專利名稱：五倍子油脂及其提取方法和制藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥五倍子的提取物及其提取方法和在制備降血糖藥劑中的應(yīng)用。
糖尿病是危害人類健康的常見多發(fā)病，全世界的糖尿病患者已超過(guò)一億人，我國(guó)接近二千萬(wàn)，尚有增加的趨勢(shì)，糖尿病的病死率僅次于癌及心血管病，是危及人類生命的第三大疾病。糖尿病終身不愈，并發(fā)癥多而且嚴(yán)重，由于血流中的胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏，引起糖、脂及蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致高血糖、血脂及血液粘度的升高，中期和晚期出現(xiàn)周身性微血管病變。糖尿病患者的70％～80％死于心血管病，中老年糖尿病患者常見的死亡原因，是糖尿病腎功能衰竭及腦血管意外。
目前對(duì)糖尿病的治療，主要采用的藥物有雙胍類藥、磺脲類、胰島素等西藥以及一些中成藥等。但是，由于雙胍類藥的療效低、副作用大，長(zhǎng)久使用會(huì)產(chǎn)生高乳酸血?。换请孱愃帗p害肝臟、腎臟及血細(xì)胞，與磺胺藥共用會(huì)產(chǎn)生交叉過(guò)敏，而且后期產(chǎn)生繼發(fā)性失效；胰島素需注射給藥，久用將產(chǎn)生抗體，生物活性降低，劑量增加，會(huì)產(chǎn)生高胰島素血癥，促使微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。而治療糖尿病的中成藥，由于未經(jīng)有效的提取純化，療效不十分明顯，患者仍然不得不依賴于西藥。
五倍子是一種較常用的中藥，具有斂肺降火，澀腸止瀉，斂汗止血，收濕斂瘡的功能。臨床用于治肺虛久咳，肺熱痰嗽，久瀉久痢，盜汗，消渴，便血痔血；外傷出血，癰腫瘡毒，皮膚濕爛。五倍子的古今應(yīng)用多以原生藥粉入丸散或經(jīng)水煎煮提取后應(yīng)用，現(xiàn)代藥理研究證明其具有收斂、抗菌、抗生育、保肝和抗氧化作用?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用多利用五倍子鞣質(zhì)的收斂作用治療燒傷與消化道出血。在古代文獻(xiàn)中五倍子有治消渴證的記載，但現(xiàn)代并未引起足夠的重視，涉及五倍子降糖作用的化學(xué)與藥理研究，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均未見任何報(bào)導(dǎo)，有關(guān)單味五倍子治療糖尿病的臨床研究亦未見有記錄。本發(fā)明人通過(guò)大量的化學(xué)與藥理篩選，獲得五倍子具有較強(qiáng)降糖作用的研究效果。
本發(fā)明的目的在于提供一種五倍子的藥用提取物五倍子油脂。
本發(fā)明的另一目的是提供一種五倍子油脂的提取方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種五倍子油脂在制備降血糖、治療糖尿病藥劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的五倍子油脂，包含五倍子中性油脂、游離脂肪酸、不皂化物。
上述的五倍子中性油脂包含甘油三酯、糖酯，其酯解后的脂肪酸和上述的游離脂肪酸包含十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸，上述的不皂化物包含β-谷甾醇、膽甾醇、豆甾醇等的甾醇類化合物。
上述的五倍子油脂按脂肪與脂肪油檢測(cè)法測(cè)定，理化常數(shù)為酸價(jià)2～72.4，比重0.9150～0.9826(20℃)，碘價(jià)22.5～53.4，皂化價(jià)229.0～256.1，折光率1.455～1.470(20℃)。
本發(fā)明的五倍子油脂的提取方法，是將已粉碎的五倍子粉1重量份，加入有機(jī)溶劑2～30重量份，采用冷浸法或滲漉法或熱回流法提取，制得五倍子油脂。
采用上述方法提取的五倍子油脂，可以采用堿練皂化法，或采用硅膠、或氧化鋁、或硅酸鋁柱層析法提純。以進(jìn)一步除去色素及游離脂肪酸。
上述的有機(jī)溶劑可以是石油醚、6#抽提溶劑油、已烷、庚烷、醋酸乙酯、丙酮、乙醇等中的至少一種。
