專利名稱：復(fù)方撲熱息痛甲硫氨酸口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明復(fù)方撲熱息痛甲硫氨酸口服制劑，該復(fù)方制劑以撲熱息痛甲硫氨酸為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服制劑；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。
背景技術(shù)：
撲熱息痛化學(xué)名為對(duì)乙酰氨基酚，英文名Paracetamol主要成分及其化學(xué)名稱為本品化學(xué)名為N-(4-羥基苯基)乙酰胺，按干燥品計(jì)算，含C8H9NO2應(yīng)為98.0％-102.0％。性狀為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。分子式C8H9NO2摩爾質(zhì)量151.16為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶，減少前列腺素PGE1的合成和釋放，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用，急性毒性試驗(yàn)結(jié)果小鼠經(jīng)口LD50為338mg/kg，腹腔注射LD50為500mg/kg。藥代動(dòng)力學(xué)血漿蛋白結(jié)合率為25％。90％～95％在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸結(jié)合。中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟有毒性作用。T1/2一般為1～4小時(shí)(平均為2小時(shí))，腎功能不全時(shí)不變，但在某些肝病患者可能延長(zhǎng)，老年人和新生兒可有所延長(zhǎng)，而小兒則有所縮短。主要以葡萄糖醛酸結(jié)合的形式從腎臟排泄，24小時(shí)內(nèi)約有3％以原形隨尿排出。用于發(fā)熱，也可用于緩解輕中度疼痛，如頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛以及神經(jīng)痛、痛經(jīng)、癌性痛和手術(shù)后止痛等。不良反應(yīng)常規(guī)劑量下，對(duì)乙酰氨基酚的不良反應(yīng)很少，少數(shù)病例可發(fā)生過敏性皮炎(皮疹、皮膚瘙癢等)、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、貧血、肝功能損害等，很少引起胃腸道出血。兒童用藥3歲以下兒童因肝、腎功能發(fā)育不全，應(yīng)避免使用。老年患者用藥老年患者由于肝、腎功能發(fā)生減退，本品半衰期有所延長(zhǎng)，易發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)慎用或適當(dāng)減量使用。
甲硫氨酸英文名Methionine為氨基酸類藥。能阻斷自由基的連鎖反應(yīng)，保護(hù)抗氧化酶的活性，還可增加谷胱甘肽過氧化物的活性，增加機(jī)體抗氧化能力。用于肝硬變及脂肪肝等的輔助治療，也可用于對(duì)乙酰氨基酚中毒以及酒精和磺胺等藥物引起的肝損害。在人體內(nèi)與ATP結(jié)合生成S-腺苷氨酸?？梢源龠M(jìn)肝細(xì)胞膜磷脂甲基化，減少肝內(nèi)膽汁淤積，轉(zhuǎn)硫基作用加強(qiáng)。有利于肝細(xì)胞恢復(fù)正常生理功能，促進(jìn)黃膽消退和肝功能恢復(fù)。供給甲基，促進(jìn)膽堿的合成，后者與肝臟的脂肪結(jié)合謝及保肝、解毒等作用。促進(jìn)體內(nèi)脂肪代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)，防止脂肪沉積的作用。用于改善肝臟機(jī)能，對(duì)多數(shù)的肝臟疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有較明顯的療效，能改善肝內(nèi)膽汁郁積。
Revue Neurologique.138(4)297-303，1982報(bào)道了用L-甲硫氨酸治療11例帕金森氏病，用藥時(shí)間從2周到6個(gè)月，可很好地改善臨床癥狀。三周可明顯增加改善震顫癥狀。與左旋多巴療效相似。Archives of Internal Medicine.141(3 Spec No)394-6，1981 Feb 23報(bào)道了甲硫氨酸可以治療由于過量服用對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損害。Lancet.2(7990)829-30，1976 Oct 16報(bào)道了30例服用對(duì)乙酰氨基酚引起肝損害的病人口服2-5g甲硫氨酸每四個(gè)小時(shí)一次，到總量為10g。沒有死亡、沒有引起肝性腦病或其它癥狀。21個(gè)病人的天冬氨酸-氨基轉(zhuǎn)移酶降到正常值。這些結(jié)果表明，甲硫氨酸可有效地降低對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損害。
目前在國(guó)內(nèi)、外市場(chǎng)上僅有撲熱息痛單一活性成份制劑，為彌補(bǔ)撲熱息痛在臨床使用時(shí)易產(chǎn)生的肝功能損害，配合甲硫氨酸組成復(fù)方口服制劑；填補(bǔ)國(guó)內(nèi)、外空白。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明復(fù)方撲熱息痛甲硫氨酸口服制劑，該復(fù)方制劑以撲熱息痛甲硫氨酸為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。
本發(fā)明復(fù)方撲熱息痛甲硫氨酸口服制劑的制備工藝將撲熱息痛和甲硫氨酸加適宜的輔料均勻混合，通過制劑技術(shù)壓制而成的圓片或異形片的固體制劑，可以制成口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片等。
本發(fā)明復(fù)方撲熱息痛甲硫氨酸口服制劑的制備工藝將卡撲熱息痛和甲硫氨酸加適宜的輔料如稀釋劑、助流劑、崩解劑等制成均勻的粉末或顆粒充填于空心膠囊中，可以制成硬膠囊。
