專利名稱：一種吡拉明馬來(lái)酸鹽在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種吡拉明馬來(lái)酸鹽在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
流感病毒(influenza virus)是嚴(yán)重影響人類健康的,可引起流行性感冒的病原體。根據(jù)病毒粒子核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。這三種不同型的病毒的基因組結(jié)構(gòu)、多肽組成、感染性和致病性等方面都存在顯著差異。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負(fù)鏈RNA組成，分別以節(jié)段I至節(jié)段8命名。病毒基因組全長(zhǎng)約13.6kb，分別編碼10種結(jié)構(gòu)蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1)。根據(jù)病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進(jìn)一步分為16個(gè)H(H1-H16)和9個(gè)N(N1-N9)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型，而目前危害嚴(yán)重的高致病性禽流感多為H5、H7、和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發(fā)，且至今未在除人以外的其它動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)其存在。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。流感病毒在病毒分類學(xué)上屬正粘病毒科(Orthomyxoviridae),流感病毒屬。流感病毒是分節(jié)段負(fù)鏈RNA病毒，所以病毒RNA不具有感染性，各個(gè)RNA節(jié)段必須與RNA聚合酶(PB2、PB1和PA)及核蛋白(NP)結(jié)合后形成vRNPs才有活性。感染的起始是病毒顆粒表面的HA刺突識(shí)別和結(jié)合宿主細(xì)胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性，該連接鍵在禽類中為α (2-3)，在人類中為α (2_6)。流感病毒HA蛋白分子中，個(gè)別氨基酸的替換及不同的糖基化修飾能改變其受體結(jié)合的特異性。病毒吸附細(xì)胞后，細(xì)胞通過網(wǎng)格蛋白 受體介導(dǎo)的胞飲作用攝入病毒。在細(xì)胞內(nèi)，網(wǎng)格蛋白分子解離，病毒與內(nèi)涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的pH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒HA蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，使位于輕鏈(HA2) N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細(xì)胞膜融合。低PH環(huán)境也致使大量H+經(jīng)由M2離子通道進(jìn)入病毒粒子內(nèi)部，導(dǎo)致Ml蛋白與vRNPs的解離。兩者的共同結(jié)果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細(xì)胞的胞漿。與其它RNA病毒不同，流感病毒基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄均發(fā)生在宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。mRNA在核內(nèi)合成后轉(zhuǎn)移到胞漿，合成病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。而后開始裝配子代病毒，神經(jīng)氨酸酶可水解細(xì)胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經(jīng)氨酸，促使病毒粒子從出芽位點(diǎn)釋放出來(lái)。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HAl和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復(fù)制。流感病毒在人類中已流行傳播了 300多年，數(shù)年即有一次暴發(fā)流行，全球性的流感大流行則數(shù)十年暴發(fā)一次。流感流行每年可導(dǎo)致25萬(wàn) 50萬(wàn)例死亡，300萬(wàn) 500萬(wàn)重病例，全球約共有5 15%的人被感染。對(duì)于全球性流感大流行而言，“在流行期間中疫苗和抗病毒藥物是降低發(fā)病率和死亡率最重要的應(yīng)對(duì)措施”。但是目前全球每年可生產(chǎn)3億人份三價(jià)流感疫苗一這僅夠西方國(guó)家的流感預(yù)防之用，而不能滿足全球性流感大流行的需求，而且由于流感病毒的抗原變異能力強(qiáng)，在新病毒株出現(xiàn)之前不可能研制疫苗。通常一個(gè)疫苗的大規(guī)模研發(fā)和制造至少需要六個(gè)月時(shí)間，即使到那時(shí)，由于全球生產(chǎn)能力有限及生產(chǎn)設(shè)施集中在發(fā)達(dá)國(guó)家，許多沒有生產(chǎn)設(shè)施的國(guó)家在第I波流行期間將使用不到疫苗。所以當(dāng)前疫苗能提供的保護(hù)率并不高。抗流感病毒藥物不僅問世較晚，而且臨床上速效、顯效的治療藥物也較少，屬于抗感染類藥物中的小品種。目前，經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)正式上市的抗流感病毒藥物有兩類:(I)以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對(duì)甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用，研究表明藥物具有神經(jīng)毒性等毒副作用，而且由于廣泛使用使得耐藥株普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預(yù)防流感病毒感染。(2)神經(jīng)氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對(duì)所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來(lái)關(guān)于奧斯他韋的耐藥株卻不斷有報(bào)道。吡拉明馬來(lái)酸鹽為組胺I類抑制劑，為人工合成的小分子化合物，屬于乙二胺類抗組胺藥，主要用于各種過敏反應(yīng)性疾病。目前沒有吡拉明馬來(lái)酸鹽在抗流感病毒方面的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，是在于提供了一種小分子化合物吡拉明馬來(lái)酸鹽在制備治療或預(yù)防流感藥物中的應(yīng)用，從而為臨床上流感的治療提供一種安全高效毒副作用小的小分子化 合物。吡拉明馬來(lái)酸鹽在無(wú)毒性范圍內(nèi)能夠有效地抑制流感病毒的進(jìn)入，可進(jìn)一步開發(fā)為治療流感病毒感染疾病的藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。卩比拉明馬來(lái)酸鹽的英文名為pyrilaminemaleate salt,又名Mepyraminemaleate salt,化學(xué)式為N-[ (4_甲氧苯基)甲基]-N-(2-吡啶基)-N’，N’- 二甲基乙二胺馬來(lái)酸鹽(N-(^z-Methoxyphenyl)Iiiethyl-N' ,N' -dimethyl-N-(2-pyridinyl)-1, 2-ethanediamine maleate salt),具有結(jié)構(gòu)式I所示的結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1. 一種吡拉明馬來(lái)酸鹽在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用；所述的病毒為甲型流感病毒或乙型流感病毒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吡拉明馬來(lái)酸鹽在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用。選用完全無(wú)毒性濃度的吡拉明馬來(lái)酸鹽進(jìn)行抗病毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示該化合物具有顯著的抗病毒活性并呈劑量依賴相關(guān)。接下來(lái)分析了吡拉明馬來(lái)酸鹽抗流感病毒的作用周期，表明吡拉明馬來(lái)酸鹽主要抑制病毒吸附和進(jìn)入等病毒感染早期事件。最后檢測(cè)吡拉明馬來(lái)酸鹽對(duì)不同型和亞型流感病毒的抗病毒活性，結(jié)果顯示吡拉明馬來(lái)酸鹽可以抑制所有檢測(cè)病毒株的復(fù)制，且具有劑量依賴效應(yīng)，表明吡拉明馬來(lái)酸鹽抗流感病毒活性具有一定的廣譜性。因此，本發(fā)明的吡拉明馬來(lái)酸鹽可以作為新的抗流感病毒藥物進(jìn)行開發(fā)，為治療流感提供了一種新的途徑和手段。
文檔編號(hào)A61K31/4402GK103251591SQ201310176428
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月13日
發(fā)明者陳緒林, 廖慶姣 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所