專利名稱：24小時釋放甲氧乙心安的持續(xù)釋放制劑的制作方法
控制釋放產(chǎn)品的優(yōu)點在藥學(xué)領(lǐng)域是公知的，它包括能夠在相當(dāng)長的時間內(nèi)保持所需的血藥濃度，以及通過減少達到相同功效所需的用藥量來增加病人的順應(yīng)性。這些優(yōu)點通過各種不同的方法已實現(xiàn)。
例如，已公開了不同水凝膠用于控制釋放藥物，其中一些是合成的，但大多數(shù)是半合成或來源于天然的。有一些含有合成的非合成兩種水凝膠。然而，這些控制釋放系統(tǒng)中的一些需用特定的方法和生成裝置，此外這些控制釋放系統(tǒng)中的一些組分對各種釋放藥物敏感。
口服控制釋放傳遞系統(tǒng)從理論上說是可調(diào)節(jié)的，從而使釋放速率和分布能夠與生理學(xué)上和計時治療(chronotherapeutic)需求相匹配。
盡管已知許多控制和持續(xù)釋放制劑，但它們通常不可能被很好地預(yù)測出一個特定持續(xù)釋放制劑是否可以對特定藥物提供所需的持續(xù)釋放，并且常常發(fā)現(xiàn)必需進行大量實驗來獲得一種藥物的持續(xù)釋放制劑，以使該制劑，在攝取時具有所需速率釋放這種藥物。
現(xiàn)有技術(shù)中有許多專利涉及到甲氧乙心安的控制釋放制劑。例如，美國專利5，169，638描述了一種浮力控制釋放藥物制劑，該制劑是以粉末形式充填到膠囊中，所述膠囊中的基本特性活性成分表現(xiàn)出對pH的不依賴性控制釋放，所述的粉末中包含有活性劑，pH-不依賴性水膠體凝膠劑(如羥丙甲基纖維素，甲基纖維素或羥丙基纖維素)和粘合劑(HPMC)，其中的活性劑可以是甲氧乙心安、多糖醛酸的水溶性鹽。該制劑不含鈣離子和產(chǎn)生二氧化碳的物質(zhì)，并且據(jù)說能使胃液漂浮以便使制劑在胃中有較長的殘留時間。
US4，792，452描述了一種控制釋放藥物的組合物，據(jù)說它能提供基本藥物如甲氧乙心安的pH-不依賴性釋放。該制劑包括一種pH-依賴性聚合物(一種藻酸鹽)，一種pH-不依賴性水膠體凝膠劑和粘合劑。所述的藻酸鹽優(yōu)選藻酸鈉或藻酸鉀。藻酸鹽與水膠體凝膠劑的重量比都在0.1∶1至10∶1范圍內(nèi)。并且該制劑不含鈣離子和產(chǎn)生二氧化碳的物質(zhì)。
US4，957，745也描述了一種甲氧乙心安的控制釋放制劑。該制劑含有許多用聚合物膜包衣的甲氧乙心安小球，所述膜包括含有或不含羥丙甲基纖維素的乙基纖維素。
US4，871，549描述了一種時間控制爆裂系統(tǒng)。該系統(tǒng)含有甲氧乙心安，膨脹劑如低取代的羥丙基纖維素，淀粉甘醇酸鈉或羥甲基纖維素鈉。用水不溶性包衣材料進行包衣，以便在一定時間期限后爆裂引起藥物釋放。
US5，081，154指出了甲氧乙心安琥珀酸鹽口服組合物，用pH在5.5以上的可溶性陰離子聚合物和水不溶性季銨取代的丙烯酸聚合物包衣。
我們以前的美國專利4，994，276、5，128，143和5，135，757中描述了雜分散多糖賦形劑系統(tǒng)和控制釋放口服固體制劑。所有這些在此全部作為參考。這些系統(tǒng)均可由商業(yè)上從EdwardMendellCo.,Inc.,N.Y.(本發(fā)明的受讓人)獲得，商品名為TIMERXTM。
本發(fā)明的一個目的是提供口服持續(xù)釋放的固體制劑，當(dāng)該制劑暴露在使用環(huán)境(如胃腸道)中時，它至少在24小時左右期限內(nèi)釋放甲氧乙心安。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備甲氧乙心安的持續(xù)釋放制劑的方法，該制劑可按每天一次為基準(zhǔn)，或者以所需的更長時間間隔給病人使用。
借助本發(fā)明中所涉及的一種控制釋放制劑部分可實現(xiàn)上述所提到的目的和其它目的。其中本發(fā)明的控制釋放制劑含有有效治療量的甲氧乙心安和一種持續(xù)釋放賦形劑，其中持續(xù)釋放賦形劑可含有雜多糖樹膠和同多糖膠當(dāng)暴露在環(huán)境液體中時該同多糖樹膠能交聯(lián)所述的雜多糖樹膠。還包括選自如單糖、二糖、多元醇或它們的混合物的惰性稀釋劑和有效量的藥學(xué)上可接受的水溶性陽離子交聯(lián)劑，以便在制劑暴露在環(huán)境液體中時，在至少24小時左右持續(xù)釋放藥物。
