專利名稱：部份堿性和分子中有堿性化學結(jié)構(gòu)藥物的蘇糖酸鹽的制作方法
部份堿性和分子中有堿性化學結(jié)構(gòu)藥物的蘇糖酸鹽，是在我國最新創(chuàng)立的分子補鈣理論基礎(chǔ)上，本申請人擴大應(yīng)用范圍，用維生素C降解主要產(chǎn)物L型蘇糖酸或DL型蘇糖酸與本專利提出藥物絡(luò)合成鹽，創(chuàng)制的一批生物利用度高新藥物。
左旋蘇糖酸，又名L-蘇糖酸、R，S-2，3，4-三羥基丁酸(R，S-2，3，4-trihydroxy-butyic aid)。
L-蘇糖酸是維生素C的主要降解物之一，它保持丁Vc的左旋光學活性結(jié)構(gòu)，并且客觀存在于某些動植體中。據(jù)英國文獻報告，用作食品添加劑的維生C在食品加工過程中，有80％轉(zhuǎn)變?yōu)長-蘇糖酸的形式。由于L-蘇糖酸伴隨著Vc的存在，國外如英國、日本以及美國都對L-蘇糖酸的毒理進行了廣泛、深入的研究，如28天和120天的動物長毒實驗以及致畸變實驗都表明它無任何毒副作用。最近，美國的科學家指出維生素C的代謝機理作用(如預防感冒、增強機體免疫力、預防癌癥和降低膽固醇等)完全是由其降解物產(chǎn)生的，這些降解物的存在又對維生素C的代謝機理發(fā)生影響。所有這些都證明L-蘇糖酸有高度生物活性。它還具有適中結(jié)合常數(shù)，在生理PH條件下，絡(luò)合物在溶液中主要以絡(luò)合狀態(tài)方式存在；絡(luò)合的前體藥仍具有左旋結(jié)構(gòu)，即有可以被生物膜識別的光學特性；能改善藥物的水溶性及脂溶性，較容易穿透細胞膜及膜孔。所以，L-蘇糖酸絡(luò)合的前體藥具有比原藥物吸收率利用率高，而且還可減少藥物對胃腸刺激的副作用。
于凱等四位博士后、博士創(chuàng)立的分子補鈣理論指出當鈣源中與鈣離子結(jié)合的物質(zhì)具有生物活性時，它能夠(1)直接充當鈣離子在機體中的運載體，使鈣離子順利到達細胞組織；(2)使鈣制劑本身成為被細胞膜識別并允許通過的生物活性物質(zhì)；(3)有非常之高的吸收率和利用率。這樣，擴散作用就不再是次要的了。相反，該過程所占的份額發(fā)生了大幅度的增加而上升為鈣吸收的主要途徑。
國外已有口服及注射的布洛芬賴氨酸鹽制劑出售，商品名Imbum。口服吸收很快，口服吸收500mg，血藥峰濃度31ug/ml，平均達峰時間45分鐘(布洛芬達峰時間1.2-2.1小時)。布洛芬賴氨酸鹽中布洛芬的絕對生物利用度為102.7％，顯示其吸收完全?？诜悸宸屹嚢彼猁}與靜脈注射布洛芬賴氨酸鹽有同樣好的耐受性。由于賴氨酸具有同樣的適中結(jié)合常數(shù)，其布洛芬的前體藥布洛芬賴氨酸鹽性質(zhì)穩(wěn)定，在生理PH條件下，主要以分子態(tài)方式在溶液中存在，而且有較高水溶性和酯溶性。
鹽酸L-賴氨酸在解離氯離子過程中，使賴氨酸消旋，其產(chǎn)品為DL-賴氨酸，與布洛芬絡(luò)合成DL-賴氨布洛芬，分子量較小，且在生理PH范圍內(nèi)主要以分子態(tài)存在，以透膜及膜孔兩種途徑吸收。因而布洛芬賴氨酸鹽具備分子給藥基本條件，用分子補鈣理論就不難解釋布洛芬賴氨酸鹽中布洛芬絕對生物利用度高達102.7％，顯示其吸收完全的原理，為此，本申請人認為于凱等四位博士后、博士創(chuàng)立的分子補鈣理論可延伸擴展至分子態(tài)給藥理論，為我們創(chuàng)制新的生物利用度高前體藥，提供理論依據(jù)。
