進(jìn)行弗瑞得-克來(lái)福特反應(yīng)得到化合物24。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法中的一種將苯甲酮還原得到鹵化物25?；衔?5與1，3-丙二硫醇或其他合適的二硫化物在合適的堿存在下反應(yīng)得到化合物26。通過(guò)眾多方法中的一種，特別是用三溴化硼，在鹵化溶劑中在低溫下進(jìn)行去甲基化作用，得到酚27。該酚化合物與醚合三氟化硼保護(hù)的吡喃甘露糖酐在鹵化溶劑中反應(yīng)，并用堿的水溶液去除保護(hù)基團(tuán)，得到化合物29?；蛘?，糖苷28可以與合適的氧化劑例如間-氯代過(guò)氧苯甲酸在合適的溶劑中反應(yīng)得到砜。用堿的水溶液處理得到終產(chǎn)物化合物30。合成路線(xiàn)6在另外的情況下，中間體11與二元酰氯在鹵化溶劑中在存在氯化鋁或其他合適的路易斯酸下進(jìn)行弗瑞得-克來(lái)福特反應(yīng)得到化合物31。用氫氧化物或甲醇化物水溶液并接著用氫氧化物水溶液將甘露糖部分去保護(hù)得到終產(chǎn)物32。合成路線(xiàn)7在該合成路線(xiàn)中，取代的聯(lián)苯化合物(1，美國(guó)專(zhuān)利No.5444050)與三元酰氯反應(yīng)得到苯甲酮33。這些酮通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法中和合成路線(xiàn)1中所列的一種來(lái)還原。所得的化合物(34)去甲基化，糖基化，并去保護(hù)，得到所需化合物35。合成路線(xiàn)8以相似的方式，化合物11可以與溴代烷基酰溴進(jìn)行弗瑞得-克來(lái)福特反應(yīng)得到化合物36。溴代酮化合物與1，3，5-取代的苯三硫醇在一種堿的存在下反應(yīng)得到化合物37。將保護(hù)基團(tuán)水解得到所需化合物(38)。本發(fā)明通過(guò)下面的代表性實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明實(shí)施例11，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]己烷步驟1己二酰氯(2.0g，10.9mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(55ml)并在冰浴中冷卻。加入氯化鋁(5.8g，43.5mmol)后加入3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸甲酯(5.75g，22.4mmol)[T.P.Kogan，B.Dupre，I.L.Scott，K.M.Keller，H.Dao和P.Beck，美國(guó)專(zhuān)利5,444,050和T.P.Kogan，B.Dupre，K.M.Keller，I.L.Scott，H.BuiR.V.Market，P.J.Beck，J.A.Voytus，B.M.Revelle和D.Scott，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem)，1995，38，4976-4984]，將混合物在室溫下攪拌30分鐘后與冰水(30ml)混合。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×5ml)萃取水相。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，用己烷至3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到產(chǎn)物2(2.23g，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.96(dd，J＝6.6，1.9Hz，2H)，7.92(d，J＝1.9Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.34(t，J＝6Hz，2H)，7.18-7.28(m，4H)，7.00(d，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，6H)，3.69(s，6H)，3.68(s，4H)，3.01(m，4H)，1.84(m，4H)ppm.IR(NaCl)1741，1677cm-1.步驟2A部分來(lái)自步驟1的產(chǎn)物(2.23g，3.6mmol)溶解于乙腈并用氫氧化鋰溶液(0.8g，18mmol氫氧化鋰一水合物溶解于8ml水)。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜后用2NHCl酸化至pH4。用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。IR(NaCl)1711，1677cm-1。B部分來(lái)自A部分的酮基酸(1.86g，3.1mmol)溶解于15ml二甲亞砜，并與肼(1.0ml，31mmol)混合。該混合物在氮?dú)庀略?0℃加熱2.5小時(shí)后冷卻。加入叔丁醇鉀(3.5g，31mmol)，混合物又在80℃加熱過(guò)夜。然后，該混合物與30ml水混合后用2NHCl酸化。用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，硫酸鎂干燥后減壓濃縮得到化合物3(1.6g，91％)。IR(NaCl)1713cm-1。步驟3A部分來(lái)自步驟2，B部分的二元酸(1.6g，2.8mmol)在氮?dú)庀氯芙庥?4ml二氯甲烷，在干冰/2-丙醇浴中驟冷。緩慢加入三溴化硼(1.4ml，14mmol)；混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后與25ml冰水混合。分離有機(jī)物，用20ml飽和的碳酸氫鈉溶液，20ml水，20ml飽和的氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到2.38g粗產(chǎn)物。B部分來(lái)自A部分的殘余物與50ml甲醇混合并加入5滴硫酸?；旌衔锛訜峄亓鬟^(guò)夜后減壓濃縮。殘余物溶解于50ml二氯甲烷并用碳酸鈉處理后通過(guò)硅膠板過(guò)濾。減壓濃縮濾液，殘余物用閃式色譜純化(SiO2，用己烷至3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到1，6-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]己烷(0.9g，38％)。1NMR(400MHz，CDCl3)6.80-7.50(m，14H)，3.70(s，6H)，3.68(s，4H)，2.55(dd，J＝5.5，5.5Hz，4H)，1.59(m，4H)，1.36(m，4H)ppm。IR(NaCl)3430，1731cm-1。步驟41，6-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]己烷(0.9g，1.6mmol)溶解于8ml1，2-二氯乙烷。一次加入α-D-甘露糖五乙酸(1.9g，4.8mmol)后緩慢加入醚合三氟化硼(2.5ml，19.2mmol).混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢柽^(guò)夜后與15ml水混合。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。與原有機(jī)部分一起合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，用己烷至3∶1已烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到產(chǎn)物1，6-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基)氧苯基]己烷(1.5g，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.31-7.37(m，6H)，7.19-7.24(m，4H)，7.09-7.13(m，4H)，5.25(d，J＝0.6Hz，2H)，3.57-3.66(m，6H)，3.3-3.50(m，10H)，2.54(m，4H)，1.58(m，4H)，1.34(m，4H)ppm。IR(NaCl)1752cm-1。步驟5來(lái)自步驟4的糖苷(1.5g，1.2mmol)溶解于6ml乙腈，用10ml氫氧化鋰一水合物(1.0g，24mmol)水溶液處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜后用濃鹽酸酸化至pH2。減壓濃縮混合物，殘余物用HPLC純化(反相，5-50％乙腈水溶液梯度洗脫，254nm監(jiān)測(cè))，得到1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷，(5)，(0.35g，33％)，為白色固體，mp115-117℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.31-7.37(m，6H)，7.19-7.24(m，4H)，7.09-7.13(m，4H)，5.25(d，J＝0.6Hz，2H)，3.57-3.66(m，6H)，3.3-3.50(m，10H)，2.54(m，4H)，1.58(m，4H)，1.34(m，4H)ppm.IR(KBr)3420，1711cm-1.