在本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案中，樹膠含量占最終產(chǎn)品重量的30%到60%左右，優(yōu)選35%到50%左右，藥物與樹膠的比率可以是，如11到15左右，更優(yōu)選11.5到14左右。
在某些優(yōu)選實施例中，持續(xù)釋放賦形劑還可含有疏水物質(zhì)，該疏水物質(zhì)在所述制劑中的用量是在制劑暴露在使用環(huán)境中時能夠有效減慢樹膠的水合，但又不會破壞由分散多糖形成的親水性基質(zhì)。
本發(fā)明制劑可制備成藥學(xué)上接受的口服固體制劑形式，如片劑。
本發(fā)明還涉及提供甲氧乙心安持續(xù)釋放制劑的方法，該方法包括用下列步驟制備持續(xù)釋放賦形劑(1)按所需比例干混合雜多糖樹膠和同多糖樹膠(當(dāng)暴露在環(huán)境液體中時，該同多糖樹膠能交聯(lián)所說的雜多糖樹膠)以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑；(2)把上述混合物濕?；?；(3)干燥所形成的顆粒；(4)研磨該干燥顆粒獲得具有所要求粒度的持續(xù)釋放賦形劑。此后，(5)把該持續(xù)釋放賦形劑與甲氧乙心安或其藥學(xué)上可接受的鹽濕?；?；(6)干燥所得到的顆粒。下一步，(7)加入任意其它賦形劑(如潤滑劑)，然后，(8)把所得到的混合物壓制成片。
在某些優(yōu)選的實施方案中，把持續(xù)釋放賦形劑和甲氧乙心安的混合物與一種疏水物質(zhì)的溶液制成顆粒，其中該疏水物溶液的用量足以能減慢這些樹膠的水合作用但又不會破壞它們。然后，加入任意的其它惰性賦形劑(如潤滑劑)，再把所得到的混合物壓制成片。
本發(fā)明還涉及一種在胃腸道吸收治療性活性藥物的口服持續(xù)釋放固體制劑，它含有一種有效量的甲氧乙心安和一種持續(xù)釋放賦形劑，該持續(xù)釋放賦形劑含有一種凝膠劑和一種惰性稀釋劑，其中凝膠劑含有雜多糖樹膠和同多糖樹膠，當(dāng)暴露在環(huán)境液體中時該同多糖樹膠能交聯(lián)所述的雜多糖樹膠。
本發(fā)明還涉及治療病人的方法，它包括給病人口服甲氧乙心安的持續(xù)釋放片劑從而在至少24小時左右保持有效治療量的血藥濃度。
“持續(xù)釋放”一詞對本發(fā)明目的而言是指使治療性活性藥物從制劑中以控制的速率釋放以便在延長的時間期限，保持有益治療的血藥濃度(但在毒性濃度以下)，例如提供一種24小時藥劑形式。
“環(huán)境液體”一詞對本發(fā)明目的而言包括，如含水溶液，象用于體外溶解試驗的溶液，或胃腸液。
甲氧乙心安是一種β1-選擇性(心選擇性)腎上腺素能受體抑制劑。它能減少心臟的氧需求，在休息和激動時降低心率和減少心輸出量。另外，它還可以降低收縮壓。按照本發(fā)明，可使用藥學(xué)上可接受的任何甲氧乙心安的鹽。在美國，甲氧乙心安可從商業(yè)上以酒石酸鹽和琥珀酸鹽的形式獲得?？梢再I到50mg和100mg的甲氧乙心安的酒石酸鹽(Lopressor ，Geigy Pharmaceuticals)片。有效日劑量為100mg到450mg，一般每天兩次所給的Lopressor 的劑量為50到100mg。在美國可買到甲氧乙心安琥珀酸鹽(Toprol XLTM，Astra pharmaceutical Products，Inc)的50mg，100mg和200mg的延長釋放片劑(每天給藥一次)。
在我們以前的美國專利US4，994，276、5，128，143和5，135，757中所報道的，本發(fā)明的雜分散賦形劑含有具有協(xié)同作用的雜多糖和同多糖兩種，如，兩種或多種糖膠的混合物比單獨的任何一種膠能產(chǎn)生更稠的粘度和更快的水合作用，由此所得到的膠形成加快并且更加堅固。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明中僅含有雜分散多糖如黃原膠和角豆膠的持續(xù)釋放賦形劑制一種24小時制劑，當(dāng)制劑暴露在所用的環(huán)境液體中時，如水溶液或胃腸液中時，不僅不足以提供一種不溶性藥物的適當(dāng)性持續(xù)釋放而且也不能防止藥物從制劑中釋放的最初“爆裂”。
本發(fā)明中所用的“雜多糖”一詞被定義為含有兩種或多種糖單元的多糖，該雜多糖具有直鏈或螺旋形構(gòu)型，并有良好的水毛細性質(zhì)和極好的增稠性。