上述有機(jī)溶劑的用量，根據(jù)五倍子的含油量而定，當(dāng)用量過(guò)少時(shí)，五倍子油脂的提取率會(huì)較低；當(dāng)用量過(guò)多時(shí)，有機(jī)溶劑的利用不充分，但多余的有機(jī)溶劑可以回收。較適當(dāng)?shù)挠昧繛槲灞蹲佑昧康?-8重量份。
本發(fā)明的五倍子油脂的制藥用途，是用于制備降血糖、治療糖尿病的藥劑。
上述的藥劑可以是用五倍子油脂制成的軟膠囊、或注射劑、或口服乳劑、或酒劑、或滴丸。也可以是用五倍子油脂制成固體分散體后再制成靜硬膠囊、或片劑、或丸劑。
本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)和效果一、本發(fā)明的五倍子油脂來(lái)源于天然資源中藥五倍子，五倍子長(zhǎng)期服用無(wú)毒副作用；經(jīng)化學(xué)提純富集了藥物的有效成份，具有口服降糖率高、療效穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)；五倍子油脂穩(wěn)定性好，易于制劑。
二、本發(fā)明的五倍子油脂的提取方法，具有工藝過(guò)程短，簡(jiǎn)便易行，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
三、本發(fā)明的用五倍子油脂制備的藥劑，經(jīng)毒理學(xué)研究證明，無(wú)明顯毒性。小鼠一次灌胃給藥測(cè)不出LD50，其最大耐受量為30g五倍子油脂/kg/24h；大鼠及Beagle犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)均未見明顯異常毒性反應(yīng)。
本發(fā)明的五倍子油脂，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)四氧嘧啶和鏈脲佐菌素所致糖尿病動(dòng)物有較強(qiáng)的降糖活性；并具有提高四氧嘧啶性糖尿病動(dòng)物和正常動(dòng)物的糖耐量的作用。采用五倍子油脂的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如表1、表2、表3、表4所列。
將本五倍子油脂經(jīng)模壓法，制成軟膠囊，每粒含五倍子油脂300mg。臨床口服給藥，每日三次，每次1粒，一月為一療程；對(duì)照組口服美吡達(dá)，每日三次，每次2.5mg，一月為一療程。經(jīng)大量的上述臨床研究證明，五倍子油脂對(duì)糖尿病，特別是對(duì)Ⅱ型糖尿病有較好的療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果見表5、表6、表7下面，再用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地說(shuō)明。
實(shí)施例1本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用石油醚500kg以滲漉法提取，收集滲漉液，回收石油醚后，制得五倍子油脂2.61kg。
實(shí)施例2本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用6#抽提溶劑油500kg以滲漉法提取，收集滲漉液，回收溶劑后，制得五倍子油脂2.55kg。
實(shí)施例3本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用6#抽提溶劑油以熱回流法提取兩次，每次用6#抽提溶劑油400kg，回流1小時(shí)，過(guò)濾，回收溶劑后，制得五倍子油脂2.7kg。
實(shí)施例4本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用6#抽提溶劑油以冷浸法提取三次，每次用6#抽提溶劑油400kg，浸泡24小時(shí)，其間間隔2小時(shí)攪拌10分鐘，過(guò)濾，回收溶劑后，制得五倍子油脂1.95kg。
實(shí)施例5本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用丙酮700kg，以滲漉法提取，收集滲漉液，回收丙酮后，得黑棕色糖漿狀物3.8kg；然后加入石油醚15kg分次溶解，過(guò)濾，回收石油醚后，制得五倍子油脂2.5kg。