實(shí)施例21，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷，二鈉鹽(另一種方法)步驟1己二酰氯(16.8ml，112mmol)和3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸甲酯(60.9g，225mmol)溶解于300ml二氯甲烷并冷卻到0℃。加入氯化鋁(67.7g，507mmol)，在0℃攪拌5分鐘后用冰終止反應(yīng)。產(chǎn)物用1L乙酸乙酯萃取，用500ml水，50ml飽和的碳酸氫鈉和50ml飽和的氯化鈉洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，通過(guò)硫酸鎂板過(guò)濾，濃縮后，自乙醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得到化合物2(64.7g，89％)。步驟2雙酮化合物2(15g，23.1mmol)溶解于熱的乙酸乙酯∶乙醇(4∶1，100ml)。冷卻得到的溶液，加入1ml三氟乙酸和0.75gPearlman催化劑?；旌衔镌跉錃?50psi)下震蕩18小時(shí)，通過(guò)C礦板過(guò)濾。溶液用飽和的碳酸氫鈉，水和飽和的鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，通過(guò)硫酸鎂過(guò)濾，濃縮。從產(chǎn)物中蒸發(fā)甲苯，去除乙酸乙酯，殘余物在高真空下干燥，定量得到1，6-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-甲氧基苯基]己烷。步驟3雙甲醚(25.6g，41mmol)溶解于165ml二氯甲烷并冷卻到0℃。緩慢加入33ml二氯甲烷中的三溴化硼，然后去除冷卻浴，反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，氮?dú)馊肟谟寐然}干燥的試管代替并滴加35ml乙醇。將混合物倒入冰中用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)物，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到1，6-雙-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-羥基苯基〕己烷(24.2g，100％)。步驟4向冰冷卻的427ml二氯甲烷中雙苯酚(25.37g，42.7mmol)和四-O-新戊酰-α-D-吡喃甘露糖基氟(66.4g，128mmol)[I.L.Scott和T.P.Kogan，申請(qǐng)日為1996年5月20日的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)，發(fā)明題目是“高產(chǎn)率立體特異性甘露糖基化作用”]的溶液中滴加BF3.OEt2(47.3ml，384mmol)，將冰冷卻混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尣⒂盟?2×)，氫氧化鈉(2M)，水和飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，用30∶1-6∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到1，6-雙-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(四-O-新戊?；?α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕己烷(59.8g，89％)。步驟5A部分向24ml雙糖苷的THF溶液中加入24.4ml甲醇，接著加入新鮮制備的冰冷卻的甲醇鈉(自0.5g，22mmol鈉制備)的甲醇(24.4ml)溶液，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀并用小體積THF/甲醇(2∶1，2×)之后用丙酮洗滌。通過(guò)與丙酮一起攪拌后過(guò)濾而進(jìn)一步純化6.3g固體烷氧化鈉。B部分沉淀物在室溫下在27ml水中攪拌30分鐘。然后邊攪拌邊用2M少量氫氧化鈉將pH調(diào)至14并保持在pH14。4小時(shí)后通過(guò)反相HPLC監(jiān)測(cè)去保護(hù)完全。溶液用預(yù)先沖洗過(guò)的離子交換樹(shù)脂(Dowex50，氫型)并通過(guò)C礦過(guò)濾。然后凍干溶液得到1，6-雙-〔3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕己烷，二鈉鹽，是略有吸濕性的白色粉末，(6.0g，90％)，mp243-245℃；1HNMR(400MHz，D2O)7.64(s，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.12(s，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.27(s，2H)，4.00-4.20(m，4H)，4.04(dd，J＝12.1和3.3Hz，2H)，3.80-3.92(m，6H)，3.72(d，J＝9.2Hz，2H)，2.52(m，4H)，1.60(br，4H)，1.39(br，4H)；13CNMR(100MHz，D2O)180.9，151.5，138.4，137.5，137.4，132.5，130.9，129.1，129.0，128.9，127.3，117.2，100.2，74.2，70.9，66.6，60.9，45.5，32.3，31.6，29.5；實(shí)測(cè)值57.54％C，5.98％H，5.12Na計(jì)算值C46H52O16Na2o3H2O57.50％C，6.08％H，4.78Na實(shí)施例31，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷步驟1用20ml亞硫酰氯處理4-(4-甲氧基苯基)丁酸(2.0g，10.3mmol)，反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)，在65℃加熱過(guò)夜后減壓濃縮得到4-(4-甲氧基苯基)丁酰氯2.3g。為黃色油狀物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。IR(NaCl)1795，1510，1244cm-1。粗產(chǎn)物酰氯(2.07g，9.7mmol)和苯甲醚(1.26g，11.6mmol)溶解于32ml1，2-二氯乙烷并在冰浴中冷卻。向混合物中分次加入氯化鋁(3.9g，29.1mmol)，攪拌5分鐘后與50ml冰水混合。產(chǎn)物用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并萃取液，用100ml飽和的氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，殘余物快速通過(guò)硅膠，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脫后濃縮得到化合物1，4-雙-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮(2.49g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6，91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，2.65(t，J＝7.7Hz，2H)，2.02(m，2H)ppm.IR(NaCl)1674，1602，1244cm-1.步驟2將該酮化合物(2.49g，8.8mmol)溶解于30ml二氯甲烷，用三氟乙酸(2.7ml，35.2mmol)，三乙基甲硅烷(2.8ml，17.6mmol)處理后用三氟化硼乙醚化物(4.4ml，35.2mmol)處理。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后在冰浴中冷卻并與50ml水混合。混合物用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并有機(jī)部分，用100ml飽和的氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，殘余物快速通過(guò)硅膠，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脫后濃縮得到化合物1，4-雙-(4-甲氧基苯基)丁烷(2.0g，85％)為澄清油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.07(d，J＝8.4Hz，4H)，6.81(d，J＝8.4Hz，4H)，3.78(s，6H)，2.56(m，4H)，1.61(m，4H)ppm。IR(NaCl)1605，1248cm-1。