專利名稱：細(xì)辛腦干粉吸入劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種a-細(xì)辛腦干粉吸入劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
哮喘是一種世界性疾病，哮喘防治的全球策略2007年指導(dǎo)方針指出，全球大約有3億哮喘患者。哮喘在各國發(fā)病率從1%-18%不等，且 發(fā)病率仍在增高。每年全球因哮喘死亡人數(shù)估計有25萬。據(jù)調(diào)查，中國約有2000萬以上哮喘患者，中國哮喘的發(fā)病率約為2.0%,且呈逐年上升趨勢；死亡率約為萬分之四，居全球死亡率首位。慢性阻塞性肺病(簡稱C0PD)系以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病。氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展，并與肺對香煙煙霧等有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)；C0PD是一種全球范圍內(nèi)主要的慢性疾病和死亡原因，目前已占全球致死原因的第四位。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球大約有2. I億人患有C0PD。2005年，約有300萬人死于C0PD，相當(dāng)于全球死亡人數(shù)的5%。據(jù)中國慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)指出，中國COPD患病率占40歲以上人群的8. 2%，其患病率之高十分驚人。細(xì)辛腦(Asarone)又名a -細(xì)辛腦或a -細(xì)辛醚，化學(xué)名2，4，5_三甲氧基_1_丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成份之一。自60年代起，國內(nèi)外對細(xì)辛腦既進(jìn)行了廣泛的研究，已證實(shí)其有很強(qiáng)的藥理活性，具鎮(zhèn)靜、止咳、祛痰、平喘、解痙以及抗驚厥作用，對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長也有不同程度的抑制作用。臨床上主要用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺炎及慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎癥等的治療。1982年廣西柳州制藥廠首次在國內(nèi)人工成功合成a-細(xì)辛腦，隨后有片劑、膠囊劑和注射液被批準(zhǔn)投放市場。目前上市的細(xì)辛腦片劑和膠囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散溶出，與體液接觸時有效比表面積小，例如普通口服制劑生物利用度僅為2 5%，根本無法實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療效果；而臨床中使用的細(xì)辛腦注射液通常采用吐溫、PEG400、乙醇等助溶劑助溶，臨床使用會產(chǎn)生很多副作用，如溶血、過敏等。肺部作為氣體交換的場所，表面積大(約80 100m2)，血流豐富，肺泡上皮屏障很薄，有利于藥物的擴(kuò)散入血，酶活性較低，因此將藥物通過肺部給藥能避免胃腸道的降解以及肝臟的首過效應(yīng)，降低毒副作用，減少給藥劑量，提高藥物的吸收利用度，達(dá)到安全、祀向、速效、高效的治療目的。肺部給藥劑型主要有三種噴霧劑(jet or ultrasonicnebulizers)、定量吸入劑(metered dose inhalations, MDI)和干粉吸入劑(dry powderinhalations, DPI)。干粉吸入劑(DPI)是將微粉化藥物單獨(dú)或與載體混合后,經(jīng)特殊的干粉給藥裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成霧狀進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮局部或全身作用的一種給藥體系。DPI是在MDI基礎(chǔ)上，為克服其不足，綜合微粉工學(xué)的知識而發(fā)展起來的一種新劑型。藥物以干粉的形式儲存，穩(wěn)定性提高；不易被微生物污染；由于不使用拋射劑，避免了對環(huán)境的污染和對患者喉部的刺激；患者的氣流是微粉吸入的唯一動力，不存在協(xié)調(diào)性問題，諸多優(yōu)點(diǎn)使得干粉吸入劑的開發(fā)正經(jīng)歷著快速發(fā)展。
干粉吸入制劑最重要的是藥物的微粉化。通常認(rèn)為粒徑> 10 的粒子沉積于口咽部，I 5 y m的粒子才能沉積于肺部。傳統(tǒng)的藥物微粉化方法有結(jié)晶沉淀法、球磨機(jī)粉碎法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等。相關(guān)文獻(xiàn)報道結(jié)晶沉淀法和球磨粉碎法由于不能保證藥物干粉顆粒的幾何形狀、較低的表面能、較窄的粒度分布范圍，也不能避免非晶態(tài)化合物的產(chǎn)生，而被認(rèn)為不適于干粉吸入劑的制備。噴霧干燥是利用霧化器將藥物溶液分散為細(xì)小的霧滴，并在熱干燥介質(zhì)(如熱空氣)中迅速蒸發(fā)溶劑形成干粉的過程，所得產(chǎn)品可以是微粉或顆粒。其缺點(diǎn)為收率較低，僅為20 50%，且旋風(fēng)分離器難以收集到小于2 的粒子。但其結(jié)晶度高，粒徑分布窄，易于大工業(yè)生產(chǎn)，所以應(yīng)用仍然很廣泛。
目前，國內(nèi)外沒有文獻(xiàn)報道細(xì)辛腦干粉吸入劑這種劑型，國外因質(zhì)疑細(xì)辛腦的安全性，沒有劑型上市及研究，主要進(jìn)行細(xì)辛腦的藥理研究；國內(nèi)細(xì)辛腦劑型主要為口服和注射。細(xì)辛腦的熔點(diǎn)只有60°C左右，不適合噴霧干燥，因為熔點(diǎn)過低，噴霧溫度就低，導(dǎo)致溶劑無法揮干；細(xì)辛腦不溶于水，無法直接冷凍干燥，需要加入其它輔料，而加入的這些輔料會對吸入制劑的安全性產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容
基于此，本發(fā)明提供了一種細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法。一種細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與輔料混合后，與粉碎壓力為0. 4 0. 7Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述輔料為硬脂酸鎂、乳糖、甘露醇中的一種或幾種；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50% 100%，所述輔料的質(zhì)量百分含量為0% 50% ;(2)將步驟⑴得到的微粉與醫(yī)學(xué)上可接受的載體混合，即得。氣流粉碎是利用高速氣流的能量使被粉碎物料粒子相互激烈碰撞和摩擦，以及利用氣流對物料的直接剪切作用，達(dá)到藥物顆粒的粉碎。其特點(diǎn)是，粉碎度高；可自動分級得到粒度均勻的產(chǎn)品；粉碎過程中高壓氣流在機(jī)體內(nèi)膨脹吸熱，故粉碎溫度不升高，適合于低熔點(diǎn)和熱敏感物料等。不同的粉碎壓力，代表了不同氣流大小，粉碎壓力在0. 4 0. 7Mpa的高速氣流可以獲得平均粒徑為0. 5 10微米的微粉。