本發(fā)明復(fù)方撲熱息痛甲硫氨酸口服制劑的制備工藝將一種或多種撲熱息痛和甲硫氨酸緩釋、速釋、控釋小丸，單獨(dú)填充或混合后充填于空心膠囊中，可以制成緩釋、速釋、控釋膠囊。
本發(fā)明藥物制劑中的輔料有填充劑、粘合劑，表面活性劑，濕潤(rùn)劑，潤(rùn)濕劑，崩解劑，助崩劑，助懸劑，助流劑，潤(rùn)滑劑，矯味劑，吸咐劑，混懸劑，包衣材料，包囊材料，包衣材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等等。
本發(fā)明藥物制劑中的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑中的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羥丙基甲基纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑中的崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
本發(fā)明藥物制劑中的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
本發(fā)明藥物制劑中的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、冶洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本發(fā)明藥物制劑中的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
本發(fā)明藥物制劑所用的輔料材料，可以是任何能夠起到緩釋作用的材料。這些包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。
本發(fā)明藥物制劑所用的包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素。
本發(fā)明藥物制劑所用的緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻臘、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
本發(fā)明口服制劑以撲熱息痛和甲硫氨酸作為藥物活性成分，它們的含量可以為制劑總量的1-99％，其它成分為藥物可接受的輔料或緩釋材料，這些藥物可接受的輔料或緩釋材料的含量可以為制劑總量的1-99％。
對(duì)于每一藥劑，如每一片或每一粒膠囊，其藥物活性成分的有效量可以為10-1000mg，其中，撲熱息痛可以是5-800mg，甲硫氨酸可以是1-600mg，優(yōu)選的撲熱息痛可以是50-700mg，甲硫氨酸可以是1-500mg，更優(yōu)選的撲熱息痛可以是100-600mg，甲硫氨酸可以是1-400mg，特別優(yōu)選的撲熱息痛可以是150-600mg，甲硫氨酸可以是1-300mg，最合理優(yōu)選的撲熱息痛可以是200-500mg，甲硫氨酸可以是1-200mg。
本發(fā)明可以通過以下方法制備(例如緩釋片)將撲熱息痛、甲硫氨酸分別與制藥成分混合，從而獲得優(yōu)選的處理及加工性能，可以使用的藥用成分包括粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其他藥用輔料。
將優(yōu)選的撲熱息痛、甲硫氨酸分別與一種或多種緩釋材料、填充劑、崩解劑等混合均勻，分別加入一定量的粘合劑溶液，濕法制粒，將各自所得的顆粒洪干至一定程度，加入潤(rùn)滑劑，將其中一種顆粒(撲熱息痛或甲硫氨酸)壓制成一定規(guī)格和大小的片劑，再將另一種顆粒與上述所壓的緩釋片混合，壓制成雙層緩釋片。
在制備過程中，也可以將撲熱息痛、甲硫氨酸一起與上述各種成分混合均勻，經(jīng)過適當(dāng)處理，壓制成適合規(guī)格和大小的單一片。
本發(fā)明可以通過以下方法制備(例如緩釋膠囊)將撲熱息痛、甲硫氨酸分別與適宜的組分混合，包括粘合劑、填充劑等混合均勻，經(jīng)過處理，分別制成核心小丸。所得的小丸用于進(jìn)一步加工。
將優(yōu)選的撲熱息痛、甲硫氨酸分別分別溶于適當(dāng)溶劑中、加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、粘合劑等配成包衣溶液，通過流化床包衣法，將上述配制的包衣溶液分別包裹在空白丸芯上，分別得到含撲熱息痛或甲硫氨酸的含藥小丸。
另外，可用隋性種核加層法、粉末層積法、擠出\滾圓法等工藝，制備含活性物質(zhì)的核心材料，所得核心微丸用于進(jìn)一步加工。
使用合適的包衣技術(shù)，將一種或多種緩釋材料分別涂布于上述核心小丸上，緩釋材料可分散或溶解在水中或合適的有機(jī)溶劑中。
將所得的緩釋微丸，按一定比例混合均勻，填入膠囊，即得復(fù)方緩釋膠囊。
在制備過程中，也可以將撲熱息痛、甲硫氨酸包含在同一微丸中，制成復(fù)方含藥小丸，再將所得的復(fù)方含藥小丸包裹緩釋層，最后將所得的復(fù)方緩釋小丸填入膠囊，即得本發(fā)明的復(fù)方緩釋膠囊。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步祥述
實(shí)施例1本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛200mg與甲硫氨酸10mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例2本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛200mg與甲硫氨酸200mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例3本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛250mg與甲硫氨酸10mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例4本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛250mg與甲硫氨酸200mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例5本