步驟31，4-雙-(4-甲氧基苯基)丁烷(1.78g，6.6mmol)和TMEDA(4.0ml，26.5mmol)與30ml無(wú)水乙醚混合并在冰浴中冷卻，加入正丁基鋰(10.5ml2.5M溶液，26.5mmol)，混合物升至室溫并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用硼酸三甲酯(3.0ml，26.5mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，用2NHCl終止(至pH2)并攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。萃取液與原有機(jī)相合并，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到硼酸化合物3.0g，其不用進(jìn)一步純化即可使用。IR(NaCl)1603，1490，1416，1328，1234cm-1。粗產(chǎn)物硼酸和3-溴代苯基乙酸甲酯(3.8g，16.8mmol)與二甲氧基乙烷(30ml)混合并用氮?dú)饷摎狻；旌衔镉昧姿徕?10.7g，50.5mmol)和雙(三苯基瞵)鈀(II)氯化物(100mg，0.17mmol)處理?；旌衔镌俅蚊摎夂蠹訜峄亓?小時(shí)。冷卻至室溫，與100ml水混合。混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有機(jī)物，用50ml水，50ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，用8∶1己烷/乙酸乙酯至4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)得到1，4-雙-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-(4-甲氧基)苯基〕丁烷(1.14g，24％)，為澄清油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.44(m，4H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.21-7.60(m，2H)，7.08-7.13(m，4H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，3.77(s，6H)，3.68(s，6H)，3.66(s，4H)，2.61(m，4H)，1.67(m，4H)ppm.IR(NaCl)1737，1606，1239cm-1.步驟41，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-(4-甲氧基)苯基]丁烷(0.9g，1.6mmol)溶解于3.0ml二氯甲烷并在干冰浴中冷卻。用三溴化硼(1.2ml，12.8ml)處理，混合物在-78℃攪拌3小時(shí)后在-10℃冷卻器中過(guò)夜。用10ml冰水終止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有機(jī)物，用25ml水，25ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)得到1，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]丁烷(0.4g，47％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42(d，J＝7.4Hz，2H)，7.35-7.38(m，4H)，7.27-7.32(m，2H)，7.02-7.05(m，4H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.70(s，6H)，3.68(s，4H)，2.59(m，4H)，1.65(m，4H)ppm.IR(NaCl)3439，1732，1606，1263cm-1.步驟51，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]丁烷(0.4g，0.74mmol)和α-D-甘露糖五乙酸酯(0.72，1.85mmol)溶解于4.0ml二氯乙烷。并用三氟化硼乙醚化物(1.1ml，8.9mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜后與10ml水混合終止。用二氯甲烷萃取(3×4ml)，合并有機(jī)相，用15ml水，20ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)得到1，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷(0.88g，99％)為泡沫狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.44(m，6H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17(brs，2H)，7.07-7.11(m，4H)，5.40(s，2H)，5.20-5.30(m，6H)，4.15(dd，J＝12.3，4.8Hz，2H)，3.93(dd，J＝12.4，2.2Hz，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.72(s，4H)，3.68(s，6H)，2.63(m，4H)，2.13(s，6H)，2.01(s，6H)，2.00(s，6H)，1.97(s，6H)，1.67(m，4H)ppm.IR(NaCl)1748，1219cm-1.步驟6將該過(guò)乙酸酯(0.87g，0.73mmol)溶解于3ml乙腈，用氫氧化鋰水合物(0.46g，11mmol溶解于2ml水中)溶液處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，減壓去除溶劑后用濃鹽酸將殘余物酸化至pH2。混合物的一部分用反相HPLC純化(C18，20-80％水/乙腈梯度洗脫，45分鐘，254nm監(jiān)測(cè))，得到1，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷230mg。為白色固體。m.p.；195-197℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.31-7.39(m，6H)，7.20-7.25(m，4H)，7.10-7.15(m，4H)，5.25(s，2H)，4.88(brd，J＝4.0Hz，2H)，4.76(brs，2H)，4.60(brs，2H)，4.45(brt，J＝5.9Hz，2H)，3.55-3.68(m，5H)，3.62(s，4H)，3.40-3.50(m，7H)，2.60(m，4H)，1.62(m，4H)ppm.IR(KBr)3333，3229，1729，1224cm-1；實(shí)測(cè)值61.30％C，6.15％H計(jì)算值C44H50O16·0.4TFA61.32％C，5.79％H.實(shí)施例4N，N’-雙-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁-1-酰]-4，4’-三亞甲基二哌啶步驟1；琥珀酸酐(2.0g，19.9mmol)和氯化鋁(17.7g，132mmol)與45ml1，2-二氯乙烷混合并在冰浴中冷卻?；旌衔镉?0ml二氯乙烷中3-(2-(2，3，4，6-四-O-新戊酰-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)苯基乙酸乙酯(10.0g，13.2mmol)的溶液處理，將混合物攪拌過(guò)夜的同時(shí)使浴溫逐漸升至室溫。反應(yīng)物與100ml冰水混合并攪拌15分鐘。分離有機(jī)物，水相用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到化合物12(13.5g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。IR(NaCl)1738，1685，1228cm-1。步驟2酸化合物(12)(13.5g，19.7mmol)溶解于65ml二氯甲烷，用三氟化硼乙醚化物(15.3ml，122mmol)處理后用三氟乙酸(9.4ml，122mmol)處理。然后混合物用三乙基甲硅烷(9.4ml，59.1mmol)處理并在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物與200ml水混合并分離有機(jī)物。水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取，萃取液與原有機(jī)部分合并，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，得到化合物4-(3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-新戊酰-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)丁酸(13)(1.49g，97％)。為澄清油狀物。IR(NaCl)1737，1132cm-1。步驟3酸化合物13(16.0g，23.8mmol)與50ml亞硫酰氯混合，混合物在室溫下攪拌36小時(shí)，然后減壓濃縮得到酰氯14(16.3g，99％)。