專利名稱：醫(yī)用溶液用濃縮物、其制造以及其在透析中的應用的制作方法
醫(yī)用溶液用濃縮物、其制造以及其在透析中的應用本發(fā)明涉及改進的醫(yī)用溶液用濃縮物、其制造及其在透析中的應用。
背景技術：
透析溶液通常在治療中心的中央設施中制造，通過管道系統(tǒng)轉移至各治療站。作為另一選擇，治療中心利用大體積儲罐，所制備的透析溶液從該儲罐導引至治療站。這種用于透析溶液的中央供給設施在其維護及整個設備的消毒方面是有問題的。雖然這些困難可以得到可靠控制，但是會導致不必要的花費。中央供給透析溶液的缺點還在于其制造缺乏個體化，因為個別患者的需求無法通過在治療過程中應用具有定制組成的透析溶液得到滿足。因此，在治療站由初始濃縮物直接制造透析溶液變得越來越常見。這具有以下優(yōu)點能夠以最小花費由少量濃縮物制造大量治療即用型溶液，并能夠針對個體控制溶液的組成。治療站或靠近治療站的水源和反滲透(RO)系統(tǒng)是所需的唯一附加部件。

使用常規(guī)的生理可接受的酸性組分(如鹽酸或乙酸)需要濃縮物為液體形式。液體形式的濃縮物可以容易地通過機器給藥，因此可以針對個體容易地進行溶液組成的調整。更具體而言，組成在透析治療過程中還可以改變，以在個案中提供可能的治療優(yōu)勢。已知的溶液濃縮物的缺點在于，在制造設備中生產(chǎn)液體形式及其運輸需要花費物力，而在固體初始濃縮物的情形中不需要花費物力。首先，通常用于液體濃縮物的容器系統(tǒng)必須表現(xiàn)出某些性質。例如，這些容器系統(tǒng)必須表現(xiàn)出合適的跌落抗性，必須確保濃縮物的存儲穩(wěn)定性，并且容器材料需要表現(xiàn)出適當?shù)目箯澐€(wěn)定性。其次，液體濃縮物(其例如以125倍濃縮)包含高濃度的酸，造成酸性較高，即pH值在pHO pHl范圍內。這種濃縮物必須被認為是危險材料，其務必得到專業(yè)地操作，并在發(fā)生事故、泄露等時得到特別照顧。已經(jīng)進行嘗試來避免使用液體濃縮物并提供固體形式的濃縮物。然而，付出相當大的努力后卻僅實現(xiàn)了終透析溶液的個體化?？梢灾圃斐鼍哂胁煌M成的各種初始干燥濃縮物，其可適于個體應用。例如，需要改變鉀成分，以提供為滿足不同患者需要而定制的具有不同鉀濃度的透析溶液。干燥濃縮物對于生產(chǎn)透析批次料(batch)而言值得特別注意。此處，在一個溶解工序中制造全部體積的透析溶液并提供用于透析。用于制造透析溶液的常見組分為氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、葡萄糖和生理可接受的酸，如鹽酸、乙酸或檸檬酸。在固體制劑的情形中，只有固體酸可能作為酸性組分。通常，液體酸可以部分溶解濃縮物，生成一種不同的劑型，也就是漿體(具有高固體含量的懸浮液)。各組分的結合可以導致物理/化學上不相容，使得濃縮物的溶解行為可能劣化并破壞存儲穩(wěn)定性。例如，現(xiàn)有技術已知，通常用作滲透劑的葡萄糖在與如檸檬酸或碳酸氫鈉等濃縮物的其他組分一起儲存時不穩(wěn)定。不過，葡萄糖在較低濃度下具有高滲透性并且耐受性良好。使用葡萄糖的特別優(yōu)點在于，與潛在地可用作滲透劑的其他賦形劑相比，其價格較低。