為提高某些藥物的溶解性和藥物生物利用度，制藥工藝中也采用助溶工藝技術(shù)，利用助溶劑與藥物絡(luò)合、締合、形成復合鹽或復分解反應(yīng)形成可溶性鹽，增加藥物溶解度。由分子補鈣理論延伸擴展的分子態(tài)給藥理論區(qū)別于助溶的基本不同點，就是強調(diào)運載體(相似助溶劑)應(yīng)有如下特點1、絡(luò)合結(jié)構(gòu)具有適中的結(jié)合常數(shù)，以保證(i)藥物與載體絡(luò)合的前體藥，在生理PH條件下主要以分子態(tài)方式存在；(ii)不易受某些與藥物形成難溶性化合物的物質(zhì)如磷酸干擾；(iii)在需要藥物的地方能緩慢釋放藥物。
2、有較好水溶性，這是前體藥能夠在胃腸道吸收的前題。
3、有適中脂溶性，以保證前體藥穿透細胞膜。
如載體分子量適中，其前體藥分子量不大的狀態(tài)下，仍可以透膜孔吸收；載體具有左旋結(jié)構(gòu)，絡(luò)合的前體藥如保持其光學活性，且脂溶性好，還可以主要以透膜吸收，可使分子態(tài)方式給藥獲得更高吸收率和利用率。但最首要的是絡(luò)合藥物的載體應(yīng)具有本說明書的三個基本特點，才能達到分子態(tài)方式給藥的目的，提高藥物的吸收率和生物利用度。
L-蘇糖酸(R，S-2，2，3，4-三羥基丁酸)有適中結(jié)合常數(shù)，它與鈣絡(luò)合的L-蘇糖酸鈣有良好的水溶性和脂溶性，而且水溶液呈中性(PH＝7)；在生理PH范圍內(nèi)，溶液中鈣主要以絡(luò)合分子態(tài)方式存在；它在體內(nèi)代謝時間慢、半衰期長，分別為240分鐘以上和120分鐘以上，這樣有助于人體對鈣的吸收利用，吸收率高達95％。說明L-蘇糖酸是分子補鈣方式的有效載體，同時也可是分子態(tài)給藥方式的有效載體。
藥物一股為分子量較大的有機物，而且有相當數(shù)量一部分藥物是有弱堿性化學結(jié)構(gòu)或呈弱堿性有機物，具有與L型和DL型蘇糖酸絡(luò)合適中的結(jié)合常數(shù)，其前體藥性質(zhì)穩(wěn)定，在生理PH范圍內(nèi)不受磷酸等干擾，在溶液中前體藥成高比例分子態(tài)方式存在；前體藥與原藥物的水溶性和酯溶性對比都有所提高，以蘇糖酸為載體均能在胃腸道穿透吸收，在藥物需要的地方緩慢釋放。如果絡(luò)合工藝合理，不使L-蘇糖酸的光學結(jié)構(gòu)消旋，仍保持其具有的光學活性，還可提高前體藥中藥物的吸收率和生物利用度；又可減少藥物對胃腸道的刺激作用，必然受到患者和醫(yī)生的歡迎，所產(chǎn)生的社會效益好和企業(yè)經(jīng)濟效益高。
