專利名稱：用于將肽藥物引入生物體的局部制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能通過透皮吸收將肽藥物引入生物體中的可局部施用的藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的可局部施用的藥物制劑可為例如軟膏劑、乳油劑、凝膠劑、洗劑、溶液、懸浮液以及在局部治療中通常使用的類似制劑，其中它們可被任選以在載體中的形式施用至皮膚表面。它們尤其優(yōu)選的代表為其中可局部施用的制劑被施加到能黏附到皮膚的載體上的那些，即硬膏(膏藥)，其中這些載體使得能安全給藥并易于處理。
根據(jù)對病人的治療舒適性，可局部施用的藥物制劑顯然為優(yōu)選的制劑。與胃腸外制劑相反，如針劑，它的采用是疼痛或至少是不愉快的，并需要醫(yī)生或護(hù)士的幫助，或當(dāng)自己給藥時，病人需要實踐和技術(shù)，局部制劑甚至可由病人很容易并且無疼痛地給藥于治療部位。對于患有下咽困難或?qū)λ幬镂兜绤拹旱牟∪藖碚f，局部制劑也比口服制劑更為優(yōu)選。局部制劑的一個特有的優(yōu)點是病人可一看就知道或通過撫摸其皮膚很容易地判斷他是否施用了該藥物，從而顯著降低了疏忽過量給藥或給藥不足的危險。
盡管有這些優(yōu)點，可局部施用的制劑被在相當(dāng)窄的范圍內(nèi)用于醫(yī)學(xué)實踐，通常僅用于對外傷以及局部炎癥的治療。這一情況的原因主要在于活性劑吸收的生理特性。為了促使可局部施用的活性劑以適宜濃度到達(dá)靶器官，活性劑應(yīng)不僅透過皮膚而且透過真皮下血管壁。由于其物理結(jié)構(gòu)(多孔性和半透膜性質(zhì))，甚至皮膚和血管壁均具有高度限制的滲透性。其它明顯的障礙來自所謂角質(zhì)層的屏障功能，其中后者主要起保護(hù)生物免于外源物質(zhì)接觸皮膚的作用。
已研究出一些可成功代替用于引入相關(guān)活性劑的口服制劑的局部制劑。其中之一為在匈牙利出售了約15年、商品名為MOTTO(R)的抗風(fēng)濕膏藥，它包含與Unguentum emulsificans(一種包含非離子表面活性劑的乳油，PH.Hg.V.)形成的甲酸(作為抗風(fēng)濕劑)、水楊酸和任選的緩解疼痛劑的乳劑，其中它被施加到能黏附于皮膚的載體上。NITRODERM(R)，由Ciba-Geigy公司(德國聯(lián)邦共和國)銷售的組合物，包含與甲基或羧甲基纖維素形成的硝基甘油(作為強(qiáng)心劑)的凝膠劑，其中它被施加到能黏附于皮膚的小的聚氨基甲酸乙酯海綿上。SALONPAS(R)，由Hisamitsu藥物公司(日本)銷售的組合物，包含與聚乙烯醇形成的水楊酸甲酯(作為抗炎劑)和甲醇的大丸塊，其中它被施加到能黏附于皮膚的小的聚氨基甲酸乙酯海綿上。這些已知組合物中的活性劑為具有相對低的分子量的強(qiáng)極性物質(zhì)，因此它們比較高分子量的極性較小的物質(zhì)具有更多的吸收機(jī)會。
肽化合物形成一類重要的藥物活性物質(zhì)。在說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語“肽化合物”或“肽藥物”通常指任何其分子包含至少兩個通過肽鍵連接在一起的氨基酸的藥物活性物質(zhì)。其中一小類具有突出藥物重要性的為多肽類，其中天然激素和其人工類似物和衍生物尤其令人感興趣。從公眾健康來看，具有突出重要性的后面一組的一個成員是胰島素。調(diào)節(jié)生物體良好平衡的激素和激素類似物是非常危險的物質(zhì)，因此對于這些物質(zhì)，尤其需要降低疏忽過量服用或過少服用的危險。激素和激素類似物的一些代表，尤其是胰島素僅可經(jīng)胃腸外引入。因此，非常希望能局部將這些活性劑引入生物體。然而，以前沒有公開可用于將肽藥物引入生物體的局部制劑。
根據(jù)研究結(jié)果，我發(fā)現(xiàn)在使用特定的輔助劑時，可使肽藥物成為能透皮吸收的形式。這種認(rèn)識使得能制備包含肽藥物的可局部施用的藥物制劑。
因此，本發(fā)明涉及用于將肽藥物引入生物體的可局部施用的制劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑包含(i)肽藥物，(ii)辣椒素、組胺和/或斑蝥提取物，以及(iii)上皮形成劑，并混合有局部藥物制劑中常用的載體和/或稀釋劑，其任選被加到能黏附于皮膚的載體上。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可優(yōu)選包含作為肽藥物的天然激素或其合成類似物或其衍生物，尤其優(yōu)選胰島素。包含在本發(fā)明的制劑單劑(即一次治療的劑量)中的肽藥物的量(如在一個硬膏中)可與存在于常規(guī)口服或胃腸外單劑型中的大致相同。因此，例如根據(jù)本發(fā)明的可用于治療糖尿病的硬膏可包含0.1-50IU胰島素/硬膏或一個單位硬膏塊(例如對于1cm2的硬膏表面)。
