專利名稱：一種管道化合成酮洛芬的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種管道化合成酮洛芬的方法，特別涉及一種管道化 采用腈基水解的工藝合成酮洛芬的方法。
(二)
背景技術：
酮洛芬為芳香基丙酸衍生物，屬非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛、
抗炎及解熱作用，消炎作用比布洛芬強，副作用小，毒性低。于1973 年首先在法國上市，80年代正式進入中國，現(xiàn)在已研發(fā)出口服片劑、 貼片、膜片等多種劑型，并在國內(nèi)外得到了很廣泛的應用。
在本發(fā)明作出之前，原有技術酮洛芬的化學合成方法大多通過關 鍵中間體3-腈乙基二苯甲酮水解得到酮洛芬，水解可以在酸性條件和
堿性條件下進行，比如在無機堿的存在下于甲苯或二甲苯和水的兩相 體系中高溫(130°C)反應3小時(ZL99116808.9)，酸化后得到酮洛 芬。該方法反應溫度較高，反應時間較長，條件相對較苛刻，而且在 兩相體系中進行反應，不利于工業(yè)化管道化生產(chǎn)?；?-腈乙基二苯甲 酮水解在硫酸存在下于149。C反應約5小時，經(jīng)堿化再酸化后得到酮洛 芬，該方法用大量強腐蝕性的硫酸做催化劑，操作不方便，設備要求 高。此外，上述方法還會產(chǎn)生某些無法除去的雜質，影響酮洛芬的純 度。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種工藝合理、選擇性好、反應 收率高、生產(chǎn)成本低、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的管道化合成的酮洛芬的方 法。
為解決上述技術問題，本發(fā)明用3-腈乙基二苯甲酮在管道化反應
器中經(jīng)堿性條件下水解，再酸化制備酮洛芬，具體技術方案如下
一種管道化合成如式(I)所示的酮洛芬的方法，所述的方法為在 管道化反應器中，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿在反應
溶劑中于50 15(TC的反應溫度下反應完全，反應結束后，反應液分
離處理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的無機堿為氫氧化鉀或氫氧化
鈉；所述如式(n)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿的物質的量比為
1: L0 3.0;所述的反應溶劑為下列一種或購種以上按任意比例的混 合水或C1 C6的醇。所述反應的反應方程式如下
所述方法優(yōu)選投料方式為取管道化反應器升溫至50 13(TC并 保溫，所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿溶于反應溶劑， 配成溶液，加熱至30 40。C，然后加入管道化反應器進行反應。 所述反應溫度為50 130°C ，優(yōu)選60 90°C 。 所述反應時間為0.05 2小時，優(yōu)選5 20分鐘。 本發(fā)明所述的管道化反應器由一根或兩根以上的管道并聯(lián)組成，所述管道的管長為1 50米，優(yōu)選為2 10米；管道直徑為3mm 50mm，優(yōu)選為10mm 20mm。所述管道化反應器是本領域技術人員 所熟知的，對管道形狀沒有特殊的要求，單管，雙管，直形、U形、 N形、螺旋形等各種形狀都可以，本領域研究人員應該都了解。 本發(fā)明所述的反應溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混
合水或C1 C6的醇；優(yōu)選為下列一種或兩種以上按任意比例的混 合水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇或 丙三醇；最優(yōu)選為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、甲醇、 乙醇或乙二醇。
本發(fā)明所述反應溶劑的質量用量為如式(II)所示的3-腈乙基二苯 甲酮質量的10 50倍。
所述的無機堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉，優(yōu)選為氫氧化鈉；所述如 式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿的物質的量比為1: 1.0 3.0， 優(yōu)選為1: 1.0 2.0。
本發(fā)明所述反應液分離處理方法為反應結束后，反應液冷卻至 室溫，用酸調(diào)節(jié)pH值至3 4，過濾，濾餅經(jīng)重結晶得到酮洛芬；所 述重結晶溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、丙酮、 甲醇或乙醇。
所述調(diào)節(jié)pH值的酸通常使用鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸。
較為具體的，推薦所述的管道化合成洛芬的方法按照如下步驟進
行取管道化反應器加熱并維持在60 9(TC，將如式(II)所示的3-腈
乙基二苯甲酮和無機堿用反應溶劑溶解配成溶液，加熱至30 40°C，然后將溶液輸送至管道化反應器，溶液在管道化反應器中的停留時間
為5 20分鐘，反應結束后，反應液冷卻至室溫，用酸調(diào)節(jié)pH值至 3 4，過濾，濾餅經(jīng)重結晶得到酮洛芬；所述的管道化反應器由一根 管道組成，所述管道的管長為2 10米，管道直徑為10mm 20mm; 所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿的投物質的量比為1: 1.0 2.0，所述反應溶劑的質量用量為如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲 酮質量的10 50倍；所述無機堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述的反 應溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、甲醇、乙醇或 乙二醇。
本發(fā)明與原有技術相比，有益效果體現(xiàn)在
1. 使用管道化反應器，反應收率高(一般在85%以上，甚至能達 到95%以上)、生產(chǎn)成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；
2. 工藝先進、反應條件溫和、在管道中反應溶劑是水溶性的，操 作簡便、生產(chǎn)周期短；
3. 選擇性好，基本無縮合副產(chǎn)物。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范
圍不限于此。
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻后將溶液送至管道化反應器(單管，管長5米，管徑10毫米)，管道
化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的 停留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右， 析出固體。過濾，濾餅用甲醇G00mL)重結晶，得酮洛芬純品22.1g， 為白色晶體，熔點95 96。C，收率87%。 實施例2