在于凱等四位博士后、博士的分子補鈣理論未創(chuàng)立前，藥物研究工作者解決難溶性藥物的生物利用度問題，也采用了很多方法，如提高制劑技術(shù)，提高藥物的溶出度和溶出速率；開發(fā)新的劑型，縮短崩解時限；添加助溶劑，提高藥物溶解度。在藥物合成工藝中，研制水溶性高的前體藥，也有采用助溶工藝等。對于呈堿性或具有堿性化學結(jié)構(gòu)的藥物，現(xiàn)采用結(jié)合常數(shù)較大或不同時具有較好水溶性及脂溶性的礦酸或有機酸成鹽，開發(fā)的前體藥較多。我國GB95版藥典收載的鹽酸鹽藥物88種，硫酸鹽藥物26種，硝酸鹽藥物7種，磷酸鹽藥物13種，丙酸鹽藥物1種，戊酸鹽藥物1種，馬來酸鹽藥物3種，十一烯鹽藥物1種，十一酸鹽藥物1種，亞葉酸鹽藥物1種，苯甲酸鹽藥物2種，硬脂酸鹽藥物3種，乳糖酸鹽藥物1種，乳酸鹽藥物2種，枸櫞酸鹽藥物8種，酒石酸鹽藥物4種，葡萄糖酸鹽藥物3種，棕櫚酸鹽藥物1種。上述鹽類藥物和我國已上市而未收載入藥典鹽類藥物，絕大部份都是不具備分子態(tài)給藥所必備的特性。目前在新藥開發(fā)中，對難溶堿性藥物的前體藥研制開發(fā)中，仍采用上述礦酸或有機鹽或鹽，它只能起到助溶劑作用，不能成為藥物的運載體而提高藥物穿透分子膜的能力，因此也不能達到分子態(tài)給藥效果。
前已闡述的布洛芬賴氨酸鹽，適中結(jié)合常數(shù)、良好水溶性(1∶1)和適中的脂溶性，已具備分子態(tài)給藥理論所規(guī)定的特性，所以口服布洛芬賴氨酸鹽中布洛芬的絕對生物利用度高達102.7％，血藥達峰濃度時間縮短到原來的二分之一。上述藥理實驗成果說明分子態(tài)給藥理論應(yīng)用的實用價值高。
阿昔洛韋是目前國內(nèi)外公認的抗病毒療效好一種藥物。具有抑制單純皰疹病毒I、II型，水痘帶狀皰疹病毒及E-B病毒的作用。用于皮膚科的單純皰疹和帶狀皰疹，眼科的單純皰疹性的角膜炎，較其它抗病毒藥作用均強。但其口服生物利用度很低，目前有報道國外已在研制阿昔洛韋纈氨酸酯衍生藥的消息，現(xiàn)已進入二期臨床試驗。
阿昔洛韋，化學名9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤，口服吸收很差，約15～30％由胃腸吸收。其鳥嘌呤環(huán)上結(jié)合有呈堿性NH2基團，可與L型或DL型蘇糖酸絡(luò)合成鹽。蘇糖酸和阿昔洛韋結(jié)合常數(shù)都適中，阿昔洛韋蘇糖酸鹽性質(zhì)穩(wěn)定；在溶液中不被某些可同阿昔洛韋結(jié)合形成難溶性藥物和磷酸干擾，有良好的水溶性和酯溶性；在生理PH值范圍內(nèi)，溶液中阿昔洛韋主要以絡(luò)合態(tài)即分子態(tài)方式存在，有較高的吸收率和利用率。阿昔洛韋蘇糖酸鹽可改變目前阿昔洛韋主要以注射的給藥方式為口服的給藥方式，為患者和醫(yī)生帶來醫(yī)療上的便利。
阿替洛爾，本品用于治療心律失常、高血壓、心絞痛、甲狀腺機能亢進、嗜鉻細胞瘤、心肌梗塞。由于療效確切、價格低廉，不但已收入我國GB95版藥典，其片劑而且還列入了國家基本藥品。但口服吸收率較低，約為50％。本品有呈堿性NH2基因，所以它溶于稀酸。如以本品與L型或DL型蘇糖酸絡(luò)合成阿替洛爾蘇糖酸鹽，即能達到分子態(tài)給藥理論所規(guī)定基本要求，可提高阿替洛爾蘇糖酸鹽中阿替洛爾的吸收率和利用率，成為一個療效好且適銷對路的新藥物。
