專利名稱：C-met調(diào)節(jié)劑藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
傳統(tǒng)上，癌癥的治療中的巨大進(jìn)步與通過(guò)新機(jī)制作用的治療劑的鑒定有關(guān)?？捎糜诎┌Y治療的一種機(jī)制是蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)。通過(guò)蛋白激酶活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)責(zé)腫瘤細(xì)胞的很多特征。蛋白激酶的 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)尤其與例如腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌、以及腦部腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖相關(guān)。蛋白激酶可分類為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受體組成。關(guān)于所述受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見(jiàn)Plowman等，DN&P7 (6):334-339，1994。由于蛋白激酶及其配體在許多細(xì)胞活性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，蛋白激酶酶活性的下調(diào)可導(dǎo)致改變的細(xì)胞性質(zhì)，例如與腫瘤相關(guān)的不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)。除腫瘤適應(yīng)癥之外，改變的激酶信號(hào)涉及許多其它的病理疾病，包括例如免疫學(xué)病癥、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此蛋白激酶是小分子藥物開(kāi)發(fā)的受關(guān)注靶標(biāo)。對(duì)于與抗血管生成和抗增殖活性相關(guān)的小分子調(diào)節(jié)的特別受關(guān)注的靶標(biāo)包括受體型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3 和 flt-4o激酶c-Met是異源二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)的亞家族的原型成員，其包括Met、Ron和Sea。c-Met的內(nèi)源性配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)- —種有效的血管生成誘導(dǎo)物。HGF與c-Met的結(jié)合誘導(dǎo)受體經(jīng)由自身磷酸化的活化，導(dǎo)致受體依賴性信號(hào)傳導(dǎo)的增加、這促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲?？笻GF的抗體或HGF拮抗劑已在體內(nèi)顯示出抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(參見(jiàn) Maulik 等 Cytokine&Growth Factor Reviews200213,41-59)。已在多種腫瘤類型，包括乳腺、結(jié)腸、腎、肺、鱗狀細(xì)胞髓細(xì)胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中證明了 c-Met的過(guò)度表達(dá)。此外，在遺傳性和散發(fā)性腎乳頭狀瘤和鱗狀細(xì)胞癌中已鑒定出c-Met的激酶結(jié)構(gòu)域中的活化突變(參見(jiàn),例如Maulik等，Cytokine&growthFactor reviews200213,41-59 ；Longati 等，Curr Drug Targets2001, 2,41-55 ；Funakoshi等,Clinica Chimica Acta20031_23)。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和肝配蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制將阻止細(xì)胞增殖和血管生成，這兩者均為腫瘤生長(zhǎng)和存活所需的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程(Matter A.，Drug Disc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(是指激酶插入結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶)和f lt-4 (fms-樣酪氨酸激酶-4)是兩種VEGF受體。EGF和VEGF受體是小分子抑制的理想靶標(biāo)。VEGF家族的所有成員通過(guò)與細(xì)胞表面上的酪氨酸激酶受體(VEGFR)結(jié)合(其導(dǎo)致它們二聚體化并通過(guò)底物轉(zhuǎn)磷酸作用被活化)來(lái)刺激細(xì)胞應(yīng)答。VEGF受體具有含免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的胞外部分、單跨膜區(qū)、含分開(kāi)的酪氨酸-激酶結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)部分。VEGF結(jié)合VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-2已知介導(dǎo)對(duì)VEGF的幾乎所有已知細(xì)胞應(yīng)答。
激酶c-Kit (也被稱作干細(xì)胞因子受體或青灰因子受體)為屬于血小板源生長(zhǎng)因子受體亞家族的3型受體酪氨酸激酶(RTK)。已在多種人類疾病，包括人胃腸間質(zhì)腫瘤、月巴大細(xì)胞增多癥、生殖細(xì)胞瘤、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、NK淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、婦科腫瘤和結(jié)腸癌中已描述了 c-Kit和c-Kit配體的過(guò)度表達(dá)。此外，c-Kit的升高的表達(dá)還可涉及與I型神經(jīng)纖維瘤病(NF-1)、間充質(zhì)細(xì)胞腫瘤GIST以及肥大細(xì)胞疾病以及與c-Kit相關(guān)的其它病癥相關(guān)的瘤形成的發(fā)展。
在大部分AML (急性髓細(xì)胞樣白血病)患者中，激酶Flt-3 (fms-樣酪氨酸激酶_3)經(jīng)由在近膜區(qū)或激酶結(jié)構(gòu)域的激活環(huán)中的突變?cè)诮M成上受到活化(參見(jiàn)Reilly, Leuk.Lymphoma, 2003,44:1-7)。
因此，尤其需要特異性地抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit,Axl、flt-3和flt-4在內(nèi)的激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物作為治療或預(yù)防與異常的細(xì)胞增殖和血管生成相關(guān)的疾病狀況的方法。一種此類小分子是化合物I，也已知其化學(xué)名稱N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-K -(4-氟苯基)-1，1-環(huán)丙烷二甲酰胺，其具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物,其包含:
2.一種藥物組合物，其包
3.一種藥物組合物，其包含:
4.一種藥物組合物，其包含:30-32重量％的呈本文所公開(kāi)形式中至少一種的化合物I ;50-70重量％的填料；2-4重量％的粘合劑；4-8重量％的崩解劑；和.0.2-0.6重量％的助流劑和0.5-1重量％的潤(rùn)滑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中化合物I為游離堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中化合物I為藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中化合物I為蘋(píng)果酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中化合物I為L(zhǎng)-蘋(píng)果酸鹽、D-蘋(píng)果酸鹽或D，L蘋(píng)果酸鹽或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述化合物I蘋(píng)果酸鹽呈無(wú)定形、基本上無(wú)定形、晶體或基本上晶體的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述化合物I蘋(píng)果酸鹽呈晶體或無(wú)定形形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述填料選自:淀粉羥乙酸鈉、玉米淀粉、滑石粉、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣和微晶纖維素或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述填料包括乳糖和微晶纖維素。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述粘合劑選自:阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羥甲基纖維素 鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油(I型)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉、淀粉和玉米醇溶蛋白或其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述粘合劑為羥丙基纖維素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自:海藻酸、羥甲基纖維素鈣、羥甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉或其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
17.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述助流劑為膠體二氧化硅。
18.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑選硬脂酸鎂、Lubritab.RTM.、硬脂酸和滑石粉或其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
20.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其還包含薄膜包衣。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述薄膜包衣包含歐巴代黃。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-4的所述藥物制劑，其為片劑。
23.一種藥物組合物，其包含:
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其還包含薄膜包衣。
25.權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述薄膜包衣包含歐巴代黃。
26.一種用于治療癌癥的方法，其包括向需要此類治療的患者單獨(dú)或與另一種治療劑組合施用權(quán)利要求1-4或23的藥物組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述癌癥選自胰腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、胃食管癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌和星形細(xì)胞瘤。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述腫瘤為胰腺癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、腎細(xì)胞癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)、胃癌或胃食管連接部癌、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌、雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌、雌激素受體/孕酮受體/HER2-陰性(三陰性)乳腺癌、炎性(與受體狀態(tài)無(wú)關(guān))乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或甲狀腺髓樣癌。
29.一種制備包含化合物I的藥物組合物的方法，其包括以下步驟: a.粉碎未碾磨的化合物I; b.將粉碎的化合物I與微晶纖維素、無(wú)水乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉預(yù)混合以形成粘合劑溶液； c.對(duì)所述粘合劑溶液 進(jìn)行高剪切濕法制粒以產(chǎn)生濕顆粒； d.對(duì)所述濕顆粒進(jìn)行濕法篩選以產(chǎn)生濕法篩選出的顆粒； e.對(duì)所述濕法篩選出的顆粒進(jìn)行流化床干燥以產(chǎn)生干燥顆粒； f.對(duì)所述干燥顆粒進(jìn)行干磨以產(chǎn)生干燥研磨顆粒； g.將所述干燥研磨顆粒與膠體二氧化硅和交聯(lián)羧甲基纖維素共混以產(chǎn)生顆粒外共混物； h.將所述顆粒外共混物和硬脂酸鎂進(jìn)行潤(rùn)滑共混以產(chǎn)生最終共混物；和 1.對(duì)最終共混物進(jìn)行壓片以形成未包衣片芯片劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其還包括對(duì)所述未包衣片芯片劑進(jìn)行膜包衣的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了包含化合物(I)的藥物組合物和單位劑型?；衔颕。
文檔編號(hào)A61K31/47GK103221035SQ201180044602
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2011年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者J.A.威爾遜 申請(qǐng)人:埃克塞里艾克西斯公司