現(xiàn)有技術中已知多種方案避免干燥濃縮物中葡萄糖與其他組分之間的相互作用。EP1192960B1、EP1192961B1、JP200823958、EP1086700B1 和 EP1059083B1 描述了干燥濃縮物，其中將粒料形成為多層的制造透析液所需的組分。葡萄糖層或一層內的葡萄糖區(qū)域通過分隔層與其他組分隔開，以避免化學相互作用和/或葡萄糖降解。分隔層例如由氯化鈉構成。然而，這種粒料的缺點在于，葡萄糖與氯化鈉接觸，這可導致在長時間存儲之后發(fā)生結塊。結塊是粒料或者丸劑或片劑形式的物質中的一次粉末狀物質的聚結形成過程。結塊在部分溶解或其他擴散現(xiàn)象的過程中隨著顆粒結合和粘接在一起而發(fā)生。結塊受水和熱的影響而得以促進。此外，所需的電解質組分氯化鎂和氯化鈣是吸濕性的，并具有與其結合水部分地形成漿體的傾向。漿體包含固體和一起溶解在液相中的賦形劑。這種混合物的固體含量高至其外觀由泥狀或糊狀粘度所主導。為了穩(wěn)定存儲干 燥濃縮物，JP3589489B2和EP1458433A1提出在一個容器內提供多層透析溶液所需的組分，其中，將葡萄糖與氯化鈉分隔層一起設置得以與另一可能相互作用的層(例如碳酸氫鈉)分隔。然而，由氯化鎂和氯化鈣組分的吸濕性造成的漿體形成的問題未得到處理，并且葡萄糖和氯化鈉結塊的問題也未得到解決。JP2001340423A2提出將葡萄糖與其他組分分隔儲存，以避免葡萄糖結塊或者避免葡萄糖與其他組分相互作用而降解。然而，由電解質組分氯化鎂和氯化鈣所造成的漿體形成問題依然存在。本發(fā)明的一個方面是提供一種濃縮物，所述濃縮物是存儲穩(wěn)定的，并且可避免上述一個或多個問題。本發(fā)明的這一方面由權利要求1的特征表征。本發(fā)明這一方面的具體實施方式
由從屬權利要求2 19表征。本發(fā)明的“濃縮物”為可溶于水性介質中的組分，優(yōu)選為適于用作醫(yī)用溶液(優(yōu)選作為在添加水性介質時即為透析液)的組分的組合物。濃縮物優(yōu)選以干燥形式(即，作為干燥濃縮物)提供。濃縮物還可以以液體、半固體或糊狀形式使用，條件是濃縮物的穩(wěn)定性、溶解過程中的稀釋、與濃縮物容器的相互作用和品質控制不受不良影響?？紤]到在濃縮物容器(例如，多室容器系統(tǒng))中制造用的干燥濃縮物的給料和施用，優(yōu)選的是自由流動的濃縮物。無法規(guī)定此類干燥濃縮物的均一水含量，因為該含量取決于濃縮物的組分的確切組成。然而，水含量不應太高，以致于在濃縮物容器中制造或存儲之前或過程中發(fā)生結塊。在一個優(yōu)選實施方式中，將塑料容器用作濃縮物容器，由此對于制造過程以及在濃縮物容器中存儲而言，優(yōu)選的是自由流動的干燥濃縮物。優(yōu)選的濃縮物包含多種組分，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、12及至多20種組分，但
通常為7、8或9種組分。術語“濃縮物”并不一定指存在于最終的即用型醫(yī)用溶液中的全部所有組分。相反，可以向濃縮物添加其他組分，這些組分與濃縮物和水一起產(chǎn)生即用型醫(yī)用溶液。優(yōu)選的是，濃縮物包含選自由緩沖劑組分、電解質組分和滲透性組分組成的組中的至少一種組分。在一個特別優(yōu)選的實施方式中，濃縮物包含至少一種緩沖劑組分、至少一種電解質組分和至少一種滲透性組分。濃縮物中包含的組分可以是透析溶液的所有常見組分，例如，緩沖劑組分，如碳酸氫鈉、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、TRIS(三(羥基甲基)氨基甲烷)、氨基酸或肽或者本領域技術人員所熟悉的其他緩沖劑組分；滲透性組分，如葡萄糖、葡萄糖聚合物(如麥芽糖糊精或艾考糊精、環(huán)糊精和改性淀粉)、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白質、氨基糖、甘油、N-乙酰葡糖胺等；電解質組分，如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂等。