一種特別優(yōu)選的雜多糖是黃原膠，它是一種高分子量(＞106)的雜多糖。其它優(yōu)選的雜多糖包括黃原膠的衍生物，如，脫?；S原膠、羧甲基醚和丙烯甘油酯。
本發(fā)明中可用的同多糖包括半乳甘露聚糖膠，它是僅由甘露糖和半乳糖組成的多糖。優(yōu)選能與雜多糖交聯(lián)的那些半乳甘露聚糖膠。已發(fā)現(xiàn)具有未取代甘露糖區(qū)域較高比率的半乳甘露糖在暴露于環(huán)境液體中時可與雜多糖完成更好的相互作用。具有甘露糖與半乳糖高比率的角豆膠與其它半乳糖甘露糖(如瓜耳膠和羥丙基瓜耳膠)相比是特別優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的膠組合物是黃原膠與刺槐豆膠的組合物。
現(xiàn)在已驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把雜多糖/同多糖的協(xié)同組合物摻合到含有甲氧乙心安為活性成份和有效量的陽離子交聯(lián)劑的固體口服劑型中以獲得由雜分散多糖的交聯(lián)形成的所要求增強的膠強度時，雜多糖/同多糖的協(xié)同組合物能夠使甲氧乙心安從適合每日一次給藥的最終產(chǎn)品中持續(xù)釋放。
在優(yōu)選的實施方案中，在雜多糖樹膠對半乳甘露糖樹膠的比率從31到13左右，優(yōu)選11左右時，終產(chǎn)品的控制釋放性能最佳。盡管如此，本發(fā)明的持續(xù)釋放賦形劑可以含有約1%到約99%(按重量計)的雜多糖和約1%到約99%的(按重量計)的同多糖。
含有本發(fā)明賦形劑(如黃原膠)的成分的特定化學(xué)性質(zhì)是這樣的，賦形劑被認為是半緩沖劑，它基本上對藥物的溶解性不敏感，對沿著胃腸道長度的pH變化也同樣不敏感。因此，本發(fā)明制劑不依賴pH值。
陽離子交聯(lián)劑可以是單價或多價金屬陽離子。優(yōu)選的鹽為無機鹽，包括各種堿金屬和/或堿土金屬的硫酸鹽，氯化物，硼酸鹽，溴化物，檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽等。適當(dāng)?shù)年栯x子交聯(lián)劑的特定例子包括硫酸鈣，氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂和氟化鈉。也可使用多價金屬陽離子。然而，優(yōu)選的陽離子交聯(lián)劑是二價的。特別優(yōu)選的鹽是硫酸鈣和氯化鈉。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明持續(xù)釋放賦形劑中是以持續(xù)釋放賦形劑重量的1%到20%左右，和以最終制劑重量的1%到20%左右的用量含有陽離子交聯(lián)劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，含有持續(xù)釋放賦形劑重量的10%左右的陽離子交聯(lián)劑。
持續(xù)釋放賦形劑中的惰性稀釋劑最好含有藥學(xué)上可接受的糖類，它包括單糖，二糖或多元醇，纖維素衍生物和/或上述任意的混合物。藥學(xué)上合適的惰性稀釋劑包括蔗糖，葡萄糖，乳糖，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，果糖，木糖醇，山梨醇和它們的混合物等。但，優(yōu)選藥學(xué)上的可溶性稀釋劑如乳糖，葡萄糖，蔗糖或它們的混合物。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施例中，持續(xù)釋放賦形劑還包括疏水物質(zhì)，該疏水物質(zhì)是以制劑暴露在所用的環(huán)境液體中時能減慢膠的水合使用卻不破壞由雜分散多糖形成的親水基質(zhì)的有效量存在的。
本發(fā)明的持續(xù)釋放賦形劑在不同粒度分布范圍內(nèi)具有均勻的包裝特性，再加入藥物和潤滑劑粉末或者常規(guī)濕?；?，直接壓制成片。
按照本發(fā)明制備的特定賦形劑系統(tǒng)的性質(zhì)和特點是部分依賴于同多糖和雜多糖成分的單個特點，就聚合物的溶解性，透明轉(zhuǎn)化溫度等而言，還依賴于改良溶解性液體賦形劑相互作用中不同的同多糖和雜多糖之間以及同多糖和雜多糖與惰性糖成分之間的協(xié)同作用。
