專利名稱：稠合的環(huán)辛炔化合物及其在無金屬點(diǎn)擊反應(yīng)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合的環(huán)辛炔化合物及其制備的方法。本發(fā)明所述稠合的環(huán)辛炔化合物可用于無金屬的點(diǎn)擊反應(yīng)(Click reaction) 0因此，本發(fā)明還涉及通過稠合的環(huán)辛炔綴合物與包含1，3-偶極子或1，3_(雜)二烯的靶分子的反應(yīng)修飾靶分子的方法。本發(fā)明還涉及環(huán)辛炔綴合物用于祀分子的生物正交(bioorthogonal)標(biāo)記、成像或修飾中的用途。
背景技術(shù)：
快速發(fā)展的“化學(xué)生物學(xué)”領(lǐng)域中的一個(gè)革命性發(fā)展涉及生命系統(tǒng)中的化學(xué)。生命系統(tǒng)中的化學(xué)涉及這樣的化學(xué)反應(yīng):其在自然條件下是溫和的，并且如此的快速和高產(chǎn)率以至于其可在大約生理pH、在水中和生物分子官能團(tuán)(biomolecular functionality)附近發(fā)揮作用。這種反應(yīng)可分類于術(shù)語“生物正交化學(xué)”內(nèi)。在生物正交化學(xué)領(lǐng)域，主要有兩個(gè)挑戰(zhàn):一、開發(fā)適合的化學(xué)(chemistry);以及二、將其應(yīng)用于活生物體中(體內(nèi))。在化學(xué)領(lǐng)域，存在大量的化學(xué)反應(yīng)的工具盒，可用于構(gòu)建復(fù)雜的有機(jī)分子。但是，絕大多數(shù)這種反應(yīng)只能在嚴(yán)格的無水條件下(換言之，在完全無水的情況下)實(shí)施。雖然還有極少數(shù)化學(xué)反應(yīng)可在水中或有水條件下進(jìn)行，但是大多數(shù)這種反應(yīng)只能在體外應(yīng)用，因?yàn)闊o法排除存在于活生物體中的其他化合物對(duì)所涉及的化學(xué)試劑的干擾。目前，只有少數(shù)化學(xué)反應(yīng)能夠與存在于活生物體中的其他官能團(tuán)完全相容。這種反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例是環(huán)炔和疊氮化物的環(huán)加成反應(yīng)，其中一個(gè)反應(yīng)稱為“點(diǎn)擊反應(yīng)”。該反應(yīng)已成為生物分子(例如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、聚糖等)的生物正交標(biāo)記和成像、蛋白質(zhì)組學(xué)和材料科學(xué)中的通用手段。本質(zhì)上，一個(gè)帶有疊氮化物、另一個(gè)帶有張力(strained)環(huán)炔的兩個(gè)獨(dú)立的分子實(shí)體會(huì)通過稱為張力促進(jìn)的疊氮化物-炔環(huán)加成反應(yīng)(SPAAC)的反應(yīng)自發(fā)地結(jié)合成一個(gè)分子。用于生物正交標(biāo)記的SPAAC的動(dòng)力在于分離的環(huán)炔或疊氮化物對(duì)生物官能團(tuán)例如胺、巰基、酸或羰基是完全惰性的，但是其結(jié)合會(huì)發(fā)生快速和不可逆的環(huán)加成反應(yīng)形成穩(wěn)定的三唑綴合 物。例如，通過簡(jiǎn)單地?cái)嚢杷霪B氮基蛋白質(zhì)與環(huán)辛炔綴合物，可將(通過在營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)菌中表達(dá)、遺傳工程或化學(xué)轉(zhuǎn)化得到的)疊氮基修飾的蛋白質(zhì)用生物素、熒光團(tuán)、PEG-鏈或其他官能團(tuán)容易地標(biāo)記。另外，已經(jīng)通過化學(xué)指示劑策略證明小尺寸的疊氮化物對(duì)于SPAAC在特定生物分子成像中的應(yīng)用非常有用。
權(quán)利要求
1.式(IIa)、(IIb)或(He)的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中p為I并且L是CH2。
4.權(quán)利要求1- 3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q選自-OR6、-N(R6)2, -+N(R6)3、-C(O)N(R6)2, -C(O) OR6、-OC(O) R6, -OC(O) OR6、-OC(O)N(R6)2, -N(R6)C(O) R6, -N(R6)C(O) OR6和-N(R6)C(O)N(R6)2，其中R6的定義如權(quán)利要求1所述。
5.權(quán)利要求1- 4中任一項(xiàng)的化合物，其中Q是-0H。
6.權(quán)利要求1- 5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫。
7.權(quán)利要求1- 6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫或[(L)p-Q]。
8.權(quán)利要求1- 7中任一項(xiàng)的化合物，其中n為O。
9.權(quán)利要求3的化 合物，其中Q是HR1是氫，R3是氫或[(L)p-Q]并且n為O。
10.綴合物，其中權(quán)利要求1- 9中任一項(xiàng)的化合物通過官能團(tuán)Q綴合到標(biāo)記物。
11.權(quán)利要求10的綴 合物，其中所述標(biāo)記物選自熒光團(tuán)、生物素、聚乙二醇鏈、聚丙二醇鏈、混合的聚乙二醇/聚丙二醇鏈、放射性同位素、類固醇、藥物化合物、脂質(zhì)、肽、聚糖、核苷酸以及肽標(biāo)簽。
12.用于制備權(quán)利要求1- 9中任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括如下步驟: (a)環(huán)丙烷化式(Vila)、(VIIb)或(VIIc)的環(huán)辛二烯以形成雙環(huán)環(huán)辛烯化合物:
13.用于修飾靶分子的方法，其中權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的綴合物與含1，3-偶極子或1，3-(雜)二烯的化合物反應(yīng)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述含1，3-偶極子的化合物是含疊氮化物的化合物、含硝酮的化合物或含氧化腈的化合物。
15.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的綴合物用于靶分子的生物正交標(biāo)記、成像或修飾的用途。
16.包含權(quán)利要求10或 權(quán)利要求11的綴合物的組合物，還包含可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及稠合的環(huán)辛炔化合物及其制備的方法。本發(fā)明還涉及綴合物，其中本發(fā)明的稠合的環(huán)辛炔化合物綴合到標(biāo)記物，并且本發(fā)明涉及這些綴合物在靶分子的生物正交標(biāo)記、成像和/或修飾(例如表面修飾)中的用途。本發(fā)明還涉及用于靶分子的修飾的方法，其中本發(fā)明的綴合物與含1,3-偶極子或1,3-(雜)二烯的化合物反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K47/48GK103153927SQ201180031963
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者F·L·范代爾夫特, F·P·J·T·拉杰斯, F·J·多門豪爾德 申請(qǐng)人:西納福克斯股份有限公司