在其中一些實(shí)施例中，步驟(I)中，所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為100%，不用添加輔料直接粉碎；所述輔料為硬脂酸鎂時，細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為90% 99. 9%，硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為0. 1% 10%;所述輔料為硬脂酸鎂和乳糖時，細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為75 % 95 %，硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為乳糖含量為5 % 25 %;所述輔料為乳糖時，細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50% 90%，乳糖的質(zhì)量百分含量為10% 50%。在其中一些實(shí)施例中，步驟(I)中所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為98% 99. 5%,硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為0. 5% 2%。在其中一些實(shí)施例中，步驟(I)中所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50% 80%，乳糖的質(zhì)量百分含量為20% 50%。在其中一些實(shí)施例中，步驟⑴中所述硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為0. 5% 2%，所述乳糖的質(zhì)量百分含量為10% 20%，其余為細(xì)辛腦。在其中一些實(shí)施例中，所述醫(yī)學(xué)上可接受的載體為粒徑30-150微米的乳糖、甘露醇中的一種或兩種?；诖耍景l(fā)明還提供了上述制備方法制備得到的細(xì)辛腦干粉吸入劑，其具有穩(wěn)定性好，毒副作用小，使用攜帶方便的特點(diǎn)，可通過呼吸道直接肺部給藥。本發(fā)明首次提出了把細(xì)辛腦制成干粉吸入的思路，使細(xì)辛腦藥物微粉化，從而得到一種全新的細(xì)辛腦干粉吸入劑劑型，不僅改變了原有給藥劑型，還改變了原有給藥途徑。上述細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，工藝簡單，細(xì)辛腦干粉吸入劑具有肺部沉積率高，起效快，使用方便，攜帶方便、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上可廣泛用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的治療。


圖I為實(shí)施例I的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖2為實(shí)施例2的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖3為實(shí)施例3的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖4為實(shí)施例4的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖5為實(shí)施例5的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖6為實(shí)施例6的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖7為實(shí)施例7的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖8為實(shí)施例8的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果；圖9為實(shí)施例9的氣流粉碎后微粉粒徑檢測結(jié)果。
具體實(shí)施例方式細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與輔料混合后，與粉碎壓力為0. 4 0. 7Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述輔料為硬脂酸鎂、乳糖、甘露醇中的一種或幾種；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50% 100%，所述輔料的質(zhì)量百分含量為0% 50% ;(2)將步驟(I)得到的微粉與醫(yī)學(xué)上可接受的載體混合，收集于膠囊或鋁塑泡罩內(nèi)或直接分裝于吸入裝置內(nèi)，即得。本發(fā)明中的細(xì)辛腦為天然提取物，人工合成物或二者的混合物。實(shí)施例I細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與乳糖(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為0. 7Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50%，所述乳糖的質(zhì)量百分含量為50% ;微粉收率為21. 79% ;5iim以下的微粉含量為37. 90% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與乳糖(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例2細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與硬脂酸鎂(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為0. 4Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為99. 5%，所述硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為0. 5% ;微粉收率為12. 42% ;5iim以下微粉含量為35. 97% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與乳糖(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例3細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟
(I)將細(xì)辛腦與硬脂酸鎂(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為