優(yōu)選用濕?；椒ㄖ苽浔景l(fā)明的持續(xù)釋放賦形劑。然而，可以按照任何附聚技術(shù)來制備本發(fā)明所要制備的藥用賦形劑以得到可接受的賦形劑產(chǎn)物。在濕?；夹g(shù)中，把所需量的雜多糖膠，同多糖膠，陽離子交聯(lián)劑和惰性稀釋劑混合在一起，然后加入潤濕劑如水，丙烯醇，甘油，乙醇等制得濕塊。再干燥濕塊，用常規(guī)設(shè)備研磨干燥后的濕塊以得到所需粒度。
一旦制備好本發(fā)明的持續(xù)釋放賦形劑，就能用如V形混合器或濕粒化方法與甲氧乙心安混合。在加入藥物時或在壓制成固定劑型前的任何時候都可把有效量的任一可接受的一般藥用潤滑劑(包括鈣或鎂皂)加到上面的提到的賦形劑成分中。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒├邮枪腆w劑型重量的0.5%到3%左右的用量的硬酯酸鎂。特別優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉，NF，由商業(yè)上從Edward Mendell Co.Inc.,買到，商品名為Pruv 。
在某些實施方案中，向該制劑里加入了一種疏水物質(zhì)。它可在摻入藥物前將該持續(xù)釋放賦形劑與疏水物質(zhì)的一種溶液或分散體系制成顆粒來完成。該疏水物質(zhì)選自于乙基纖維素，丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合體或共聚體，氫化植物油，玉米朊，以及本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的其他藥學(xué)上可接受的疏水物質(zhì)。還可以使用其他的疏水纖維素物質(zhì)如其他烷基纖維素。摻入到持續(xù)釋放賦形劑中的疏水物質(zhì)的用量是一旦制劑暴露于環(huán)境液體中能有效地減慢膠的水合作用卻不破壞所形成的親水基質(zhì)。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施例中，持續(xù)釋放的賦形劑是以1%-20%左右的用量(按重量計)含有疏水物質(zhì)，更優(yōu)選地，是以最終制劑重量的3%-12%左右，最佳為5%至10%左右的用量含有疏水物質(zhì)?？蓪⑹杷镔|(zhì)溶于有機溶劑或懸浮于水溶液中以便摻入到制劑里。
本發(fā)明的藥劑形式優(yōu)選片劑。但是，還可以將各種成分與活性藥物一起制成膠囊，擠壓和球狀化來制成丸劑等。
在具體實施方案中，將足以能制成一批均勻片劑的用量的全部混合物用常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模的制片機以正常的壓縮壓力即約2000-1600磅/平方英寸制備成片劑。但，不應(yīng)該將該混合物壓縮到這樣一種程度即當(dāng)該片劑到達胃液中時隨后的水解難于進行。片劑的平均重量約為300mg到950mg。對含有約100mg的藥物(甲氧乙心安)片劑，每片重優(yōu)選為450mg到950mg。
本發(fā)明顆?；馁x形劑的平均顆粒尺寸約為50微米到400微米，優(yōu)選約為185微米到265微米。所成的顆粒大小嚴(yán)格來說并不關(guān)鍵，重要的是顆粒的平均顆粒大小，這個參數(shù)必須保證能形成一種適當(dāng)?shù)目蓧嚎s的賦形劑，該賦形劑可形成藥學(xué)上可接受的片劑。所要求制成的本發(fā)明大部分顆粒密度一般是約0.3-0.8g/ml，平均密度約為0.5到0.7g/ml。最好結(jié)果是，用本發(fā)明制成的顆粒壓成的片劑約有6-8kg的硬度。本發(fā)明制備顆粒過程中?；骄魉偌s為25到40克/秒。已發(fā)現(xiàn)使用一臺裝備有儀器的旋轉(zhuǎn)成片機所壓的片具有強度分布圖，該圖完全不依賴于惰性糖成分。對大量片劑表面的電子掃描顯微照片已提供了在壓制時藥片表面和裂縫斷面上的大量造形扭曲的定量證據(jù)，以及還找到了表面微孔存在的證據(jù)，通過這些表面微孔可發(fā)生最初的溶劑進入和溶液滲出。
摻入到本發(fā)明單位劑量制劑(如片劑)的甲氧乙心安或其鹽的用量可以是50mg，100mg或200mg(以酒石酸鹽為單位)。當(dāng)然，如果使用其它甲氧乙心安鹽，所含的特定甲氧乙心安鹽的重量可以酒石酸鹽的克當(dāng)量來計算。
下列實施例闡明了本發(fā)明的各個方面。這些實施例不以任何方式限制權(quán)利要求。
