專(zhuān)利名稱(chēng)：絞股藍(lán)總甙軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種絞股藍(lán)總甙軟膠囊及其制備工藝，屬于膠囊制備技術(shù)。
隨著人們生活水平的提高和傳統(tǒng)習(xí)慣的影響，因膳食攝取的熱能過(guò)剩而導(dǎo)致高血脂癥、肥胖癥、糖尿病患者愈來(lái)愈多，嚴(yán)重地威脅著中老年人乃至青少年的身體健康。據(jù)調(diào)查結(jié)果表明，國(guó)、內(nèi)外這幾類(lèi)病的患者數(shù)量呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為社會(huì)和家庭非常關(guān)注的重要問(wèn)題。
七十年代以來(lái)，日本對(duì)絞股藍(lán)進(jìn)行了多方面研究，已提取出50多種皂甙，其中有幾種與人參皂甙在化學(xué)結(jié)構(gòu)上完全相同，具有多種藥理活性。臨床研究證明，絞股藍(lán)具有明顯的強(qiáng)壯作用和抗疲勞、延長(zhǎng)細(xì)胞壽命、降低血脂水平以及治療多種癌癥等作用，對(duì)于癌癥、潰瘍、偏頭痛等癥有一定的防治作用。自我國(guó)衛(wèi)生部1987年9月按新藥(中藥)二類(lèi)批準(zhǔn)生產(chǎn)絞股藍(lán)總甙片以來(lái)，廣泛應(yīng)用于防治高血壓、高血脂、胃潰瘍等癥取得了一定的療效。陜西省安康地區(qū)中藥廠生產(chǎn)的絞股藍(lán)總甙片經(jīng)臨床觀察381例高血脂癥患者與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明絞股藍(lán)總甙片在降低血清膽固醇、甘油三脂及低密度脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇方面療效顯著，總有效率為94.8％。但由于絞股藍(lán)總甙片為片劑，在體內(nèi)崩解時(shí)限較長(zhǎng)(27-52分鐘)，生物利用率較低，一定程度上講反而降低了應(yīng)有的療效。還因?yàn)榻g股藍(lán)總甙味苦，不宜制成液體口服，而片劑的生產(chǎn)工藝須經(jīng)混粉、制粒、選粒、壓片、包衣等繁瑣程序，工藝復(fù)雜、周期較長(zhǎng)、生產(chǎn)成本較高。所以，對(duì)于絞股藍(lán)總甙這種藥，選擇一個(gè)較佳的劑型一直是制藥行業(yè)想解決而又沒(méi)能實(shí)現(xiàn)的一個(gè)課題。
本發(fā)明的任務(wù)就是根據(jù)上述背景技術(shù)中所提的不足，而提供一種在體內(nèi)崩解時(shí)間短、生物利用率和療效較高且又不苦口的絞股藍(lán)總甙新劑型及其相應(yīng)的制備工藝。
完成上述發(fā)明任務(wù)的技術(shù)解決方案是這樣的該軟膠囊包括囊殼和囊化液，其中囊殼是由明膠、丙三醇、聚乙二醇-400、蒸餾水和尼泊金甲脂組成，五種組份的重量百分比依次為46.2∶16.27∶2.32∶34.84∶0.37；囊化液是由絞股藍(lán)總甙、聚乙二醇-400和丙二醇組成，其重量百分比依次為20∶72∶8。其制備工藝是；1.按量取明膠與相當(dāng)于明效0.5-1.4倍的蒸餾水進(jìn)入夾層不銹鋼水浴鍋內(nèi)，控制溫度在10-21℃下攪拌，明膠粒膨脹后加熱至50-71℃使其融溶并過(guò)濾，濾液中再加入聚乙二醇-400、丙三醇及尼泊金甲脂混勻配制成囊殼液。2.按量取絞股藍(lán)細(xì)粉在不銹鋼水浴鍋內(nèi)與聚乙二醇-400和丙二醇混合，并攪拌加熱至62-98℃，待絞股藍(lán)細(xì)粉溶解后即成囊化液。3.將配制好的囊殼液及囊化液在軟膠囊機(jī)中制成藥粒。
本發(fā)明由于采用了新的劑型和配方組成的物料優(yōu)選，既保留了絞股藍(lán)總甙的藥用價(jià)值，又克服了絞股藍(lán)總甙片劑的種種不足，其在人體內(nèi)崩解時(shí)限大大縮短，生物利用率和療效均有提高，且利于口服和長(zhǎng)期存放。其制備工藝簡(jiǎn)單可行，生產(chǎn)周期縮短近一半，降低了生產(chǎn)成本，是目前較理想的絞股藍(lán)總甙新劑型。