此外，還可以包含生理可接受的酸，由此確定可使用固體檸檬酸并因而優(yōu)選固體檸檬酸。檸檬酸的優(yōu)點基于容易獲得所需的藥物純度。此外，檸檬酸具有抗凝血作用，因此可以防止在血液接觸區(qū)(例如，在透析過濾器內)發(fā)生凝血?？蛇x的是，還可以包含其他組分。這些組分優(yōu)選與藥典(例如，歐洲藥典)的品質要求相一致。確切的組成和量比可以視具體應用而不同。用于由濃縮物制造醫(yī)用溶液的水性介質通常為水，優(yōu)選為反滲透(RO)水。但是，還可以使用本領域技術人員熟悉的任何其他可接受的水性介質，例如蒸餾物，或者在添加到其余的本發(fā)明的濃縮物組分中時即可產(chǎn)生終醫(yī)用溶液的部分溶液。優(yōu)選的是，終溶液為透析液。本發(fā)明的濃縮物組分可以作為一種混合物提供。不過，優(yōu)選的是，各組分在獨立隔室中(例如，在2個以上獨立隔室中，優(yōu)選在3或4個以上獨立隔室中)單獨提供。本發(fā)明的“隔室”是指組分的空間分隔。在一個特別優(yōu)選的實施方式中，利用分隔為多個腔室的容器(多室容器)形成此類隔室，由此隔室優(yōu)選通過剝離接縫(peel seams)(膜之間的密封連接，所述膜可以在不會造成膜破裂或多層膜分層的情況下分離)而彼此分隔。在用水填充該多室容器時，剝離接縫即刻發(fā)生分離，并且隔室釋放出因注入水而溶解的組分。該溶解方法的原理已經(jīng)描述于W02007/144427A2和JP7299134A2中。對于濃縮物的溶解過程，可以在單一的存儲容器中和在多室容器系統(tǒng)中進行，重要的都是濃縮物組分以可迅速與水混合的干燥形式提供。任何先前形成的結塊產(chǎn)品都會妨礙組分在可接受的時間范圍內溶解。另外，漿體的形成會導致容器膜的成分(例如，PVC、PET、增塑劑、粘合層)洗脫進入漿體團塊(slurry mass)中并污染濃縮物。另外，在漿體形成之后，將不能進行對濃縮物隔室的完整性的簡易光學檢查(例如對于膜材料中由帶棱粒料所導致的裂紋的光學檢查)。

當濃縮物組分單獨提供在不同的獨立隔室中時，必須使各組分相互結合。吸濕性和非吸濕性組分以及酸性和堿性組分的結合代表了相當大的挑戰(zhàn)。起初以下述方案進行各組分結合的各種實驗
權利要求
1.一種用于制造醫(yī)用溶液的濃縮物，其特征在于，所述濃縮物包含a)碳酸鎂和/或b)無水氯化鈣。
2.如權利要求1所述的濃縮物，其特征在于，所述濃縮物包含至少一種電解質組分、至少一種滲透性組分和至少一種緩沖劑組分。
3.如權利要求1或2所述的濃縮物，其中，所述碳酸鎂為 4MgC03 · Mg (OH) 2 · 5H20。
4.如權利要求1 3中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物包含無水氯化鈣。
5.如權利要求1 4中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物包含生理可接受的酸，其優(yōu)選選自由檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、異檸檬酸、琥珀酸和草酸組成的組。
6.如權利要求1 5中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物包含氯化鉀。
7.如權利要求1 6中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物包含葡萄糖。
8.如權利要求7所述的濃縮物，其中，將所述葡萄糖提供為所述濃縮物的單獨部分。