實施例1-3在實施例1-3中，先制備本發(fā)明的持續(xù)釋放賦形劑，再加入藥物成分，然后將最終的混合物制成片劑。
制備持續(xù)釋放賦形劑是在一個高速混合器/成粒器中將必需量的黃原膠，角豆膠，硫酸鈣以及葡萄糖干混合2分鐘。當(dāng)砍刀/葉輪運轉(zhuǎn)時，加水到干混合過的混合物中，再用2分鐘將該混合物制成顆粒。然后在流體床干燥器中干燥顆粒劑干燥損耗(LOD)約為10%以下(按重量計)。在實施例1-3中LOD為4-7%。然后用20目篩碾磨顆粒。實施例1-3中持續(xù)釋放賦形劑的成分列于以下表1中表1持續(xù)釋放賦形劑的制備成分%黃原膠25角豆膠25葡萄糖40硫酸鈣10水 10**在加工過程中除去下一步，將上文中所制備的持續(xù)釋放賦形劑與所需量的甲氧乙心安(以酒石酸鹽形式提供的)在一個高速混合器/成粒器中干混合2分鐘。當(dāng)砍刀/葉輪運轉(zhuǎn)時，向混合物中加入乙基纖維素-乙醇溶液，再用兩分鐘將該混合物制成顆粒。然后在一個流體床干燥器中把顆粒干燥至LOD為4-7%。再用20目篩研磨顆粒。加入一種適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┏煞?Pruv ，十八烷延胡索酸鈉，NF，可從Edward Mendell(Co.,Inc,買到)，并再把混合物混合5分鐘。將最后的混合物壓制成片，每片含100mg甲氧乙心安。實施例1的片劑重486mg。實施例2的片重642mg。實施例3的片重753mg。實施例1的片劑中藥物與膠的比例為1∶1.77。實施例2的片劑中藥物與膠的比例為1∶2.57。實施例3的片劑中藥物與膠的比例為1∶3。實施例1-3中片劑成分列于下面表2中。
表2片劑配方-實施例1-3成分%實施例1%實施例2實施例31持續(xù)釋放賦形劑72.879.181.32甲氧乙心安20.615.813.53甲基纖維素5.15.15.24Pruv 1.5 1.5 1.55乙醇 30*30*30**在加工過程中除去然后將實施例1-3中的片劑進行溶解試驗。該溶解試驗是在一個自動的USP溶解儀(Paddle型II，pH6.8緩沖液，100rpm)中進行。結(jié)果列于表3中。
表3溶解結(jié)果-實施例1-3釋放百分數(shù)時間%實施例1%實施例2實施例300.00.00.0252.737.729.7469.750.941.9880.971.161.51286.786.474.81690.690.385.12094.498.194.124100.0100.0100.0根據(jù)列于表3中的結(jié)果，可以看到當(dāng)配方中膠的含量增加時，藥物(甲氧乙心安)的釋放速率下降。證實了實施例1-3的片劑提供了合適的甲氧乙心安的24小時口服固體劑量形式。
實施例4-6在實施例4-6中，先制備本發(fā)明所述的持續(xù)釋放的賦形劑，再加入藥物，然后將最后的混合物制成片劑。
制備持續(xù)釋放賦形劑是把所需量的黃原膠，角豆膠，硫酸鈣和葡萄糖在一個高速混合器/成粒器中干混合2分鐘。當(dāng)砍刀/葉輪轉(zhuǎn)動時，向干混合的混合物中加水，再用兩分鐘將該混合物制成顆粒。然后將顆粒在一個流體床干燥器中干燥到LOD為4-7%。實施例4-6中持續(xù)釋放賦形劑的成分列于下表4中。
表4持續(xù)釋放賦形劑的制備成分%黃原膠30角豆膠30葡萄糖30硫酸鈣10水 10**在加工過程中除去下一步，把上述制得的持續(xù)釋放賦形劑與所需量的甲氧乙心安(以酒石酸鹽的形式提供)在一個高速混合器/成粒器中干混合2分鐘。當(dāng)砍刀/葉輪轉(zhuǎn)動時，向該混合物中加入乙基纖維素乙醇溶液，并再用2分鐘將該混合物制成顆粒。然后將制備的顆粒在流體床干燥器中干燥至LOD為4-7%。然后用20目篩碾磨該顆粒。加入一種適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?Pruv ，十二烷延胡索酸鈉，NF，可從Edward Mendell Co.,Inc，買到)，并再將該混合物混合5分鐘。將最終混合物壓制成片劑，每片含100mg甲氧乙心安。實施例4的片重為552mg，實施例5的片重為642mg。實施例6的片重為731mg。實施例4的片劑中藥物與膠的比例12.5。實施例5的片劑中藥物與膠的比例為13.0。實施例6的片劑中藥物與膠的比例為13.5。實施例4-6的片劑成分列于下表5中。