現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做一詳細(xì)描述。
以下所述組份均以重量百分?jǐn)?shù)(％)表示。
1.將絞股藍(lán)總甙粉碎至粒度為200目以上待用。
2.取72份聚乙二醇-400和8份丙二醇在容器內(nèi)充分混合，另取20份絞股藍(lán)細(xì)粉置入夾層不銹鋼水浴鍋內(nèi)，再加入聚乙二醇-400和丙二醇的混合液攪拌加熱至70-94℃，待絞股藍(lán)細(xì)粉充分溶解后趁熱過(guò)濾成為囊化液。該囊化液靜置48小時(shí)或減壓脫泡待用。
3.取46.2份明膠粒置入附有攪拌減壓裝置的不銹鋼水浴鍋中，再加入34.84份的蒸餾水不斷攪拌，此時(shí)溫度應(yīng)掌握在10-19℃范圍內(nèi)，待明膠粒充分膨脹后加熱至55-68℃，使明膠粒在攪拌中全部溶融并趁熱過(guò)濾。在攪拌濾液的同時(shí)加入2.32份聚乙二醇-400、16.27份的丙三醇和0.37份的尼泊金甲脂混合均勻，保溫靜置脫泡后成為囊殼液待用。該囊殼液的粘度應(yīng)掌握在35-40毫泊內(nèi)。
4.將配制好的囊殼液和囊化液采用旋轉(zhuǎn)模法在軟膠囊成型機(jī)內(nèi)制成橄欖狀或圓球形藥粒。
5.制成的藥粒再經(jīng)干燥、打光即成。
6.每粒軟膠囊藥粒中的囊化液應(yīng)重0.3克，內(nèi)含絞股藍(lán)總甙60毫克，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％。
本發(fā)明所述各組份的物料優(yōu)選及其作用1.選擇聚乙二醇-400做為囊化液的溶劑，其特點(diǎn)是它具有良好的生物利用度，由其制成的膠丸可獲得良好的血藥濃度，可使藥物更好地被吸收利用。絞股藍(lán)總甙在聚乙二醇中有較高的溶解度，據(jù)試驗(yàn)1毫升聚乙二醇可溶解500毫克絞股藍(lán)總甙。還因?yàn)榫垡叶荚谕ǔ－h(huán)境下不易氧化、酸敗，易與腸胃液混合，使溶解其中的藥物更有效地被釋放和吸收，特別是低分子量的如聚乙二醇-400在胃腸道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇雖可與水混合但對(duì)囊殼來(lái)說(shuō)并無(wú)溶解作用。
2.為了防止聚乙二醇吸收囊殼中的水份而使囊殼硬化，在囊化液中加入丙二醇即可解決，可調(diào)節(jié)囊化液與囊殼之間的水份雙向平衡。
3.選用丙三醇的目的是因?yàn)閱我悦髂z為軟膠囊殼材料時(shí)不能滿(mǎn)足柔韌性的要求，加入增塑劑丙三醇即可使囊殼具有適合的彈性。
4.尼泊金甲脂因?yàn)槊髂z為蛋白物質(zhì)，做成的囊殼在存放過(guò)程中容易產(chǎn)生霉變，而尼泊金甲脂的防腐效果相當(dāng)于苯甲酸鈉的十倍，所以在囊殼液中加入尼泊金甲脂即可起到防止囊殼霉變的作用，以利于長(zhǎng)期存放。
5.在囊殼液中加入適當(dāng)比例的聚乙二醇-400做為崩解劑，既能與膠液混合又易于吸水，從而可加速囊殼的崩解。
本發(fā)明所述各組份的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.絞股藍(lán)總甙符合 WS1Z006-93(Z)；2.聚乙二醇-400 符合 中國(guó)藥典90版二部797頁(yè)；3.丙二醇符合 USP.NF 1990年版；4.明膠 符合 中國(guó)藥典90版二部302頁(yè)；5.丙三醇符合 中國(guó)藥典90版二部72頁(yè)；6.尼泊金甲脂符合 USP.NF 1990年版。
本軟膠囊經(jīng)中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)藥理教研室進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，其藥效學(xué)試驗(yàn)和毒理研究結(jié)論分述如下藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果絞股藍(lán)總甙軟膠囊能明顯降低高血脂癥小鼠和大鼠血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LPL-C)的含量，降低TC、HDL比值，還能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，對(duì)甘油三酯(HG)、低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)無(wú)明顯影響，其作用與絞股藍(lán)總甙片相似。