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、5.6g (O.lmol)氫氧化鉀 溶于100mL水和200mL乙二醇的混合溶液中，加熱至40度攪拌均 勻后將溶液送至管道化反應器(單管，管長2米，管徑5毫米)，管 道化反應器事先加熱并維持溫度在80度，使溶液在管道化反應器內(nèi) 的停留時間為IO分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左 右，析出固體。過濾，濾餅用甲醇G00mL)重結晶，得酮洛芬純品 23.6g，為白色晶體，熔點95 96X:，收率93%。 實施例3
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、8.0g (0.2mol)氫氧化鈉 溶于100mL水和200rnL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻 后將溶液送至管道化反應器(單管，管長5米，管徑10毫米)，管道 化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的 停留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右， 析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL)重結晶，得酮洛芬純品22.3g， 為白色晶體，熔點95 96"C，收率88%。
實施例4將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、12.0g (0.3mol)氫氧化 鈉溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均 勻后將溶液送至管道化反應器(單管，管長5米，管徑10毫米)，管 道化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi) 的停留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左 右，析出固體。過濾，濾餅用甲醇G00mL)重結晶，得酮洛芬純品 21.8g，為白色晶體，熔點95 96"，收率86%。
實施例5
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉 溶于50mL水和250mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻后 將溶液送至管道化反應器(單管，管長5米，管徑10毫米)，管道化 反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的停 留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右， 析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL)重結晶，得酮洛芬純品21.6g， 為白色晶體，熔點95 96'C，收率85%。
實施例6
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉 溶于500mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻 后將溶液送至管道化反應器(單管，管長5米，管徑10毫米)，管道 化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的 停留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右， 析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL)重結晶，得酮洛芬純品22.6g，為白色晶體，熔點95 96"C，收率89%。 實施例7
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻 后將溶液送至管道化反應器(單管，管長20米，管徑5毫米)，管道 化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的 停留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右， 析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL)重結晶，得酮洛芬純品22.9g， 為白色晶體，熔點95 96。C，收率90%。
實施例8
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻 后將溶液送至管道化反應器(單管，管長1米，管徑3毫米)，管道 化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的 停留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右， 析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL)重結晶，得酮洛芬純品21.6g， 為白色晶體，熔點95 96。C，收率85%。
實施例9
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻 后將溶液送至管道化反應器(單管，管長50米，管徑50毫米)，管 道化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的停留時間為20分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左 右，析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL)重結晶，得酮洛芬純品 23.4g，為白色晶體，熔點95 96。C，收率92%。 實施例10
將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加熱至30度攪拌均勻 后將溶液送至管道化反應器(單管，管長5米，管徑10毫米)，管道 化反應器事先加熱并維持溫度在50度，使溶液在管道化反應器內(nèi)的 停留時間為5分鐘。反應液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右， 析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL)重結晶，得酮洛芬純品21.1g， 為白色晶體，熔點95 96'C，收率83%。
實施例11
反應溶劑換為100mL水和200mL乙醇，管道化反應器事先加 熱并維持溫度在70度，反應時間20分鐘，其它操作同實施例l，得 酮洛芬純品22.9g，為白色晶體，熔點95 96。C，收率90%。
實施例12
反應溶劑換為100mL水和200mL乙二醇，管道化反應器事先 加熱并維持溫度在100度，反應時間20分鐘，其它操作同實施例1， 得酮洛芬純品23.1g，為白色晶體，熔點95 96"C，收率91%。
實施例13
反應溶劑換為1000mL乙二醇，管道化反應器事先加熱并維持 溫度在150度，反應時間20分鐘，其它操作同實施例1，得酮洛芬純品21.8g，為白色晶體，熔點95 96。C，收率86%。 實施例14
重結晶溶劑換為乙醇，用量為500mL，其它操作同實施例1， 得酮洛芬純品21.3g，為白色晶體，熔點95 96'C，收率84%。 實施例15
重結晶溶劑換為丙酮，用量為100mL，其它操作同實施例1， 得酮洛芬純品22.4g，為白色晶體，熔點95 96'C，收率88%。 實施例16