其不用進(jìn)一步純化即可使用。IR(NaCl)2974，1797，1740，1135cm-1。步驟4在0℃下向5ml二氯甲烷中酰氯14(2.8g，3.26mmol)的溶液中加入5ml二氯甲烷中4，4’-三亞甲基二哌啶(0.4g，1.9mmol)。加入三乙胺(0.61ml，4.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35mg，10mol％)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后與20ml水混合。有機(jī)物用20ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到雙酰胺15(1.1g，18％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.45(m，4H)，6.98-7.30(m，10H)，5.25-5.42(m，6H)，4.09-4.19(m，4H)，3.50-3.96(m，8H)，2.62-2.69(m，4H)，2.28-2.36(m，4H)，1.90-2.02(m，4H)，1.60-1.74(m，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.24(s，18H)，1.15(s，18H)，1.11(s，36H)，1.08-1.28(m，26H).IR(NaCl)1739cm-1.步驟5二酰胺15(1.0g，0.54mmol)溶解于3mlTHF中并用氫氧化鈉水溶液(0.40g，10mmol，溶解于3ml水)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。減壓去除THF，殘余物用濃鹽酸酸化至pH2，反相HPLC純化得到N，N’-雙-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁-1-酰]-4，4’-三亞甲基二哌啶(17)(30mg，5％)，為白色固體。m.p.119-121℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.32-7.40(m，6H)，7.20-7.27(m，4H)，7.10-7.14(m，4H)，5.26(brs，2H)，4.36(brd，J＝11Hz，2H)，4.05(brs，8H)，3.77(brd，J＝11Hz，2H)，3.50-3.70(m，8H)，3.40-3.52(m，5H)，3.31-3.40(m，2H)，2.92(brt，J＝14Hz，2H)，2.55-2.62(m，4H)，2.42-2.53(m，3H)，2.27-2.34(m，4H)，1.73-1.82(m，4H)，1.57-1.67(m，4H)，1.36-1.47(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，1.11-1.20(m，4H)，0.80-1.02(m，4H).IR(KBr)3415，1713，1609cm-1。MS(FAB)1150(M++Na)。元素分析計(jì)算值C61H78N2O18·1.4TFA59.54％C，6.22％H，2.18％N。實(shí)測(cè)值59.65％C，6.56％H，2.23％N。實(shí)施例5二-6-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己基醚步驟1在-78℃下向10ml無(wú)水二氯甲烷中加入草酰氯(1.65ml，2M二氯甲烷溶液，3.30mmol)。在幾分鐘內(nèi)滴加二甲亞砜(0.56ml，7.26mmol)，并將所得溶液攪拌10分鐘。滴加6-羥基己酸乙酯(0.50ml，3.07mmol)，30分鐘后滴加三乙胺(2.10ml，15.1mmol)。移去冷卻浴，15分鐘后加入10ml水。將混合物攪拌10分鐘。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥后真空去除溶劑。硅膠色譜(2∶1己烷∶乙酸乙酯)得到純產(chǎn)物(0.44g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)9.75(1H)，4.10(2H)，2.45(2H)，2.30(2H)，1.65(4H)，1.24(3H)。步驟20℃下將三乙基甲硅烷(0.89ml，5.57mmol)和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(63ml，0.28mmol)溶解于6ml無(wú)水二氯甲烷并加入3ml二氯甲烷中5-乙酯基戊醛(0.44g，2.78mmol)的溶液。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌80分鐘。真空去除溶劑。殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到產(chǎn)物(0.31g，74％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.10(4H)，3.37(4H)，2.28(4H)，1.60(8H)，1.36(4H)，1.24(6H)。步驟3二-5-乙酯基戊基醚(0.16g，0.53mmol)溶解于1ml甲醇并加入1N氫氧化鈉溶液(1.05ml，1.05mmol)。所得溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓去除甲醇，將殘余溶液酸化(濃鹽酸)并用兩部分乙醚萃取。合并萃取液，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物從乙腈中再次濃縮兩次得到白色固體產(chǎn)物(0.16g，定量。)1HNMR(400MHz，CDCl3)3.40(4H)，2.36(4H)，1.60(8H)，1.42(4H)。步驟4二-5-羧基戊基醚(0.15g，0.53mmol)和DMF(1滴)溶解于2.5ml二氯甲烷并將所得溶液冷卻到0℃。緩慢加入草酰氯溶液(0.59ml，2M二氯甲烷溶液，1.18mmol)。反應(yīng)物在0℃攪拌5分鐘后去除冷卻浴并在室溫下持續(xù)攪拌20分鐘。將溶液冷卻到0℃并加入1ml二氯甲烷中3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸乙酯(0.29g，1.07mmol)的溶液。以1分鐘間隔分三次加入氯化鋁(0.17g，0.17g，0.08g，共3.15mmol)。將溶液攪拌5分鐘后倒入冰中，用兩部分乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相并用水，飽和的碳酸氫鈉，飽和的氯化鈉溶液洗滌。硫酸鎂干燥所得溶液并減壓濃縮。硅膠色譜(梯度4∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到黃色油狀物產(chǎn)物(0.34g，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.91(4H)，7.41(6H)，7.28(2H)，6.99(2H)，4.14(4H)，3.86(6H)，3.66(4H)，3.40(4H)，2.94(4H)，2.16(4H)，1.75(4H)，1.59(4H)，1.43(4H)，1.26(6H).步驟5二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-甲氧基苯基〕-6-氧代己基醚(0.34g，0.45mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(2.5ml)并將所得溶液冷卻到0℃。加入三氟乙酸(0.23ml，3.0mmol)后加入三乙基甲硅烷(0.29ml，1.8mmol)和三氟化硼乙醚化物(0.33ml，2.7mmol)。去除冷卻浴并在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。加入二氯甲烷，所得混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液和水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到澄清油狀物產(chǎn)物(0.23g，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42(4H)，7.35(2H)，7.25(2H)，7.09(4H)，6.87(2H)，4.16(4H)，3.77(6H)，3.65(4H)，3.37(4H)，2.57(4H)，1.57(10H)，1.35(8H)，1.25(6H).步驟6二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-甲氧基苯基〕己基醚(0.23g，0.32mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(1.6ml)并將所得溶液冷卻到0℃。滴加三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，1.40ml，1.40mmol)，移去冷卻浴。20分鐘后將溶液再次冷卻到0℃并滴加1ml無(wú)水乙醇。