利血平，用于治療高血壓和高血壓危象。本品在水、甲醇、乙醇或乙醚中幾乎不溶，但溶于稀酸。是我國治療高血壓的常用藥品，遍及城市農(nóng)村。本品吸收快，但生物利用度低，約為50％。我國衛(wèi)生部、財政部衛(wèi)公醫(yī)發(fā)(1994)第1號公布的公費醫(yī)療用藥報銷范圍，只收載其注射劑，而口服片劑未列入公費醫(yī)療報銷范圍。本品可在胃液中胃酸的作用下，提高其水溶性，吸收較快。如與L-蘇酸酸絡(luò)合成鹽，性質(zhì)穩(wěn)定，在生理PH范圍內(nèi)，前體藥在胃液中主要以絡(luò)合態(tài)即分子態(tài)方式存在，不但可提高水溶性，而且還具有脂溶性和光學活性。以L-蘇糖酸為運載體，使利血平順利穿透細胞膜而吸收，并以擴散作用為主要途徑，使利血平到達細胞組織?？商岣呃教K糖酸鹽中利血平的利用率，提高藥物療效。
環(huán)丙沙星是合成的喹諾酮類抗菌藥之一，是目前我國臨床使用抗菌譜廣使用頻率高的藥物?？崭箍诜笪昭杆?，口服吸收率約為70％，食物的存在可使吸收延遲。我國已開發(fā)其鹽酸鹽和乳酸鹽上市。如環(huán)丙沙星與L-蘇糖酸絡(luò)合成鹽，使其前體藥具有光學活性，比鹽酸環(huán)丙沙星與乳酸環(huán)丙沙星具有更強的穿透分子膜能力，必可提高環(huán)丙沙星蘇糖酸鹽中環(huán)丙沙星的吸收率和生物利用度。
諾氟沙星是我國臨床使用頻率很高的抗菌藥物之一。目前不但在大、中城市醫(yī)院普通使用，而且遍及農(nóng)村。其空腹時口服吸收迅速，但不完全，只有30～40％由胃腸道吸收。諾氟沙星與環(huán)丙沙星一樣，在分子結(jié)構(gòu)中有呈堿性的哌嗪基團，與L-蘇糖酸絡(luò)合成鹽，不但提高其水溶性和酯溶性，而且性質(zhì)穩(wěn)定，在生理PH范圍內(nèi)，以絡(luò)合態(tài)的分子態(tài)方式存在比例較高。還有光學特性，因此具有較強穿透分子膜能力。諾氟沙星蘇糖酸鹽比原諾氟沙星的生物利用度高，定會成為我國藥品市場暢銷藥品。
分子態(tài)給藥理論不但在合成藥的前體藥開發(fā)有普遍指導意義，而且也適用于抗生素類抗菌藥的前體藥開發(fā)。
四環(huán)素，我國GB95版藥典收載品種為鹽酸鹽。具有抗菌、抗寄生蟲作用，為廣譜抑菌劑，高濃度時具有殺菌作用。本品口服后可吸收但不完全，約可吸收30～70％；口服吸收受金屬離子影響，后者與藥物形成絡(luò)合物使吸收減少，進食后服藥的血藥濃度較空服服用者約降低一半。究其原因為鹽酸是一個強礦酸，在胃液中電離度大，四環(huán)素在胃液中成離子狀態(tài)的比例大，口服時易受金屬離子影響，后者與藥物形成不溶性或難溶性絡(luò)合物使吸收減少，所以鹽酸四環(huán)素在堿性溶液中易破壞失效。
L-蘇糖糖，化學名R.S-2.3.4-三羥基丁酸，是酸性較弱有機酸，比鹽酸電離度小，與四環(huán)素絡(luò)合成鹽，性質(zhì)穩(wěn)定，在生理PH范圍內(nèi)，不易受金屬離子影響，在胃液中以絡(luò)合態(tài)即分子態(tài)存在比例較鹽酸四環(huán)素有大幅度提高，還有比鹽酸四環(huán)素較強分子膜穿透能力，其吸收率利用率必然提高，可成為四環(huán)素類藥品中頗具競爭力的藥品。
