專利名稱：具有抗腫瘤活性的酯化鬼臼類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鬼臼類衍生物，尤其涉及鬼臼毒素或4'-去甲基表鬼臼毒素的C環(huán)4位取代后所得到的具有抗腫瘤活性的酯化鬼白類衍生物及其制備方法，本發(fā)明還涉及該酯化鬼白類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于鬼白類衍生物的制備及應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4'-去甲基表鬼臼毒素(4' -Demethylepipodophyllotoxin)是從鬼臼類植物中(例如小檗科植物桃兒七、山荷葉、八角蓮等)提取得到的具有獨(dú)特抗腫瘤活性的天然活性先導(dǎo)化合物。但是，鬼白毒素、4/ -去甲基表鬼白毒素不同程度的存在抗腫瘤活性較低等缺陷，限制了它們?cè)谂R床上的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供一類具有抗腫瘤活性的酯化鬼白類衍生物；本發(fā)明目的之二是提供一種制備或純化上述酯化鬼白類衍生物的方法；本發(fā)明目的之三是將上述酯化鬼白類衍生物應(yīng)用于制備成臨床用抗腫瘤藥物；本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的酯化取代鬼白類衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式(V )所示
權(quán)利要求
1.具有抗腫瘤活性的酯化取代鬼白類衍生物或其鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式(V)所示
2.一種制備權(quán)利要求I所述酯化取代鬼白類衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟通過酯化反應(yīng)，將金剛烷甲酸、乳清酸、4-(嘧啶硫代)苯乙酸、環(huán)己烷羧酸、3，4_ 二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸引入到鬼白毒素或4'-去甲基表鬼白毒素的C環(huán)4位，得到酯化取代鬼白類衍生物粗產(chǎn)品。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)包括將鬼白毒素或4/ -去甲表鬼臼毒素與干燥的二氯甲烷混合，加入金剛烷甲酸、乳清酸、4-(嘧啶硫代)苯乙酸、環(huán)己烷羧酸、3，4_ 二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸，再加入催化量的酯化反應(yīng)催化劑，攪拌進(jìn)行反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于鬼臼毒素或4'-去甲表鬼臼毒素與金剛烷甲酸、乳清酸、4-(喃啶硫代)苯乙酸、環(huán)己烷羧酸、3，4_ 二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸的摩爾比為I :3。
5.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺和/或4-二甲基氨基吡啶。
6.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的攪拌為在真空條件下進(jìn)行攪拌，其轉(zhuǎn)速為50-800轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為600轉(zhuǎn)/分鐘；所述的酯化反應(yīng)溫度為室溫，優(yōu)選為15-25°C，更優(yōu)選為25°C ;所述的酯化反應(yīng)時(shí)間為12-48小時(shí)，優(yōu)選為24小時(shí)。
7.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括以下步驟 (1)將酯化取代鬼白類衍生物粗產(chǎn)品旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，過濾，除去不溶物，加入去離子水，保留有機(jī)相，反復(fù)兩次，再用二氯甲烷對(duì)所得水相進(jìn)行反萃，合并有機(jī)層，干燥過夜，旋干，備用; (2)將步驟(I)所制備的產(chǎn)品依次使用硅膠柱層析和凝膠柱層析分離，即得酯化取代鬼臼類衍生物純品。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于 所述的硅膠柱層析的分離方法包括(I)硅膠柱層析為正相硅膠柱層析，正相硅膠以低極性有機(jī)溶劑拌勻后裝柱，以洗脫劑平衡；所述的洗脫劑是由體積比為50 1的氯仿和丙酮組成；(2)將待分離純化的樣品以洗脫液溶解，進(jìn)行上樣吸附，然后進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，將樣品揮干并重結(jié)晶； 所述的凝膠柱層析分離方法包括(I)以體積比為5 5 1的石油醚氯仿甲醇為洗脫齊U，凝膠以洗脫劑浸泡，裝柱，以洗脫劑平衡；(2)將經(jīng)硅膠柱層析初步分離后的樣品溶于以上洗脫劑中，進(jìn)行上樣吸附，洗脫，收集洗脫液，將樣品中溶劑揮干并重結(jié)晶。
9.權(quán)利要求I所述酯化取代鬼白類衍生物或其鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。
10.一種抗腫瘤藥物組合物，其特征在于包括有效量的權(quán)利要求I所述的酯化取代鬼臼類衍生物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有抗腫瘤活性的酯化鬼臼類衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明將金剛烷甲酸、乳清酸、4-(嘧啶硫代)苯乙酸、環(huán)己烷羧酸、3，4-二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸與鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到具有抗腫瘤活性的式(Ⅴ)所示的酯化鬼臼類衍生物。本發(fā)明酯化鬼臼類衍生物通過多途徑、多靶點(diǎn)作用于腫瘤細(xì)胞，具有更好的抗腫瘤療效。體外細(xì)胞活性抑制測試表明，本發(fā)明酯化鬼臼類衍生物具有優(yōu)異的抗腫瘤活性、毒副作用低，能制備成抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102875565SQ201210374710
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者湯亞杰, 肖黎 申請(qǐng)人:湖北工業(yè)大學(xué)