然后將反應(yīng)混合物倒入冰中用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮，硅膠色譜(2∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到產(chǎn)物(0.11g，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42(8H)，7.04(4H)，6.88(2H)，5.14(2H)，4.16(4H)，3.67(4H)，3.38(4H)，2.57(4H)，1.85(4H)，1.62(6H)，1.40(6H)，1.27(6H)。步驟72，3，4，6-四-O-新戊?；?α-D-吡喃甘露糖基氟(0.52g，1.00mmol)和二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-羥基苯基〕己基醚(0.23g，0.33mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(2ml)并將所得溶液冷卻到0℃。緩慢加入三氟化硼乙醚化物(0.38ml，3.10mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用兩部分水洗滌后用1N氫氧化鈉，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。所得溶液用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(15∶1己烷∶乙酸乙酯)得到產(chǎn)物(0.45g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.45(7H)，7.15(7H)，5.32(8H)，4.14(4H)，3.86(4H)，3.72(4H)，3.54(2H)，3.40(4H)，2.59(4H)，1.85(4H)，1.62(4H)，1.46(4H)，1.36(4H)，1.26(24H)，1.15(18H)，1.10(36H).步驟8二-6-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-新戊?；?α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己基醚(0.45g，0.27mmol)溶解于0.9ml無(wú)水四氫呋喃和1.8ml甲醇。加入甲醇鈉(49mg，0.84mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另一部分的甲醇鈉(50mg，0.93mmol)，4小時(shí)后接著加入第3部分甲醇鈉(112mg，2.07mmol)。繼續(xù)攪拌反應(yīng)物4小時(shí)后過(guò)濾混合物，收集的固體用2∶1四氫呋喃和甲醇的混合物洗滌。然后將固體溶解于1ml水，加入1M氫氧化鈉溶液直到pH為14。將溶液攪拌4小時(shí)后用預(yù)洗過(guò)的Dowex50離子交換樹(shù)脂(H+型)中和。濾掉樹(shù)脂并將濾液凍干。然后用P2O5真空干燥產(chǎn)物得到二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕己基醚(0.21g，78％)。1HNMR(400MHz，CD3CN/D2O)7.46(2H)，7.34(2H)，7.16(10H)，5.31(2H)，3.79(2H)，3.66(2H)，3.57(4H)，3.42(5H)，3.28(2H)，2.56(4H)，1.80(4H)，1.60(4H)，1.36(6H).實(shí)施例6S，S-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷步驟1A部分3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸乙酯(5.04g，18.66mmol)和3-溴代丙酰氯(1.88ml，18.66mmol)與30ml二氯乙烷混合?；旌衔镌诒≈欣鋮s并用氯化鋁(7.6g，57mmol)處理，15分鐘后反應(yīng)物與100ml冰水混合，分離有機(jī)物，含水部分用二氯甲烷萃取(3×5ml)，合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。該殘余物不用進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。B部分來(lái)自A部分的產(chǎn)物(8.5g，19mmol)溶解于40ml二氯甲烷并在冰水浴中冷卻。加入三氟乙酸(5.9ml，76mmol)，三乙基甲硅烷(6.1ml，38mmol)，后加入乙醚合三氟化硼(9.4ml，76mmol)，移去冷卻浴?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜后在冰浴中冷卻并用100ml冷水終止，分離有機(jī)物，含水部分用二氯甲烷萃取(3×10ml)，合并有機(jī)物，用50ml飽和的NaCl溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-(2-甲氧基苯基-5-(3-溴代丙基))苯基乙酸乙酯(6.53g，90％)1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.45(m，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，IR(NaCl)1736cm-1.步驟24.5ml1，3-丙二硫醇(0.109g，0.94mmol)的THF溶液在氮?dú)庀旅摎猓⒃诒≈欣鋮s。加入氰化鈉(86.5mg，2.1mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入來(lái)自步驟1的溴化物(0.83g，2.12mmol)的1.0mlTHF溶液，混合物回流攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物分配在水和乙酸乙酯(20ml1∶1混合物)中，分離有機(jī)物，用20ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，梯度洗脫，己烷-3∶1己烷/乙酸乙酯)得到S，S-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(甲氧基)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷(166.2mg，24％).1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.45(m，4H)，7.32-7.38(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.08-7.15(m，4H)，6.85-6.92(m，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，4H)，3.77(s，6H)，3.65(s，4H)，2.80-2.95(m，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(t，J＝8.0Hz，4H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04-2.16(m，2H)，1.81-1.93(m，4H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H).IR(NaCl)1731cm-1.步驟3在干冰/丙酮浴中冷卻來(lái)自步驟2的雙硫醚(70.7mg，0.1mmol)的2ml二氯甲烷溶液并用三溴化硼(0.8ml，1M二氯甲烷溶液，0.8mmol)處理，混合物在-10℃靜置過(guò)夜。反應(yīng)物與10ml水混合并用二氯甲烷萃取混合物(3×2ml)。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到S，S-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(羥基)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷(68mg，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.43(t，J＝7.7Hz，2H)，7.34-7.39(m，4H)，7.30(brd，J＝7.3Hz，2H)，7.03-7.08(m，4H)，6.87(brd，J＝8.8Hz，2H)，4.96-5.30(brs，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，4H)，3.66(s，4H)，2.66(t，J＝7.3Hz，4H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52(t，J＝7.0Hz，4H)，1.80-1.92(m，6H)，1.26(t，J＝7.3Hz，6H)，1.21-1.27(m，2H).IR(NaCl)3420，1726cm-1.步驟4酚化合物(0.47g，0.68mmol)和α-D-甘露糖五乙酸酯(0.8g，2.0mmol)與8ml二氯乙烷混合。