與片劑調(diào)節(jié)血脂作用與高脂模型組比較，P值(顯著性測(cè)驗(yàn))為絞股蘭總甙軟膠囊 P＜0.01(非常顯著)絞股蘭總甙片 P＜0.05(顯著)毒理研究結(jié)果絞股藍(lán)總甙囊化液LD50(半數(shù)致死量)值為28.34g/kg，相當(dāng)于絞股藍(lán)總甙5.68g/kg，95％的可信限為6.38-4.97g/kg，(原片劑絞股藍(lán)總甙的小白鼠經(jīng)口服的LD50值為2.83g/kg)。單獨(dú)測(cè)得溶劑聚乙二醇-400的LD50值為28.23g/kg；絞股藍(lán)總甙(用羧甲基纖維素配成混懸液)的毒性試驗(yàn)與囊化液中絞股藍(lán)總甙的含量相近。提示絞股藍(lán)總甙囊化液的溶劑聚乙醇-400并未增加絞股藍(lán)總甙的毒性。
經(jīng)《陜西省藥品檢驗(yàn)所檢查報(bào)告書(shū)》結(jié)論證明，該軟膠囊的崩解時(shí)限在8分30秒以?xún)?nèi)。
本軟膠囊通過(guò)了陜西省衛(wèi)生廳組織的臨床論證會(huì)，確定了臨床驗(yàn)證計(jì)劃，經(jīng)(95)陜藥申臨字第2號(hào)批文同意，正在西安醫(yī)科大學(xué)第一、二附屬醫(yī)院及陜西省人民醫(yī)院進(jìn)行臨床驗(yàn)證。
權(quán)利要求
1.一種絞股藍(lán)總甙軟膠囊，其特征在于該軟膠囊是由囊殼和囊化液構(gòu)成，其中1.1囊殼中含有各組份的重量百分比為明膠 46.2 丙三醇 16.27聚乙二醇-400 2.32 尼泊金甲脂 0.37蒸餾水 34.841.2囊化液中含有各組份的重量百分比為絞股藍(lán)總甙 20 聚乙二醇-400 72丙二醇 8
2.如權(quán)利要求1所述的軟膠囊，其特征在于所說(shuō)的絞股藍(lán)總甙為液態(tài)。
3.一種制備權(quán)利要求1所述軟膠囊的工藝，包括將囊化液及囊殼液采用旋轉(zhuǎn)模法在軟膠囊成型機(jī)中制成軟膠囊藥粒，其特征在于3.1囊殼液的配制按處方量取明膠粒與相當(dāng)于明膠粒重量0.5-1.4倍的蒸餾水進(jìn)入具有攪拌減壓裝置的夾層不銹鋼水浴鍋內(nèi)，溫度控制在10-21℃不斷攪拌，待明膠粒膨脹后加熱至50-71℃使明膠粒全部融溶并過(guò)濾，在攪拌濾液的同時(shí)按量加入丙三醇、聚乙二醇-400及尼泊金甲脂混合均勻，保溫靜置或減壓脫泡待用；3.2囊化液的配制按處方量取聚乙二醇-400和丙二醇混合，另取絞股藍(lán)總甙細(xì)粉置入夾層不銹鋼水浴鍋內(nèi)，加入混合液攪拌加熱至62-98℃，待絞股藍(lán)總甙細(xì)粉溶解后過(guò)濾，濾液靜置或減壓脫泡待用。
4.如權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征是所說(shuō)的囊殼液的粘度為35-40毫泊。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種絞股藍(lán)總甙軟膠囊新劑型及其制備工藝。該軟膠囊由囊殼和囊化液組成，其中囊殼中含有明膠、丙三醇、聚乙二醇-400、蒸餾水及尼泊金甲脂；囊化液中含有絞股藍(lán)總甙、聚乙二醇-400和丙二醇，將配制好的二種液體進(jìn)入軟膠囊成型機(jī)中制成藥粒。本發(fā)明既保留了絞股藍(lán)總甙的藥用價(jià)值，又克服了片劑的劑型及生產(chǎn)中的不足，其在人體內(nèi)崩解時(shí)限大大縮短，提高了生物利用率，是一種絞股藍(lán)總甙較理想的新劑型。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1136446SQ9510589
公開(kāi)日1996年11月27日 申請(qǐng)日期1995年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月25日
發(fā)明者房繼忠, 郭振鶴 申請(qǐng)人:張仁保, 房繼忠, 郭振鶴