抗生素類藥物還有相當一部份是具有四環(huán)素類似性質(zhì)。如硫酸丁胺卡那霉素、硫酸小諾霉素等，藥典還未收載其口服制劑。但其分子結(jié)構(gòu)中都有NH2基因，可與L型或DL型蘇糖酸絡(luò)合成鹽。由于蘇糖酸絡(luò)合常數(shù)適中，丁胺卡那霉和小諾霉素的蘇糖酸鹽，性質(zhì)穩(wěn)定，在生理PH條件下，同樣主要以分子態(tài)存在，并以蘇糖酸為載體，丁胺卡那霉素和小諾素均能順利達細胞組織，有較高生物利用度，而且由于其性質(zhì)穩(wěn)定，還能改變給藥方式，開發(fā)出口服制劑藥品，適應(yīng)不同臨床需求。
我國GB95版藥典和地方藥典，收載的抗生素類藥物，有相當多一部份藥物在生理PH條件下，性質(zhì)不穩(wěn)定，不宜口服或口服生物利用度低，藥典只收載其注射制劑藥品。如氨芐西林，口服吸收率僅為50％，而侖氨西林為酯類衍生物，吸收好，可增強氨芐西林療效2～4倍。這類抗生素類藥物，有待于我們進一步開發(fā)以L型或DL型蘇糖酸絡(luò)合的前體藥，提高其在生理PH條件下穩(wěn)定性、水溶性、酯溶性，開發(fā)出生物利用度高口服制劑藥品，適應(yīng)不臨床使用需求，不但社會效益好，而且企業(yè)經(jīng)濟效益也高。
綜上所述，無論是合成藥、半合成藥、生化藥，只要是藥物呈堿性(PH＞7)或分子結(jié)構(gòu)中有呈堿性化學結(jié)構(gòu)，且藥物絡(luò)合結(jié)構(gòu)的結(jié)合常數(shù)適中和略高或偏低，大部份可與L型或DL型蘇糖酸絡(luò)合成鹽，達到分子態(tài)給藥目的，提高藥物吸收率和利用率。所以說分子態(tài)給藥理論應(yīng)用于前體藥開發(fā)，適用范圍廣，藥品療效佳，社會效益好，企業(yè)經(jīng)營效益高。
在L-蘇糖酸和藥物成鹽工藝中，盡可能保持絡(luò)合物中L-蘇糖酸的光學特性。為此，在絡(luò)合工藝應(yīng)可能達到以下幾條要求1、絡(luò)合的溶劑中不應(yīng)有強酸、強堿及強酸強堿的鹽類物質(zhì)存在。
2、絡(luò)合溫度應(yīng)控制在常溫或常溫以下(或保持在0-5℃，或控制在0℃以下)，視藥物性質(zhì)而定。
3、濃縮或烘干的溫度應(yīng)控制在80℃以下，盡可能時間不要過長。也可采取噴霧干燥法，雖溫度高但時間相對而極短，仍可保持絡(luò)合物中L-蘇糖酸光學活性。
下面以諾氟沙星與L型或DL型蘇糖酸絡(luò)合為例，闡述工藝過程500ml三預瓶中加入甲醇250ml和L型或DL型蘇糖酸0.1mol 13.8g，攪拌混溶后再加入諾氟沙星0.1mol31.9g，攪拌至諾氟沙星完全溶解后，常溫下攪拌反應(yīng)1～2小時，反應(yīng)畢。
反應(yīng)畢，真空濃縮(控制料液溫度在55℃以下)到絡(luò)合物含量達30～40％時，真空抽濾，濾餅用適量甲醇洗滌2～3次，合并濾液和洗液至0～5℃靜置過夜結(jié)晶。真空抽濾，濾餅用適量甲醇洗滌2～3次后至50℃以下烘干，得租品。
在250ml三頸瓶中加入甲醇150ml，再加入粗品，控制在50℃以下加熱攪拌溶解，真空抽濾，濾餅用適量甲醇洗滌2～3次，合并濾液、洗液至0～5℃靜置過夜結(jié)晶。真空抽濾、濾餅用適量甲醇洗滌2～3次后至50℃以下烘干，得成品。
母液和洗液合并回收、精制得成品。
藥物L型或DL型蘇糖酸鹽也可采用藥物的鹽類與L型或DL型蘇糖酸鹽的復分解反應(yīng)制得。