用乙醚合三氟化硼(1.0ml，8.0mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜后用10ml水終止。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，梯度洗脫，3∶1己烷/乙酸乙酯-1∶1己烷/乙酸乙酯)得到S，S-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷(0.331g，36％)，IR(NaCl)1752cm-1。步驟5過(guò)乙酸酯(0.64g，0.47mmol)溶解于5ml乙腈，用氫氧化鈉(5.0ml，2N溶液，10mmol)水溶液處理后在室溫下攪拌過(guò)夜。混合物用濃鹽酸酸化至pH2。減壓去除揮發(fā)物，含水殘余物部分用反相色譜純化得到S，S-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷，為白色固體。m.p.96-100℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.31-7.39(m，6H)，7.20-7.27(m，4H)，7.11-7.15(m，4H)，5.26(s，2H)，3.30-3.75(m，28H)，2.64(t，J＝7.7Hz，4H)，2.57(t，J＝7.0Hz，4H)，2.45-2.52(m，4H)，1.75-1.84(m，4H)，1.66-1.74(m，2H).IR(KBr)3430，1711cm-1.實(shí)施例71，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]-1，6-雙-氧代己烷步驟13-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)苯基乙酸乙酯(0.56g，0.96mmol)和己二酰氯(0.068ml，0.47mmol)溶解于二氯乙烷(5ml)并在冰水浴中冷卻。用氯化鋁(2.56g，19.2mmol)處理。1.5小時(shí)后，反應(yīng)物與冰水(25ml)混合并攪拌15分鐘。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得到1，6-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，6-雙-氧代己烷(0.43g，35％).1HNMR(400MHz，CDCl3)8.00(d，J＝2.2Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.6，2.2Hz，2H)，7.42-7.48(m，6H)，7.31-7.35(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，5.60(d，J＝0.2Hz，2H)，5.31-5.34(m，2H)，5.28(d，J＝9.1Hz，2H)，5.23-5.28(m，2H)，4.21(dd，J＝12.3，5.1Hz，2H)，4.15(q，J＝7.4Hz，4H)，3.98(dd，J＝12.4，2.2Hz，2H)，3.79-3.85(m，2H)，3.73(s，4H)，3.00-3.06(m，4H)，2.17(s，6H)，2.03(s，6H)，2.01(s，6H)，1.98(s，6H)，1.81-1.85(m，4H)，1.26(t，J＝7.5Hz，6H).IR(NaCl)1747，1680cm-1.步驟2過(guò)乙酸酯(0.43g，0.33mmol)溶解于4ml乙腈，溶液與2N氫氧化鈉溶液(1.8ml，3.6mmol)一起攪拌。室溫下反應(yīng)18小時(shí)后用Dowex50W酸性離子交換樹(shù)脂中和反應(yīng)混合物，減壓去除揮發(fā)物。殘余物的一部分通過(guò)反相HPLC純化，得到1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]-1，6-雙-氧代己烷，為白色固體，m.p.127-129℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(s，2H)，7.35-7.48(m，8H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，5.53(s，2H)，3.71(s，2H)，3.66(s，4H)，3.60(d，J＝11.4Hz，2H)，3.42-3.51(m，6H)，3.28-3.35(m，2H)，3.07-3.15(m，4H)，1.67-1.73(m，4H).IR(KBr)3430，1716，1672cm-1.元素分析計(jì)算值C46H50O18·0.6TFA59.10％C，5.32％H。實(shí)測(cè)值58.92％C，5.68％H。實(shí)施例81，3，5-三-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基甲基]苯步驟11，3，5-苯三羰基三氯化物(1.0g，3.8mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(20ml)。加入氯化鋁(2.6g，18.8mmol)后加入3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸甲酯(4.8g，18.8mmol)，將混合物在65℃下加熱過(guò)夜。在冰浴中冷卻后，緩慢加入20ml冰水。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×5ml)萃取水相。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，用己烷至1∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到三酮化合物33(f＝1)，(1.05g，30％)1HNMR(400MHz，CDCl3)8.38(d，J＝1.5Hz，3H)，7.93(m，3H)，7.80-7.83(m，3H)，7.45(m，6H)，7.38(t，J＝7.3Hz，3H)，7.21-7.29(m，3H)，6.95(dd，J＝8.76，1.44Hz，3H)，3.88(s，9H)，3.67(s，6H)，3.66(s，9H)ppm.IR(NaCl)1734，1654cm-1.步驟2三酮化合物33(3.13g，3.4mmol)溶解于16ml二氯甲烷，在冰浴中冷卻，用三乙基甲硅烷(3.8ml，23.7mmol)，三氟乙酸(2.6ml，33.8mmol)，和乙醚合三氟化硼(4.3ml，33.8mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)后與25ml水混合。分離有機(jī)物，含水部分用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，殘余物快速通過(guò)硅膠，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫后濃縮得到化合物1，3，5-三-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-甲氧基)苯基甲基〕苯(0.88g，28％).1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.43(m，6H)，7.33(t，J＝7.68Hz，3H)，7.23(s，3H)，7.14(d，J＝2.2Hz，3H)，7.08(dd，J＝8.08，1.84Hz，3H)，6.90(s，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，3H)，3.89(s，6H)，3.76(s，9H)，3.68(s，9H)，3.66(s，6H)ppm.IR(NaCl)1738cm-1.步驟3A部分1，3，5-三-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-甲氧基)苯基甲基]苯(0.88g，1.0mmol)溶解于5ml二氯甲烷，在干冰/丙酮浴中驟冷。緩慢加入三溴化硼(0.7ml，7.0mmol)；混合物在0℃下攪拌2小時(shí)后與10ml冰水混合。分離有機(jī)物，含水部分用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到0.82g粗產(chǎn)物。B部分來(lái)自A部分的殘余物與20ml甲醇混合并加入1ml硫酸?；旌衔锛訜峄亓鬟^(guò)夜后減壓濃縮。殘余物與20ml二氯甲烷和10ml飽和的碳酸氫鈉溶液混合，分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物快速通過(guò)硅膠，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，濃縮得到1，3，5-三-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-羥基)苯基甲基〕苯(0.63g，75％).1HNMR(400MHz，CDCl3)7.20-7.50(m，12H)，7.0(d，J＝2.2Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.95(dd，J＝8.08，2.2Hz，2H)，6.83(s，3H)，6.77(d，J＝8.44，3H)，3.85(s，6H)，3.69(s，9H)，3.66(s，6H)ppm.IR(NaCl)3429，1737cm-1.