表5片劑配方-實施例4-6成分%實施例4%實施例5實施例61持續(xù)釋放賦形劑75.477.979.82甲氧乙心安18.615.613.73乙基纖維素5.05.05.04Pruv 1.5 1.5 1.55乙醇 30*30*30**在加工過程中除去將實施例4-6的片劑進行溶解測試。在自動USP溶解儀(Paddle型II，pH6.8緩沖液，100rpm)進行溶解測試。結(jié)果列于表6。
表6時間(小時)釋放百分數(shù)%實施例4%實施例5實施例600.00.00.0218.320.614.2428.232.422.4843.049.034.21254.259.942.51667.566.651.52080.472.860.52483.883.275.6根據(jù)表6提供的結(jié)果，可以再次看到，隨著配方中膠含量的增加，藥物(甲氧乙心安)的稀放速率下降。與實施例1-3的配方相比，實施例4-6的片劑提供以更慢速率釋放甲氧乙心安，并且適于甲氧乙心安在24小時或更長時間持續(xù)釋放。
實施例7-9在實施例7-9中，按照本發(fā)明方法制備甲氧乙心安的持續(xù)釋放制劑，但不含有疏水物質(zhì)(如乙基纖維素)。
制備持續(xù)釋放賦形劑是將所需量的黃原膠，角豆膠，硫酸鈣和葡萄糖在一個高速混合器/成粒器中于混合2分鐘。在轉(zhuǎn)動砍刀/葉輪時，向干混合過的混合物中加水，并再用2分鐘將該混合物制粒。然后在流體床干燥器中把該顆粒干燥到LOD為4-7%。再用20目篩碾磨該顆粒。實施例7-9中持續(xù)釋放賦形劑的成分列于下表7中。
表7成分%黃原膠25角豆膠25葡萄糖40硫酸鈣10水 10**在加工過程中除去下一步，將上文所述的持續(xù)釋放賦形劑與所需量的甲氧乙心安(以酒石酸鹽形式提供的)在一個高速混合器/成粒器中干混合2分鐘。當(dāng)轉(zhuǎn)動砍刀/葉輪時，向該混合物中加水，再用2分鐘將該混合物制成顆粒。然后在將顆粒在一個流體床干燥器成LOD為4-7%。再用20目篩碾磨顆粒。然后加入一種適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?Pruv ，十二烷延胡索酸鈉，NF，可從Edward Mendell Co.,Inc，買到)，把混合物再混合5分鐘。將最后的混合物壓制成片，每片含有100mg甲氧乙心安。實施例7的片重508mg。實施例8的片重711mg。實施例9的片重914mg。實施例7片劑中藥物與膠的比例為12。實施例8的片劑中藥物與膠的比例為13。實施例9的片劑中藥物與膠的比例為14。實施例7-9的片劑成分列于下表8中。
表8成分%實施例7%實施例8實施例91持續(xù)釋放賦形劑78.884.487.62甲氧乙心安19.714.110.93Pruv 1.5 1.5 1.54水 10*10*10**在加工過程中除去然后將實施例7-9的片劑進行溶解試驗。在自動USP溶解儀(Paddle型II，pH7.5緩沖液，100rpm)進行溶解測試。結(jié)果列于下表9中。
表9時間釋放百分數(shù)(小時)%實施例7%實施例8實施例900.00.00.0232.925.021.3
447.036.432.3865.653.249.01277.565.961.41685.175.071.02089.781.978.72493.486.284.8根據(jù)表9提供的結(jié)果，可再一次看到，隨著配方中膠量的增加，藥物(甲氧乙心安)的釋放速率降低。實施例7-9的片劑(不含乙基纖維素)與實施例1-3的制劑(含10%乙基纖維素)相比能以更慢的速率釋放甲氧乙心安，并且適合于甲氧乙心安在24小時或更長時間內(nèi)持續(xù)釋放。
實施例10-11在實施例10-11中，按實施例7-9中制備甲氧乙心安持續(xù)釋放制劑。實施例10-11中持續(xù)釋放賦形劑成分與實施例7-9中的成分相同。將持續(xù)釋放的賦形劑與所需量的甲氧乙心安(以酒石酸鹽形式所提供的)一起干混合，加水制成顆粒，并按實施例7-9中所述制成片劑。實施例10-11中的片劑成分和含量與實施例7相同。在實施例10中，將片劑壓制成1/2英寸大小的片劑。在實施例11中將片劑壓制成7/16英寸大小的片劑。
然后將實施例10-11中的片劑進行溶解試驗。溶解測試是在一臺自動USP溶解儀(Paddle型II，pH7.5緩沖液，100rpm)中進行的。結(jié)果列于下表10中。