0.5Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為90%，所述硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為10% ;微粉收率為21.87% ;5iim以下微粉含量為55. 03% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與乳糖(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例4細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與乳糖(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為0. 4Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為90%，所述乳糖的質(zhì)量百分含量為10% ;微粉收率為12. 26% ;5iim以下微粉的含量為27. 97% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與乳糖(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例5細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與乳糖(輔料)、硬脂酸鎂(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為0. 4Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為79%，所述乳糖的質(zhì)量百分含量為20%，所述硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為1%;微粉收率為37. 05%；5 u m以下微粉的含量為30. 24% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與甘露醇(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例6細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與甘露醇(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為
0.4Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50%，所述甘露醇的質(zhì)量百分含量為50% ;微粉收率為20. 17% ;5iim以下微粉的含量為23. 33% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與甘露醇(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例7細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與乳糖(輔料)、甘露醇(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為0. 4Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50%，所述乳糖的質(zhì)量百分含量為25%，所述甘露醇的質(zhì)量百分含量為25% ;微粉收率為23. 79% ；5 u m以下微粉的含量為23. 66% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與甘露醇(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例8細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為0. 4Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；微粉收率為7. 87% ;5iim以下微粉的含量為27. 28% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與乳糖(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。實(shí)施例9細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法包括如下步驟(I)將細(xì)辛腦與硬脂酸鎂(輔料)混合均勻后，在氣流粉碎機(jī)中與粉碎壓力為
0.4Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為99%，所述硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為1% ;微粉收率為19. 80% ;5iim以下微粉的含量為50. 83% ；(2)將步驟(I)得到的微粉與乳糖(載體)混合均勻，分裝在3#HPMC植物膠囊內(nèi)，即得細(xì)辛腦干粉吸入劑。采用Mastersizer 2000激光粒度分析儀檢測實(shí)施例1_9得到的細(xì)辛腦干粉吸入劑的粒徑。粒徑檢測結(jié)果見圖1-9所示，有效霧粒分布(FPF)見表I。表I實(shí)施例1-8的細(xì)辛腦干粉吸入劑的有效霧粒分布
權(quán)利要求
1.一種細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將細(xì)辛腦與輔料混合后，與粉碎壓力為0.4 0. 7Mpa的高速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述輔料為硬脂酸鎂、乳糖、甘露醇中的一種或幾種；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50% 100%，所述輔料的質(zhì)量百分含量為0% 50% ; (2)將步驟(I)得到的微粉與醫(yī)學(xué)上可接受的載體混合，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述輔料為質(zhì)量百分含量為0. 5% 2%的硬脂酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述輔料為質(zhì)量百分含量為20% 50%的乳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述硬脂酸鎂和乳糖的混合物，所述硬脂酸鎂的質(zhì)量百分含量為0. 5% 2%，所述乳糖的質(zhì)量百分含量為10% 20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的細(xì)辛腦干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，所述醫(yī)學(xué)上可接受的載體為粒徑30-150微米的乳糖、甘露醇中的一種或兩種。
6.權(quán)利要求1-5任一項所述的制備方法制備得到的細(xì)辛腦干粉吸入劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種細(xì)辛腦干粉吸入劑及其制備方法，包括如下步驟制備將細(xì)辛腦與輔料混合后，與粉碎壓力為0.4～0.7Mpa的速氣流接觸粉碎，獲得微粉；所述細(xì)辛腦的質(zhì)量百分含量為50％～100％，所述輔料的質(zhì)量百分含量為0％～50％；將微粉與醫(yī)學(xué)上可接受的載體混合，即得。本發(fā)明的細(xì)辛腦干粉吸入劑是一種全新的劑型，其制備工藝簡單，能使細(xì)辛腦藥物微粉化，提高了肺部沉積率，細(xì)辛腦干粉吸入劑具有起效快，使用方便，攜帶方便、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上可廣泛用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的治療。
文檔編號A61K31/09GK102614154SQ201210093309
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月31日
發(fā)明者吳傳斌, 李姝瑾, 杜鵬陽, 潘昕 申請人:中山大學(xué)