本專利提出藥物蘇糖酸均可采用前述諾氟沙星蘇糖酸鹽類似工藝絡(luò)合成鹽，或采用復分解反應(yīng)制得。根據(jù)藥物理化性質(zhì)不同，絡(luò)合工藝可作下列調(diào)整1、可按上法，用無離子水作溶劑絡(luò)合，冷凍結(jié)晶或噴霧干燥得粗品，再按諾氟沙星蘇糖酸鹽精制工藝精制得成品。
2、如藥物及絡(luò)合物不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮等低沸點溶劑，可采用兩種相溶的混合溶劑中進行絡(luò)合。
3、也可以L-蘇糖酸或DL蘇糖酸既是原料，又作溶劑。
4、也可選擇使藥物及絡(luò)合物溶解且溶解度較大溶劑或混合溶劑中絡(luò)合，但投料順序按此溶劑中溶解度大的原料先投方法進行。
如抗生素類藥物絡(luò)合，溶劑選擇，絡(luò)合、濃縮、烘干的控制溫度范圍，都應(yīng)根據(jù)抗生素的理化性質(zhì)進行選擇，確保其效價在工藝全過程不降低。
根據(jù)藥物的理化特性，各種不同藥物的反應(yīng)條件均應(yīng)作適當調(diào)整，如摩爾比、料液比、溫度、溶劑、反應(yīng)時間等。
L-蘇糖酸是維生素C的主要降解物，L-蘇糖酸鈣是早在70年代后期已合成的化合物，此后未見其應(yīng)用和研究的報道。但直到1989年美國科學家Anthony在研究大劑量維生素C對抗腫瘤作用的藥效時，才偶然發(fā)現(xiàn)L-蘇糖酸鈣能夠促進Vc在體內(nèi)的吸收速率和延長Vc在體內(nèi)代謝時間，Anthony形象地把L-蘇糖酸鈣比作Vo進入體內(nèi)的開門者或動力。但國外一直未開展L-蘇糖酸及其鈣鹽與補鈣相關(guān)理論研究。
本申請入為查核L-蘇糖酸的英文詞匯，閱覽了漢譯海氏有機化合物辭典(冊數(shù)不全)、化合物命名詞典、英漢藥物詞匯三本英中文對照詞典，查L-蘇糖酸、蘇糖酸、三羥基丁酸的英文詞匯，未發(fā)現(xiàn)收載。后在醫(yī)藥化工詞典查到三羥基丁酸英文詞匯trihydroxy-butyic aid。在閱讀中，意外讀到藥物與維生素C絡(luò)合成鹽衍生藥物詞匯較多，而維生素C降解主要產(chǎn)物L-蘇糖酸鹽前體藥英文詞匯一個都未閱讀到。通過L-蘇糖酸鈣藥理研究，證明L-蘇糖酸鈣比維生素C鈣的生物利用度高。但三本詞典記載L-蘇糖酸鹽和DL蘇糖酸鹽前體藥詞匯卻此之少，以上查閱情況，說明藥物與L-蘇糖酸和DL蘇糖酸絡(luò)合成鹽的前體藥研制領(lǐng)域有待開發(fā)，分子態(tài)給藥理論應(yīng)用于藥物前體藥研究有待于深入開展。
我國GB95版藥典收載的礦酸鹽類藥物物137種，有機酸鹽類藥物32種；除此以外，還有相當多藥物呈堿性或分子結(jié)構(gòu)中有堿性化學結(jié)構(gòu)，但未與酸類物質(zhì)絡(luò)合開發(fā)前體藥；地方藥典收載藥物類似上述二種類型性質(zhì)也很多；新近國家批準試生產(chǎn)和正式生產(chǎn)藥物中類似上述一、二種類型性質(zhì)藥物也有。上述藥物有一個共同特性，都是呈堿性或分子結(jié)構(gòu)中有堿性化學結(jié)構(gòu)，且絕大部份藥物結(jié)合常數(shù)適中或偏低，只有少數(shù)藥物結(jié)合常數(shù)偏高，大多數(shù)可與L-蘇糖酸絡(luò)合成化學性質(zhì)比較穩(wěn)定絡(luò)合物，在生理PH條件下，在胃液中絡(luò)合物主要以分子態(tài)方式存在，具備分子態(tài)給藥理論指出基本條件，以分子態(tài)給藥為主要方式吸收，在藥物需要的地方緩慢釋放利用，提高這類型性質(zhì)藥物生物利用度。