步驟4三酚化合物(0.62g，0.7mmol)溶解于4ml1，2-二氯乙烷。加入α-D-甘露糖五乙酸酯(1.4g，3.7mmol)后緩慢加入乙醚合三氟化硼(1.6ml，13.3mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜后與10ml水混合。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，用己烷至2∶1/乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫)得到產(chǎn)物1，3，5-三-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基甲基〕苯(0.9g，67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)6.98-7.50(m，21H)，6.86(s，3H)，5.26(m，3H)，3.90-3.93(m，6H)，3.89(s，6H)，3.71(s，6H)，3.66(s，9H)，1.94-2.13(m，36H)ppm.IR(NaCl)1745cm-1.步驟5過(guò)乙酸酯(0.88g，0.48mmol)溶解于2ml乙腈，用2ml氫氧化鋰一水合物(0.4g，9.6mmol)水溶液處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜后用濃鹽酸酸化至pH2。減壓濃縮混合物，殘余物用HPLC純化(C-18反相，20-80％乙腈水溶液梯度洗脫，254nm監(jiān)測(cè))，得到1，3，5-三-〔3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基甲基〕苯(0.35g，57％)，為白色固體m.p.155-158℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.27-7.34(m，9H)，7.17-7.22(m，9H)，7.08-7.10(dd，J＝8.44，1.70Hz，3H)，7.01(s，3H)，5.24(s，3H)，3.85(s，6H)，3.33-3.64(m，24H)ppm.IR(KBr)3431，1710cm-1.元素分析計(jì)算值C69H72O24·1.0TFA60.94％C，5.26％H。實(shí)測(cè)值60.85％C，5.23％H。實(shí)施例91，3，5-三-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-4-氧代-2-硫代丁基]苯步驟13-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)苯基乙酸乙酯(0.32g，0.547mmol)和溴代乙酰溴(0.06ml，0.689mmol)溶解于二氯乙烷(3ml)并在干冰/丙酮浴中冷卻?；旌衔镉寐然X(1.45g，10.9mmol)處理，并用冰水浴代替原冷卻浴。15分鐘后，反應(yīng)物與冰水(25ml)混合并攪拌15分鐘。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。得到0.387g產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.35(m，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，5.62(d，J＝1.8Hz，1H)，5.21-5.34(m，3H)，4.42(s，2H)，4.10-4.25(m，5H)，3.99(dd，J＝12.1，2.2Hz，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.74(s，2H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H)，2.02(s，3H)，1.98(s，3H)，1.26(t，J＝8.0Hz，3H).IR(NaCl)1746，1220cm-1.步驟21ml1，3，5-三-(巰基甲基)苯(102mg，0.47mmol)的THF溶液用氰化鈉(59.8mg，1.49mmol)處理，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入來(lái)自步驟1的α-溴代酮(1.02g，1.44mmol)的2.0mlTHF溶液，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物與10ml水混合，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物通過(guò)閃式色譜純化(SiO2，梯度洗脫，3∶1己烷/乙酸乙酯-1∶1己烷/乙酸乙酯)得到1，3，5-三-[4-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-4-氧代-2-硫代丁基]苯(0.59g，60％)。1NMR(400MHz，CDCl3)7.98(d，J＝2.5Hz，3H)，7.89(dd，J＝8.8，2.5Hz，3H)，7.40-7.46(m，6H)，7.25-7.35(m，12H)，5.61(s，3H)，5.22-5.33(m，9H)，4.10-4.25(m，10H)，3.97(dd，J＝12.1，2.2Hz，3H)，3.78-3.84(m，3H)，3.72(s，6H)，3.69(s，3H)，3.64(s，3H)，2.16(s，9H)，2.02(s，9H)，2.01(s，9H)，1.97(s，9H)，1.25(t，J＝8.0Hz，9H)；IR(NaCl)1747，1219cm-1.步驟3來(lái)自步驟2的過(guò)乙酸三酯(0.59g，0.28mmol)溶解于3mlTHF，用現(xiàn)制備的甲醇鈉溶液(93mg，4.04mmol溶解于3ml甲醇)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。通過(guò)真空過(guò)濾收集形成的沉淀，用2∶1THF/甲醇洗滌幾次，真空干燥得到0.38g白色固體。將該固體溶解于12ml水，加入2N氫氧化鈉使pH為14，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后用Dowex50W酸性離子交換樹(shù)脂酸化反應(yīng)混合物，過(guò)濾，減壓去除揮發(fā)物。含水殘余物的一部分通過(guò)反相色譜純化，得到1，3，5-三-〔4-〔3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕-4-氧代-2-硫代丁基〕苯，為白色固體，m.p.140-143℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.95(dd，J＝8.8，2.5Hz，3H)，7.89(d，J＝2.2Hz，3H)，7.32-7.45(m，12H)，7.26(d，J＝7.3Hz，3H)，7.16-7.20(m，3H)，5.54(s，3H)，5.05(brs，3H)，4.85(brs，3H)，4.70(brs，3H)，4.50(brs，3H)，3.88-3.92(m，6H)，3.58-3.73(m，18H)，3.40-3.49(m，6H)，3.30-3.40(m，6HplusH2O).IR(KBr)3429，1708，1669cm-1.元素分析計(jì)算值C75H78O27S3·1.8TFA55.12％C，4.79％H。實(shí)測(cè)值55.14％C，5.20％H。實(shí)施例10結(jié)合測(cè)定對(duì)化合物測(cè)定其抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，和/或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯X結(jié)合的能力。E-選擇蛋白結(jié)合測(cè)定包括評(píng)價(jià)表達(dá)唾液基-路易斯X和路易斯X的HL60細(xì)胞與純化的E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白重組蛋白結(jié)合的能力(細(xì)胞-蛋白測(cè)試)。應(yīng)用使用純化的糖脂和純化的L-選擇蛋白重組蛋白的類(lèi)似結(jié)合測(cè)定(糖脂-蛋白質(zhì))來(lái)評(píng)價(jià)L-選擇蛋白結(jié)合。細(xì)胞-蛋白質(zhì)測(cè)試E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，和L-選擇蛋白以重組可溶形式表達(dá)為含有氨基末端凝集素，EGF，和類(lèi)似補(bǔ)體調(diào)節(jié)重復(fù)單元(CR)1和2的融合蛋白質(zhì)，其中所述類(lèi)補(bǔ)體調(diào)節(jié)重復(fù)單元1和2與小鼠IgG2AcDNA的絞鏈區(qū)和恒定重鏈區(qū)1和2融合。