表10時間釋放百分數(shù)(小時)%實施例10%實施例111/2英寸7/16英寸00.00.0232.929.9447.044.0865.663.91277.576.91685.185.22089.790.12493.494.1根據(jù)表10中提供的結(jié)果，可以看到，對于相同組分和重量的片劑，在直徑和厚度上的微小改變并不顯著影響藥物的釋放速率。實施例10-11的片劑適合于甲氧乙心安在24小時或更長時間內(nèi)的持續(xù)釋放。
上面提供的實施例并不是唯一的方案。對本發(fā)明作許多變動就本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，這些變動被認為屬于本發(fā)明附加的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.甲氧乙心安或其鹽的持續(xù)釋放口服固體劑型，它含有在人體內(nèi)達到治療作用所必需量的甲氧乙心安或其藥學(xué)上可接受的鹽；一種持續(xù)釋放賦形劑，它含有一種雜多糖樹膠和一種同多糖樹膠，所說的同多糖樹膠在暴露于環(huán)境液體時能交聯(lián)所說的雜多糖樹膠；一種惰性藥物稀釋劑；和一種藥學(xué)上可接受的陽離子交聯(lián)劑，這種交聯(lián)劑在藥劑暴露于環(huán)境液體時能夠與所述樹膠交聯(lián)并且增加該樹膠的膠凝強度。甲氧乙心安與所述樹膠的比率約為1∶1至1∶5，所述的藥劑在暴露于環(huán)境液體時至少24小時內(nèi)可提供持續(xù)釋放的甲氧乙心安。
2.甲氧乙心安或其鹽的持續(xù)釋放口服固體劑型，它含有24小時內(nèi)能在人體發(fā)揮治療作用的必需量的甲氧乙心安或其藥學(xué)上可接受的鹽；大約30%至60%的樹膠基質(zhì)，該基質(zhì)含有比率約為13到31的黃原膠和角豆膠；大約1至20%重量份的藥學(xué)上可接受的陽離子交聯(lián)劑，當(dāng)藥劑暴露于環(huán)境液體時所述的陽離子交聯(lián)劑能與所述的樹膠交聯(lián)并且增加所述樹膠的膠凝強度；和一種惰性藥物稀釋劑。
3.權(quán)利要求1或2的口服固體劑型，其中所述的含有黃原膠雜多糖樹膠和所述的含有角豆膠同多糖樹膠的比率約為1∶3到3∶1。
4.權(quán)利要求1-3的口服固體劑型，其中所述的陽離子交聯(lián)劑約占所述藥劑的1至20%(按重量計)。
5.權(quán)利要求1-4的口服固體劑型，其中藥物與樹膠的比率約為11.5到14。
6.權(quán)利要求1-5的口服固體劑型，其中所述的陽離子交聯(lián)劑含有一種堿金屬或一種堿土金屬的硫酸鹽，氧化物，硼酸鹽，溴化物，枸櫞酸鹽，乙酸鹽或乳酸鹽。
7.權(quán)利要求1-6的口服固體劑型，其中所述的陽離子交聯(lián)劑含有硫酸鈣。
8.權(quán)利要求1-7的口服固體劑型，其中所述的陽離子交聯(lián)劑占所述藥劑重量的10%。
9.權(quán)利要求1-8的口服固體劑型，還含有一種選自下列的疏水聚合物，它們是烷基纖維素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，以及它們的混合物，在加入所述藥物之前，該疏水聚合物就以在暴露于環(huán)境液體中時能有效延緩所述樹膠水合作用的量包含在所述藥劑中。
10.權(quán)利要求9的口服固體劑型，其中所述的疏水聚合物含有乙基纖維素。
11.權(quán)利要求9-10的口服固體劑型，其中所述的疏水物約占所述藥劑重量的1到20%。
12.權(quán)利要求9-11的口服固體劑型，其中所述的疏水聚合物約占所述藥劑的5到10%。
13.權(quán)利要求1-12的口服固體劑型，是一種片劑。
14.權(quán)利要求1-13的口服固體劑劑，含有50mg，100mg或200mg的甲氧乙心安。
15.權(quán)利要求1-14的口服固體劑型，其中所述的甲氧乙心安或其藥學(xué)上可接受的鹽選自于甲氧乙心安的酒石酸鹽，琥珀酸鹽或它們的混合物中。
16.權(quán)利要求1-15的口服固體劑型，其中所述的惰性藥物稀釋劑選自于單糖，雙糖，多元醇，纖維素衍生物及它們的混合物中。
17.權(quán)利要求1-16的口服固體劑型，其中所述的惰性藥物稀釋劑選自于蔗糖，葡萄糖，乳糖，微晶纖維，羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，果糖，木糖醇，山梨糖醇和它們的混合物中。