本專利提出以維生素C降解主要產(chǎn)物L型蘇糖酸或DL型蘇糖酸與下到藥物成鹽，可提高藥物吸收率利用率，成為市場上新一代不但療效好，而且適銷對路新藥品，所產(chǎn)生社會效益好和經(jīng)濟價值高。所以說，本專利申請具有獨創(chuàng)性、新穎性和實用性。為此，本申請人請求本專利請求書中提出下列的堿性和分子結(jié)構(gòu)中有堿性化學結(jié)構(gòu)藥物的L型和DL型蘇糖酸鹽為本專利申請保護藥物。
1、蘇糖酸青霉素V鹽 2、蘇糖酸芐青霉素鹽3、蘇糖酸氨芐青霉素鹽 4、蘇糖酸羥氨芐青霉素鹽5、蘇糖酸頭孢氨芐鹽 6、蘇糖酸頭孢羥氨芐鹽7、蘇糖酸頭孢氨噻肟鹽 8、蘇糖酸頭孢三嗪鹽9、蘇糖酸頭孢拉定鹽10、蘇糖酸妥布霉素鹽11、蘇糖酸去甲萬古霉素鹽12、蘇糖酸琥乙紅霉素鹽13、蘇糖酸紅素鹽14、蘇糖酸多西霉素鹽15、蘇糖酸土霉素鹽 16、蘇糖酸新霉素鹽17、蘇糖酸四環(huán)素鹽 18、蘇糖酸慶大霉素鹽19、蘇糖酸氯霉素鹽 20、蘇糖酸潔霉素鹽21、蘇糖酸氯潔霉素鹽22、蘇糖酸磺胺嘧啶鹽23、蘇糖酸甲氧芐啶鹽24、蘇糖酸磺胺甲基異噁唑鹽25、蘇糖酸丁胺卡那毒素鹽26、蘇糖酸利福霉素鹽27、蘇糖酸大觀霉素鹽28、蘇糖酸小諾霉素鹽29、蘇糖酸鏈霉素鹽 30、蘇糖酸?；撬猁}31、蘇糖酸替硝唑鹽 32、蘇糖酸甲硝唑鹽
33、蘇糖酸羥芐唑鹽 34、蘇糖酸小檗堿鹽35、蘇糖酸諾氟沙星鹽 36、蘇糖酸環(huán)丙沙星鹽37、蘇糖酸三苯氧胺鹽 38、蘇糖酸阿昔洛韋鹽39、蘇糖酸三氮唑核苷鹽 40、蘇糖酸普魯卡因胺鹽41、蘇糖酸奧美拉唑鹽 42、蘇糖酸法莫替丁鹽43、蘇糖酸雷尼替丁鹽 44、蘇糖酸多潘立酮鹽45、蘇糖酸芬氟拉明鹽 46、蘇糖酸對乙酰氨基酚鹽47、蘇糖酸異煙肼鹽 48、蘇糖酸阿替洛爾鹽49、蘇糖酸地爾硫草鹽 50、蘇糖酸氟桂利嗪鹽51、蘇糖酸沙丁胺醇鹽 52、蘇糖酸特布他林鹽53、蘇糖酸麻黃堿鹽 54、蘇糖酸偽麻黃堿鹽55、蘇糖酸可待因鹽 56、蘇糖酸右美沙芬鹽57、蘇糖酸格列齊特鹽 58、蘇糖酸吉非羅齊鹽59、蘇糖酸咪康唑鹽 60、蘇糖酸氟康唑鹽對于上述藥物無論采用何種合成工藝方法，絡(luò)合成藥物的L型和DL型的1～3蘇糖酸分子與1個藥物分子絡(luò)合的蘇糖酸鹽類藥物(含結(jié)晶水分子個數(shù)不同的藥物蘇糖酸鹽)，或在制劑處方及工藝中采用L型或DL型蘇糖酸與本專利請求書中列出藥物助溶(成鹽)技術(shù)，進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓、合作，或以產(chǎn)品投放市場，視為侵權(quán)，請求專利法提供保護。
參考文獻分子補鈣理論，天津大學生物化工博士后于凱、北京醫(yī)科大學醫(yī)學博士王志文、浙江大學無機化學博士后冠福平、南開大學理論化學博士后朱守榮、中國醫(yī)藥報，1997年9月30日第七版。
權(quán)利要求