形成根據(jù)本發(fā)明制劑成分(ii)的辣椒素、組胺和斑螯提取物(斑蝥酊活性劑)為使皮膚發(fā)紅的局部血管舒張藥。這些物質(zhì)長期以來被作為刺激皮下循環(huán)的外部摩擦物用于例如治療凍瘡、肢端疼痛、風(fēng)濕病等的治療中[Kiray，Racz，TorokBor-es nemibetegsegek(皮膚和性病，匈牙利)；第1927頁以及后面的頁(Medicina Konyvkiado，布達(dá)佩斯，1986)]。作為本發(fā)明制劑成分(iii)的上皮形成劑，可使用任何已知在治療中使用以使皮膚上皮層松弛的物質(zhì)。這些物質(zhì)特征性的代表被列在如上面提到的教科書中。水楊酸、氯化鈉、脲和間苯二酚為具有很好效果可用于本發(fā)明制劑中的上皮形成劑的實例。
雖然，從上述教科書中看出，本發(fā)明制劑成分(ii)和(iii)在以前已單獨用于局部治療的組合物中，但是在文獻(xiàn)中沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于它們的聯(lián)合使用以及它們預(yù)期的聯(lián)合效果的資料。在文獻(xiàn)中也未能發(fā)現(xiàn)成分(ii)或成分(iii)被與肽藥物結(jié)合使用用于局部治療的目的。
在根據(jù)本發(fā)明的制劑中，成分(i)和(ii)相互作用，這通過觀察到當(dāng)辣椒素被加入到胰島素懸液(例如加入到由Novo Nordisk銷售的，商品名為Insulin lente MC)中時，形成透明溶液而得以證實。這種相互作用的準(zhǔn)確性質(zhì)仍未得到闡明，然而，最有可能的是在兩種成分的疏松的含氫基團(tuán)與局部氫受體中心之間(如辣椒素的HO-和HOOC-基團(tuán)與胰島素的-NH2基團(tuán)之間)形成氫鍵。我的觀點是本發(fā)明制劑肽藥物的透皮吸收可能基本上是由于這種相互作用引起的結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明的制劑必須包含至少能發(fā)生上述相互作用的量的成分(ii)，然而優(yōu)選制劑含有比該最少量多的成分(ii)。對于任何各種肽藥物/成分(ii)對，最小以及適宜的比例可很容易地通過屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)知識的的試驗確定。作為參考，例如根據(jù)本發(fā)明的含有胰島素的制劑可包含0.001-0.3g，優(yōu)選0.003-0.1g，尤其優(yōu)選0.005-0.05g的成分(ii)/10IU胰島素。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可包含重量比為1∶(0.01-10)，優(yōu)選重量比為1∶(0.03-3)，尤其優(yōu)選重量比為1∶(0.05-2)的成分(ii)和(iii)。
我觀察到根據(jù)本發(fā)明的制劑中的成分(ii)和(iii)的量越高，活性劑的吸收越快。
根據(jù)本發(fā)明的制劑包含成分(i)-(iii)以及混合有用于局部制劑的常規(guī)的載體和/或稀釋劑，后者的實例列舉如下水、醇(還包括甘油)、二元醇、膠凝劑(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇和聚乙烯乙酸酯)、軟膏基質(zhì)(如羊毛脂)、離子性和非離子性表面活性劑等。
根據(jù)本發(fā)明的制劑還可包含被包囊形式的肽藥物(如密封在環(huán)狀淀粉中或膠囊包封)。從藥物制劑學(xué)考慮，使用這種包囊可能是必須的，例如當(dāng)有關(guān)肽藥物與選擇的載體或稀釋劑不相容時。例如，當(dāng)被密封至具有疏水性表面的膜中時，可讓親水性藥物變得與油狀載體相容。在這種情況下，成分(i)和(ii)之間的相互作用以成分(i)從膜中釋放的速率進(jìn)行。