18.權(quán)利要求1-17的口服固體劑型，其中所述的惰性藥物稀釋劑是可溶性的。
19.一種制備甲氧乙心安的24小時制劑的方法，包括制備一種持續(xù)釋放賦形劑，該賦形劑含有一種雜多糖樹膠；一種當(dāng)暴露于環(huán)境液體中時能交聯(lián)所述的雜多糖樹膠的同多糖樹膠；一種陽離子交聯(lián)劑，當(dāng)所述的樹膠暴露于環(huán)境液體時這種陽離子交聯(lián)劑能夠交聯(lián)所述的樹膠以增加膠凝強度，和一種惰性藥物稀釋劑；將所述的持續(xù)釋放賦形劑與甲氧乙心安或其藥學(xué)上可接受的鹽進行混合使得藥物與樹膠的比例約為1∶1到1∶5；和將所得到的混合物壓片，使每片含有甲氧乙心安的量能在至少24小時內(nèi)提供有效的治療作用。
20.權(quán)利要求19的方法，還包括在與所述的甲氧乙心安混合之前將所述的雜多糖樹膠，所述的同多糖樹膠，所述的陽離子交聯(lián)劑和所述的惰性稀釋劑濕潤制粒。
21.一種用甲氧乙心安給病人治療的方法，包括制備一種持續(xù)稀放賦形劑，該賦形劑含有一種雜多糖樹膠；一種當(dāng)暴露于環(huán)境液體中時能交聯(lián)所述的雜多糖樹膠的同多糖樹膠；一種陽離子交聯(lián)劑，當(dāng)所述的樹膠暴露于環(huán)境液體中時該陽離子交聯(lián)劑能夠交聯(lián)所述的樹膠來增加膠凝強度，和一種惰性藥物稀釋劑；將所述的持續(xù)釋放賦形劑與甲氧乙心安或其藥學(xué)上可接受的鹽進行混合使藥物與樹膠的比例約為1∶1到1∶5；將得到的混合物壓成片，使每片含有甲氧乙心安的量足以在24小時以上時間內(nèi)提供有效的治療作用。以一種適當(dāng)?shù)膭┝块g隔給病人服用所述的片劑。
22.權(quán)利要求18-21的方法，還包括在壓片前向所述持續(xù)釋放賦形劑和所述的甲氧乙心安的混合物中以暴露于環(huán)境液體中能有效延緩所述樹膠的水合作用的用量加入一種疏水物質(zhì)。
23.權(quán)利要求18-21的方法，還包括在壓片前將持續(xù)釋放賦形劑，所述的甲氧乙心安和所述的疏水物質(zhì)的混合物濕潤制粒。
24.權(quán)利要求18-23的方法，其中所述的雜多糖是黃原膠，所述的同多糖樹膠是角豆膠，該黃原膠與角豆膠的比率約為1∶3到3∶1。
25.權(quán)利要求18-24的方法，還包括在片劑中大約含有1到20%(按重量計)的所述陽離子交聯(lián)劑。
26.權(quán)利要求18-25的方法，還包括提供藥物與樹膠比率約為1∶1.5到1∶4的片劑。
27.權(quán)利要求18-26的方法，其中所述的陽離子交聯(lián)劑含有一種堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽，氯化物，硼酸鹽，溴化物，枸櫞酸鹽，乙酸鹽或乳酸鹽，和選自烷基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物和它們的混和物中的一種疏水聚合物。
28.權(quán)利要求18-27的方法，其中所述的疏水聚合物含有乙基纖維素和所述的陽離子交聯(lián)劑含有硫酸鈣。
29.權(quán)利要求18-28的方法，其中所述的疏水物質(zhì)約占所述藥劑重量的1到10%。
30.權(quán)利要求18-29的方法，還包括將持續(xù)釋放賦形劑和甲氧乙心安的所述混合物壓片，使每片約含50mg到200mg的甲氧乙心安或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
甲氧乙心安的一種持續(xù)釋放口服固體劑型，包括一種持續(xù)釋放的賦形劑和甲氧乙心安，其中所述的持續(xù)釋放賦形劑含有一種膠凝劑，一種惰性藥物稀釋劑，一種陽離子交聯(lián)劑。該固體劑型能夠在至少24小時內(nèi)釋放甲氧乙心安。在特定的實施方案中，該持續(xù)釋放藥劑還含有一種疏水物質(zhì)。
文檔編號A61P9/12GK1109328SQ94120089
公開日1995年10月4日 申請日期1994年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月12日
發(fā)明者A·R·雷奇沃, J·N·斯塔尼福思 申請人:愛德華·孟岱爾股份有限公司