下列堿性和分子中有堿性化學結(jié)構(gòu)藥物的蘇糖酸鹽，提出藥物與維生素C降解主要產(chǎn)物、結(jié)合常數(shù)適中的蘇糖酸絡(luò)合成鹽，創(chuàng)制的一批生物利用度高新藥物。下列藥物蘇糖酸鹽比原藥物的水溶性、脂溶性有所提高，且在生理PH條件下主要以分子態(tài)方式存在，以L型或DL型蘇糖酸為載體，藥物較易透膜及膜孔而吸收，在肌體需要地方緩慢釋放，達到主要以分子態(tài)給藥目的，因而，下列藥物蘇糖酸鹽比原藥物吸收率利用率高，為此，本專利申請下列藥物與蘇糖酸無論用何種工藝方法，絡(luò)合成下列藥物的L型和DL型的1～3個蘇糖酸分子與一個藥物分子絡(luò)合的蘇糖酸鹽類藥物(含結(jié)晶水分子個數(shù)不同的蘇糖酸鹽)1、蘇糖酸青霉素V鹽 2、蘇糖酸芐青霉素鹽3、蘇糖酸氨芐青霉素鹽 4、蘇糖酸羥氨芐青霉素鹽5、蘇糖酸頭孢氨芐鹽 6、蘇糖酸頭孢羥氨芐鹽7、蘇糖酸頭孢氨噻肟鹽 8、蘇糖酸頭孢三嗪鹽9、蘇糖酸頭孢拉定鹽10、蘇糖酸妥布霉素鹽11、蘇糖酸去甲萬古霉素鹽12、蘇糖酸琥乙紅霉素鹽13、蘇糖酸紅素鹽14、蘇糖酸多西霉素鹽15、蘇糖酸土霉素鹽 16、蘇糖酸新霉素鹽17、蘇糖酸四環(huán)素鹽 18、蘇糖酸慶大霉素鹽19、蘇糖酸氯霉素鹽 20、蘇糖酸潔霉素鹽21、蘇糖酸氯潔霉素鹽22、蘇糖酸磺胺嘧啶鹽23、蘇糖酸甲氧芐啶鹽24、蘇糖酸磺胺甲基異噁唑鹽25、蘇糖酸丁胺卡那霉素鹽26、蘇糖酸利福霉素鹽27、蘇糖酸大觀霉素鹽28、蘇糖酸小諾霉素鹽29、蘇糖酸鏈霉素鹽 30、蘇糖酸?；撬猁}31、蘇糖酸替硝唑鹽 32、蘇糖酸甲硝唑鹽33、蘇糖酸羥芐唑鹽 34、蘇糖酸小檗堿鹽35、蘇糖酸諾氟沙星鹽36、蘇糖酸環(huán)丙沙星鹽37、蘇糖酸三苯氧胺鹽38、蘇糖酸阿昔洛韋鹽39、蘇糖酸三氮唑核苷鹽 40、蘇糖酸普魯卡因胺鹽41、蘇糖酸奧美拉唑鹽42、蘇糖酸法莫替丁鹽43、蘇糖酸雷尼替丁鹽44、蘇糖酸多潘立酮鹽45、蘇糖酸芬氟拉明鹽46、蘇糖酸對乙酰氨基酚鹽47、蘇糖酸異煙肼鹽 48、蘇糖酸阿替洛爾鹽49、蘇糖酸地爾硫草鹽50、蘇糖酸氟桂利嗪鹽51、蘇糖酸沙丁胺醇鹽52、蘇糖酸特布他林鹽53、蘇糖酸麻黃堿鹽 54、蘇糖酸偽麻黃堿鹽55、蘇糖酸可待因鹽 56、蘇糖酸右美沙芬鹽57、蘇糖酸格列齊特鹽58、蘇糖酸吉非羅齊鹽59、蘇糖酸咪康唑鹽 60、蘇糖酸氟康唑鹽
全文摘要
本發(fā)明的堿性和分子中有堿性化學結(jié)構(gòu)藥物的蘇糖酸鹽,是在我國最新創(chuàng)立的分子補鈣理論啟示下,用本發(fā)明提出藥物與維生素C降解主要產(chǎn)物、結(jié)合常數(shù)適中的蘇糖酸絡(luò)合成鹽,創(chuàng)制的一批生物利用度高新藥物。藥物蘇糖酸鹽比原藥物水溶性、脂溶性有所提高,且在生理pH范圍內(nèi)主要以分子態(tài)存在,以蘇糖酸為載體,藥物較易透膜及膜孔而吸收,在需要地方緩慢釋放,達到分子態(tài)給藥目的。因而,藥物蘇糖酸鹽比原藥物吸收率利用率高。
文檔編號A61K47/48GK1194865SQ97120928
公開日1998年10月7日 申請日期1997年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月4日
發(fā)明者高秉元 申請人:高秉元