所有選擇蛋白融合盒(cassettes)通過(guò)PCR由自R&amp;DSystems(Minneapolis，MN)購(gòu)得的E-選擇蛋白cDNA，和自從人血漿提取的總RNA克隆的PCR的P-選擇蛋白和L-選擇蛋白cDNA產(chǎn)生。從自雜交瘤細(xì)胞系402C10提取的RNA產(chǎn)生的PCR擴(kuò)增的cDNA克隆小鼠IgGcDNA。所有融合盒應(yīng)用BakPAK方法和從Clonetech購(gòu)得的SF21細(xì)胞自桿狀病毒載體表達(dá)。通過(guò)免疫沉淀方法使用DynalTM羊抗鼠IgG包被的磁性小球從桿狀病毒感染的培養(yǎng)基上清液中純化出重組融合蛋白。模擬小球從未感染的SF21培養(yǎng)上清液中產(chǎn)生。免疫沉淀后，與模擬培養(yǎng)上清液一起培養(yǎng)的小球不結(jié)合表達(dá)作為陰性對(duì)照的唾液基-路易斯X的HL60細(xì)胞。從E-，L-，或P-選擇蛋白培養(yǎng)上清液中培養(yǎng)的小球結(jié)合HL60-細(xì)胞。用含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640中的鈣黃綠素AMC-3099(分子探針)對(duì)HL60細(xì)胞(107個(gè)細(xì)胞)進(jìn)行熒光標(biāo)記。磁性小球(7μl，4×106小球/ml)在雙份柔軟96孔微量滴定平板的孔中培養(yǎng)，用7μl不同濃度的化合物和7μl鈣黃綠素標(biāo)記的HL60細(xì)胞。平板在室溫下培養(yǎng)10分鐘。然后將平板置于磁性分離器上再培養(yǎng)2分鐘。當(dāng)測(cè)試平板還在分離器上時(shí)，去除未結(jié)合的HL60細(xì)胞，并且用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)將各孔清洗兩次以去除任何殘留的未結(jié)合的細(xì)胞。用顯微鏡檢查仍與小球結(jié)合的HL60細(xì)胞，然后通過(guò)加入50ml1％NP40的PBS溶液溶細(xì)胞。用MilliporeCytofluor2350熒光器定量熒光測(cè)定結(jié)合作用。測(cè)定出劑量應(yīng)答曲線(xiàn)和抑制50％的細(xì)胞結(jié)合時(shí)的化合物的濃度(IC50)。下面表中列出的化合物是這里特別優(yōu)選的那些化合物。這些測(cè)試結(jié)果在下面的表中列出體外選擇蛋白測(cè)試數(shù)據(jù)表</tables>權(quán)利要求1.下式化合物其中X選自-CN，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nCONHOH，-O(CH2)mCO2H，-O(CH2)mCONHOH，-(CH2)nCONHNH2，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CH(CO2H)(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR3)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基)，和-OH；對(duì)于二價(jià)結(jié)構(gòu)，Y是-(CH2)f-，-CO(CH2)fCO-，-(CH2)fO(CH2)f-，-CO(CH2)fO(CH2)fCO-，-(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)g-，-CO(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)gCO-，-(CH2)fV(CH2)f-，-(CH2)fCOVCO(CH2)f-，-CO(CH2)fCOVCO(CH2)fCO-，-CO(CH2)fV(CH2)fCO-，-CONH(CH2)fNHCO-，-CO(CH2)fW(CH2)fCO-，-(CH2)fWSW(CH2)f-，-(CH2)fCONH(CH2)fNHCO(CH2)f-，-(CH2)fCOW(CH2)fWCO(CH2)f-，或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-，其中V是-N-[(CH2)q]2N-，q獨(dú)立地是2-4，W是芳基或雜芳基；對(duì)于三價(jià)結(jié)構(gòu)，Y是T選自-(CH2)f-，-CO(CH2)f-，-(CH2)gS(O)b(CH2)f-，和-CO(CH2)gS(O)b(CH2)f-，其中羰基連接于聯(lián)苯單元；R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，-OZ，-NO2，-(CH)nCO2H，-NH2，和-NHZ；R3選自氫，烷基，芳烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基甲酰胺；f是1-16，g是0-6，n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2獨(dú)立地是氫或烷基，和其藥學(xué)上可接受鹽，酯，酰胺和前藥。2.下式化合物其中X是-COOH，-(CH2)nCOOH或-O(CH2)nCOOH且Y是-(CH2)n-，-(CH2)nW(CH2)n-，-(CH2)nWOW(CH2)n-，-(CH2)nS(CH2)nS(CH2)n-，-CO(CH2)nCO-，或-(CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2)n-，其中W是芳基或雜芳基，n是0-6，和其藥學(xué)上可接受鹽，酯，酰胺和前藥。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-(CH2)f-或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-。4.權(quán)利要求2的化合物，其中X是3-CH2CO2H，且Y是-(CH2)f-或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-。5.選自下組的化合物1，7-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]庚烷，1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷，1，5-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]戊烷，1，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷，N，N’-雙-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁-1-酰]-4，4’-三亞甲基二哌啶，S，S’-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-酰]-1，3-二硫代丙烷，1，7-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，7-二氧代庚烷，1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，6-二氧代己烷，1，5-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，5-二氧代戊烷，1，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，4-二氧代丁烷，1，3，5-三-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基甲基]苯和1，3，5-三-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]-4-氧代-2-硫代丁基]苯。6.1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷。7.一種含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。8.一種抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與sLex或sLea結(jié)合的方法，包括給患者施用有效量的一種權(quán)利要求1的化合物。9.一種抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與sLex或sLea結(jié)合的方法，包括給患者施用有效量的1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷。全文摘要本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物,和其藥學(xué)上可接受鹽,酯,酰胺和前藥。文檔編號(hào)A61P31/04GK1196678SQ96196352公開(kāi)日1998年10月21日申請(qǐng)日期1996年6月26日優(yōu)先權(quán)日1995年6月29日發(fā)明者T·P·科根,B·杜普雷,I·L·斯科特,H·比伊,K·L·惠勒,K·M·凱勒,J·M·卡斯伊爾申請(qǐng)人:得克薩斯生物技術(shù)公司