9.如權利要求1 8中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物包含碳酸氫鈉。
10.如權利要求1 9中任一項所述的濃縮物，其中，將所述碳酸氫鈉被提供為所述濃縮物的單獨部分。
11.如權利要求1 10中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物包含至少三個在空間上分隔的部分，其中第一部分包含權利要求1 5中任一項所述的濃縮物。
12.如權利要求11所述的濃縮物，其中，第二部分包含葡萄糖。
13.如權利要求11或12所述的濃縮物，其中，第三部分包含碳酸氫鈉。
14.如權利要求1 13中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物包含至少三個在空間上分隔的部分，其中第一部分包含權利要求1 5中任一項所述的濃縮物，第二部分包含葡萄糖，且第三部分包含碳酸氫鈉。
15.如權利要求7 14中任一項所述的濃縮物，其中，所述葡萄糖為無水葡萄糖。
16.如權利要求10 15中任一項所述的濃縮物，其中，氯化鈉與所述碳酸氫鈉一起作為所述濃縮物的單獨部分存在。
17.如權利要求5 16中任一項所述的濃縮物，其中，所述生理可接受的酸為檸檬酸。
18.如權利要求1 17中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物以干燥形式存在。
19.如權利要求1 18中任一項所述的濃縮物，其中，所述濃縮物基本上不含氯化鎂。
20.權利要求1 19中任一項所述的濃縮物在制造醫(yī)用溶液中的應用。
21.如權利要求1 19中任一項所述的濃縮物，或者如權利要求20所述的應用，其中，所述醫(yī)用溶液為透析溶液或血代替溶液。
22.碳酸鎂在制造透析用濃縮物中的應用，所述碳酸鎂優(yōu)選 4MgC03 · Mg (OH) 2 · 5H20。
23.如權利要求22所述的應用，其中，所述濃縮物包含無水氯化鈣。
24.一種多室容器，所述容器包含權利要求1 19中任一項所述的濃縮物。
25.—種基于權利要求1 19中任一項所述的濃縮物制造醫(yī)用溶液的方法，其中 步驟a):使所述碳酸鎂或所述濃縮物的包含碳酸鎂的部分在pH ( 4下溶解；和 步驟b):使緩沖劑組分或所述濃縮物的包含緩沖劑組分的部分添加至步驟a)中獲得的溶液中以實現(xiàn)pH>4。
26.如權利要求25所述的方法，其中，所述緩沖劑組分為包括乳酸鹽、乙酸鹽、丙酮酸鹽、碳酸氫鈉或檸檬酸鹽的一種或多種組分。
27.如權利要求25或26所述的方法，其中，所述步驟b)中的pH為6.8 7. 8。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制造醫(yī)用溶液、更具體而言為透析溶液的新型干燥濃縮物，其包含電解質組分、緩沖劑組分和滲透劑，該濃縮物包含碳酸鎂而非氯化鎂。碳酸鎂作為電解質的應用可防止?jié){體形成。將無水葡萄糖用作滲透劑，并且可選地使此滲透劑與其他組分在空間上分隔，還可以避免濃縮物產(chǎn)生結塊。通過將碳酸氫鈉緩沖劑組分和氯化鈉填充在一起并與其他全部組分隔離，可以進一步改善結塊的產(chǎn)生。該濃縮物特別適合用于多室袋系統(tǒng)。該濃縮物因良好的溶解能力和改善的存儲穩(wěn)定性而是值得注意的。
文檔編號A61K33/06GK103068397SQ201180039534
公開日2013年4月24日 申請日期2011年8月17日 優(yōu)先權日2010年8月18日
發(fā)明者T·施維澤爾, T·費切特, P·馬蒂斯 申請人:弗雷森紐斯醫(yī)療護理德國有限責任公司