實(shí)施例6本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用乙醇900kg，以滲漉法提取，收集滲漉液，回收乙醇后，得糖漿狀物20kg，加水5倍量，攪拌，靜置，分取上層油脂及不溶物，加石油醚15kg分次溶解，過(guò)濾，回收石油醚后，制得五倍子油脂2.1kg。
實(shí)施例7本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用6#抽提溶劑油以熱回流法提取三次，每次用6#抽提溶劑油500kg，回收溶劑后，制得五倍子油脂2.75kg。
實(shí)施例8本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用6#抽提溶劑油以熱回流法提取兩次，每次用6#抽提溶劑油200kg，回收溶劑后，制得五倍子油脂2.40kg。
實(shí)施例9本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法。取五倍子粉100kg，用6#抽提溶劑油500kg，以熱回流法提取一次，回收溶劑后，制得五倍子油脂2.42kg。
上述各實(shí)施例所制得的五倍子油脂為多元醇混合酯，含有五倍子中性油酯，游離脂肪酸，不皂化物。其中，五倍子中性油酯由甘油三酯及糖酯組成，其酯解后的脂肪酸和游離脂肪酸主要由十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸，和少量的硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸組成；不皂化物由β-谷甾醇、膽甾醇、豆甾醇等甾醇類化合物組成。
上述方法制得的五倍子油脂中含有游離脂肪酸和色素等雜質(zhì)，可以以適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行進(jìn)一步的純化處理。本發(fā)明采取兩種純化方法均得到較理想的結(jié)果一、堿練皂化法采用適當(dāng)濃度的堿液如NaOH或KOH進(jìn)行堿練皂化處理，以中和酸性成分，分離得到乳狀物。再加入適量丙酮破乳，乳狀物開始變成澄清物。此時(shí)再加入適量的石油醚等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，酸性成分轉(zhuǎn)入丙酮與水層，棄去丙酮與水層，石油醚層再以1％活性炭或3％白陶土或10％氧化鋁等常規(guī)吸附劑進(jìn)行吸附脫色處理?；厥帐兔押蟮弥行灾制罚谷敕兴谐浞种蠓?，以洗盡有機(jī)溶劑和堿和殘留物，棄去水層，再真空加熱100℃使油中水分揮發(fā)盡，即得純化后的五倍子中性油脂。
二、柱層析法采用硅膠與堿性氧化鋁柱層析除游離脂肪酯和色素。
實(shí)施例10本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法，將上述實(shí)施例1-9制得的五倍子油脂進(jìn)行純化。取實(shí)施例1-9制得的五倍油脂2.5kg，加等量石油醚溶解，加2％KOH溶液10升，充分?jǐn)嚢?5分鐘，靜置至充分分層，分離得乳狀物。以2～3次蒸餾水洗至乳狀物顯中性(PH6～7左右)后，加1∶1丙酮破乳溶液澄明，再加入適量的石油醚進(jìn)行萃取，待溶液充分分層后棄去丙酮與水層，石油醚層再以1％活性炭進(jìn)行吸附脫色處理，過(guò)濾回收石油醚后得中性脂粗品，倒入沸水中煮沸30分鐘，靜置至充分分層，分取油狀物，真空加熱100℃使油中水分揮發(fā)盡，得純化后的五倍子中性油脂1.95kg。主含五倍子中性脂，它可供制備較膠囊，注射劑，口服乳劑，滴丸。
實(shí)施例11本發(fā)明的一種五倍子油脂的提取方法，將上述實(shí)施例1-9制得的五倍子油脂進(jìn)行純化。取實(shí)施例1-9制得的五倍子油脂500g，加少量石油醚溶解，加至內(nèi)裝2000g硅膠的吸附柱上，用5000ml丙酮沖洗，洗脫液回收溶劑得油狀物380g。用0.5N氫氧化鈉水溶液浸漬氧化鋁，干燥后得堿性氧化鋁吸附劑，將上述380g油狀物加到內(nèi)裝5000g堿性氧化鋁的吸附柱上，用丙酮沖洗至氧化鋁柱底部呈黃色為止，洗脫液回收溶劑得油狀物235g。主含五倍子中性油脂，它可制備軟膠囊，注射劑，口服乳劑，滴丸。
純化后的五倍子中性油脂主要由甘油三酯及糖酯組成，按脂肪與脂肪油檢測(cè)法測(cè)定，其理化常數(shù)為酸價(jià)＜5；比重0.9150～0.9826(20℃)；碘價(jià)22.5～38.7；皂化價(jià)235.4～248.6；折光率1.455～1.465(20℃)。