重結晶溶劑換為丙酮(100mL)和水(50mL)，其它操作同實 施例1，得酮洛芬純品21.3g，為白色晶體，熔點95 96°C，收率84%。 實施例17
反應時間為1小時，其它操作同實施例1，得酮洛芬純品21.6g， 為白色晶體，熔點94 95'C，收率85%。 實施例18
反應時間為2小時，其它操作同實施例1，得酮洛芬純品20.8g， 為白色晶體，熔點94 95'C，收率82%。 對比例l
在帶有溫度計、回流冷凝管、攪拌器的1000mL四口反應瓶中 加入將23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氫氧化鈉、 100mL水和200mL甲醇，加熱回流反應2小時，反應液冷卻至室溫， 用鹽酸調(diào)PH值至3.5左右，析出固體。過濾，濾餅用甲醇(300mL) 重結晶，得酮洛芬純品14.7g，為白色晶體，熔點93 95°C ，收率58%。對比例2
回流反應時間為8小時，其它操作同對比例1，得酮洛芬純品 19.8g，為白色晶體，熔點95 96。C，收率78%。 對比例3
反應溶劑換為水100mL和乙醇200mL，回流反應時間為2小時， 其它操作同對比例l，得酮洛芬純品14.9g，為白色晶體，熔點93 95°C，收率59%。
對比例4
反應溶劑換為水100mL和乙醇200mL，回流反應時間為8小時， 其它操作同對比例1 ，得酮洛芬純品20g，為白色晶體，熔點94 95°C ， 收率79%。
權利要求
1、一種管道化合成如式(I)所示的酮洛芬的方法，所述的方法為在反應器中，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿在反應溶劑中于50～150℃的反應溫度下反應完全，反應結束后，反應液分離處理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的無機堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿的物質的量比為1∶1.0～3.0；其特征在于所述的反應器為管道化反應器，所述的反應溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水或C1～C6的醇；
2、 如權利要求1所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述 方法如下管道化反應器升溫至50 13(TC并保溫，所述如式(II)所示 的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿溶于反應溶劑，配成溶液，加熱至30 40°C，然后加入管道化反應器反應0.05 2小時，反應結束后，反應 液分離處理得到如式(I)所示的酮洛芬。
3、 如權利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于 所述的管道化反應器由一根或兩根以上的管道并聯(lián)組成，所述管道的 管長為1 50米，管道直徑為3mm 50mm。
4、 如權利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于 所述反應溶劑的質量用量為如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮質量的10 50倍。
5、 如權利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述的反應溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇或丙三醇。
6、 如權利要求1或2所述的管道化腈酮洛芬的方法，其特征在于所述的反應溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、甲醇、乙醇或乙二醇。
7、 如權利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述的如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿的物質的量比為1:1.0 2.0。
8、 如權利要求3所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述 管道化反應器為單管，所述的單管的管長為2 10米，管道直徑為 10mm 20mm。
9、 如權利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述反應液分離處理方法為反應結束后，反應液冷卻至室溫，用酸調(diào)節(jié)pH值至3 4，過濾，濾餅經(jīng)重結晶得到酮洛芬；所述重結晶溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、丙酮、甲醇或乙醇。
10、 如權利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述方法按照如下步驟進行取管道化反應器加熱并維持在60 9(TC，將如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿用反應溶劑溶解 配成溶液，加熱至30 40°C，然后將溶液輸送至管道化反應器，溶 液在管道化反應器中的停留時間為5 20分鐘，反應結束后，反應液冷卻至室溫，用酸調(diào)節(jié)pH值至3 4，過濾，濾餅經(jīng)重結晶得到酮洛 芬；所述的管道化反應器由一根管道組成，所述管道的管長為2 10 米，管道直徑為10mm 20mm;所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲 酮和無機堿的投物質的量比為1: 1.0 2.0，所述反應溶劑的質量用 量為如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮質量的10 50倍；所述無機堿 為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述的反應溶劑為下列一種或兩種以上按任 意比例的混合水、甲醇、乙醇或乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種管道化合成如式(I)所示的酮洛芬的方法，所述的方法為在反應器中，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿在反應溶劑中于50～150℃的反應溫度下反應完全，反應結束后，反應液分離處理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的無機堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和無機堿的物質的量比為1∶1.0～3.0；所述的反應器為管道化反應器，所述的反應溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水或C1～C6的醇。本發(fā)明使用管道化反應器，反應收率高，生產(chǎn)成本低，反應條件溫和，操作簡便，生產(chǎn)周期短，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P29/00GK101591236SQ20091009957
公開日2009年12月2日 申請日期2009年6月11日 優(yōu)先權日2009年6月11日
發(fā)明者范 胡, 蘇為科, 車大慶, 燦 金 申請人:浙江工業(yè)大學;浙江九洲藥業(yè)股份有限公司