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛300mg與甲硫氨酸20mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例6本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛300mg與甲硫氨酸160mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例7本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛400mg與甲硫氨酸40mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例8本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛400mg與甲硫氨酸160mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例9本復(fù)方組合藥物由撲熱息痛500mg與甲硫氨酸80mg制成組合制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
此外，分別由撲熱息痛與甲硫氨酸制成組合制劑而成并形成包裝，在臨床治療中發(fā)揮其協(xié)同作用。
本發(fā)明不限于以上所述的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種解熱鎮(zhèn)痛藥的新復(fù)方口服制劑；該復(fù)方制劑的藥物活性成分是撲熱息痛和甲硫氨酸；輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑的組成中還可包括藥物可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的復(fù)方口服制劑；其中撲熱息痛200-500mg，甲硫氨酸1-200mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的復(fù)方口服制劑，其特征在于取主藥與填充劑、崩解劑、表面活性劑、助溶劑、粘合劑混合，加濕潤(rùn)劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，壓片，制成口服普通片，將該口服普通片，將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進(jìn)一步制成薄膜衣片或腸溶片；取取主藥與填充劑、粘合劑混合，加濕潤(rùn)劑制軟材、制粒、干燥、整粒，加入矯味劑、潤(rùn)滑劑，壓片，舌下片。取主藥與填充劑、崩解劑、助崩劑，表面活性劑、粘合劑混合，加矯味劑、潤(rùn)滑劑，壓片，制成分散片、口腔崩解片；取取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，加濕潤(rùn)劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，壓片，制成緩釋片、速釋片、控釋片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于取主藥與填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑混合，加濕潤(rùn)劑制軟材，制粒，充填入空心膠囊，制成硬膠囊劑，將制備的硬膠囊用包衣腸溶材料處理可以進(jìn)一步制成腸溶膠囊；取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料制成一種或多種緩釋和/或速釋或控釋小丸，單獨(dú)填充或混合后填充了空心膠囊片，制成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑的輔料有填充劑、粘合劑，表面活性劑，濕潤(rùn)劑，潤(rùn)濕劑，崩解劑，助崩劑，助懸劑，助流劑，潤(rùn)滑劑，矯味劑，吸咐劑，混懸劑，包衣材料，包囊材料，包衣材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等。
6.權(quán)利要求5所述的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羥丙基甲基纖維素等；崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、已二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等；表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、冶洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等；矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)已氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
7.權(quán)利要求5所述的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素；緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻臘、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
全文摘要
本發(fā)明復(fù)方撲熱息痛甲硫氨酸口服制劑，該復(fù)方制劑以撲熱息痛甲硫氨酸為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。兩藥復(fù)方在治療中發(fā)揮其協(xié)同作用。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1861066SQ20051007251
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2005年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月11日
發(fā)明者李青, 胡才忠 申請(qǐng)人:李青, 胡才忠