本發(fā)明的五倍子油脂，可以直接或經(jīng)純化除雜后，采用通常的制藥方法，制成用于降血糖的各種劑型。
實(shí)施例12
本發(fā)明的一種五倍子油脂的制藥用途，按明膠∶甘油∶水=1∶1∶0.4-0.6的比例配料，使最終的制膠重量為20kg，投入化膠罐中，保持溫度60-80℃，攪拌5小時(shí)，均勻后放料，裝入A料桶；取五倍子油脂5kg，加0.02％抗氧劑BHT及1％抗氧增效劑檸檬酸，30-40℃保溫1小時(shí)，攪拌均勻后放料，裝入B料桶；將保溫的A料桶與冷卻至常溫的B料桶送至膠囊機(jī)上，調(diào)節(jié)壓丸內(nèi)容物總量為300mg，壓丸，干燥，分裝，即得五倍子油膠丸。
表1五倍子油脂對(duì)四氧嘧啶所致家兔高血糖模型的影響
表2五倍子油脂對(duì)鏈脲佐菌素所致小鼠高血糖模型的影響
表3五倍子油脂對(duì)四氧嘧啶性糖尿病家兔糖耐量試驗(yàn)的影響
注與對(duì)照組比較，P＜0.0權(quán)利要求
1.五倍子油脂，其特征在于包含五倍子中性油脂、游離脂肪酸、不皂化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五倍子油脂，其特征在于所說(shuō)的五倍子中性油脂包含甘油三酯、糖酯，其酯解后的脂肪酸和所說(shuō)的游離脂肪酸包含十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸，所說(shuō)的不皂化物包含β-谷甾醇、膽甾醇、豆甾醇的甾醇類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的五倍子油脂，其特征在于按脂肪與脂肪油檢測(cè)法測(cè)定，理化常數(shù)為酸價(jià)2～72.4，比重0.9150～0.9826(20℃)，碘價(jià)22.5～53.4，皂化價(jià)229.0～256.1，折光率1.455～1.470(20℃)。
4.五倍子油脂的提取方法，其特征在于將已粉碎的五倍子粉1重量份，加入有機(jī)溶劑2～30重量份，采用冷浸法或滲漉法或熱回流法提取，制得五倍子油脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的五倍子油脂的提取方法，其特征在于采用堿練皂化法，或采用硅膠、或氧化鋁、或硅酸鋁柱層析法提純。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的五倍子油脂的提取方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)溶劑可以是石油醚、6#抽提溶劑油、已烷、庚烷、醋酸乙酯、丙酮、乙醇中的至少一種，其加入量為5-8重量份。
7.五倍子油脂的制藥用途，其特征在于用于制備降血糖、治療糖尿病的藥劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的五倍子油脂的制藥用途，其特征在于所說(shuō)的藥劑是用五倍子油脂制成的軟膠囊、或注射劑、或口服乳劑、或酒劑、或滴丸。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的五倍子油脂的制藥用途，其特征在于所說(shuō)的藥劑是用五倍子油脂制成固體分散體后再制成的硬膠囊、或片劑、或丸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及中藥五倍子的油脂及其提取方法和在制備降血糖藥劑中的應(yīng)用。旨在解決中藥五倍子藥效成分及其提取和在制備藥劑中的應(yīng)用問題。五倍子油脂包含五倍子中性油脂、游離脂肪酸、不皂化物。其提取方法是將粉碎的五倍子粉1重量份,加入有機(jī)溶劑2～30重量份,采用冷浸法或滲漉法或熱回流法提取,制得五倍子油脂。五倍子油脂用于制備降血糖的藥劑,藥劑具有降糖率高、療效穩(wěn)定、長(zhǎng)期服用無(wú)毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K51/02GK1232866SQ9811196
公開日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1998年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月21日
發(fā)明者李素瓊, 黃清富, 楊奎 申請(qǐng)人:李素瓊, 黃清富, 楊奎