如果需要，根據(jù)本發(fā)明的制劑還可包含其它與肽藥物一起被引入的藥物活性劑或活性增強(qiáng)劑。這些成分的實例為有時與胰島素一起加入的鋅化合物。
如果需要，根據(jù)本發(fā)明的制劑還可包含一種適用于檢測肽藥物存在的指示劑。以肉眼可觀察的變化(最適合的是顏色反應(yīng))對相關(guān)藥物的存在或不存在產(chǎn)生反應(yīng)的物質(zhì)可被用作指示劑。通過藍(lán)色顯色表明肽物質(zhì)存在的茚三酮是一種非常適宜的顯示肽物質(zhì)存在的指示劑。這種含有指示劑的制劑的一個很大的優(yōu)點是對吸收發(fā)生與否，病人可很容易地從施用的組合物的顏色變化(例如從茚三酮藍(lán)色的消逝)得出結(jié)論，并且如果需要，可以適宜的時間間隔更換已經(jīng)消耗的硬膏。根據(jù)本發(fā)明的制劑可包含提供良好可觀察性量的指示劑。這些量對分析領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的或可很容易地通過常規(guī)試驗確定。
下面的實施例用于說明本發(fā)明制劑的組成和制備。實施例1
將0.28ml斑蝥酊(Ph.Hg.V.，含斑蝥的70％醇溶液)和0.05g水楊酸加入到10ml可經(jīng)肌肉內(nèi)給藥的含有40IU/ml胰島素(由Novo Nordisk銷售，商品名為Insulin rapitard)的水懸液。在加入辣椒素后，由胰島素懸液形成透明溶液。將0.01％(重量計)茚三酮加入到溶液中，隨后，溶液的顏色變?yōu)樗{(lán)色。通過加入15％(重量計)甲基纖維素使產(chǎn)生的溶液凝膠化，并將產(chǎn)生的凝膠加到具有20cm2活性表面的聚氨基甲酸乙酯海綿硬膏上。將施加的凝膠劑用鋁箔覆蓋。實施例2將10g Unguentum nonionicum emulsificans(Ph.Hg.V.，用非離子表面活性劑形成的油狀凝膠)與10g(400IU)結(jié)晶胰島素、0.05g結(jié)晶水楊酸和0.28ml斑蝥酊混合。將產(chǎn)生的油性軟膏加到具有20cm2活性表面的聚氨基甲基乙酯海綿硬膏上，將施加的軟膏劑用鋁箔覆蓋。
權(quán)利要求
1. 用于將肽藥物引入生物體中的可局部施用的制劑，它包含(i)肽藥物，(ii)辣椒素、組胺和/或斑蝥提取物，以及(iii)上皮形成劑，并混合有局部藥物制劑中常用的載體和/或稀釋劑，其任選被加到能黏附于皮膚的載體上。
2. 如權(quán)利要求1的制劑，它包含作為肽藥物的天然激素或其合成類似物或衍生物。
3. 如權(quán)利要求2的制劑，它包含胰島素作為肽藥物。
4. 如權(quán)利要求3的制劑，它包含0.001-0.3g成分(ii)/10IU胰島素。
5. 如權(quán)利要求4的制劑，它包含0.003-0.1g成分(ii)/10IU胰島素。
6. 如權(quán)利要求5的制劑，它包含0.005-0.05g成分(ii)/10IU胰島素。
7. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制劑，它包含重量比為1∶(0.01-10)的成分(ii)和(iii)。
8. 如權(quán)利要求7所述的制劑，它包含重量比為1∶(0.03-3)的成分(ii)和(iii)。
9. 如權(quán)利要求8所述的制劑，它包含重量比為1∶(0.05-2)的成分(ii)和(iii)。
10. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制劑，它包含水楊酸、氯化鈉、間苯二酚或脲作為成分(iii)。
11. 如前述任一項權(quán)利要求所述的制劑，它還包含以肉眼可觀察到的變化對肽藥物的存在或不存在產(chǎn)生反應(yīng)的指示劑。
12. 如權(quán)利要求所述11的制劑，它包含茚三酮作為指示劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及能通過透皮吸收將肽藥物引入生物體的可局部施用的藥物制劑。這些制劑包含(i)肽藥物，(ii)辣椒素、組胺和/或斑蝥提取物，以及(iii)上皮形成劑，并混合有常用于局部藥物制劑的載體和/或稀釋劑，其任選被加入到能黏附于皮膚的載體上。
文檔編號A61K9/70GK1239436SQ9718027
公開日1999年12月22日 申請日期1997年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月3日
發(fā)明者佐爾坦·達(dá)戴 申請人:佐爾坦·達(dá)戴