專利名稱：表皮用制劑和其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種表皮用制劑，以及這種制劑的制備方法，該制劑含有曲酸和/或其衍生物，紫外線吸收劑，它還至少含有一種選自脂肪酸酯和脂肪酸甘油酯的物質，該物質用于增強曲酸和/或其衍生物的穩(wěn)定性并使其效能持續(xù)長久。
表皮制劑的形式通常有兩種O/W乳劑(水包油)和W/O乳劑(油包水)，它們的水與油的比例不同且物理性能有異，但是，借助于表面活性劑，可以穩(wěn)定地乳化和分散油相或水相，從而兩種制劑均為均勻的制劑。
對曲酸和其衍生物本發(fā)明人進行過長期的研究，它們是公知的具有各種優(yōu)異性能的有用試劑，如下文獻均有報導日本未審專利公開號55-157509，日本審查專利公開號S56-18569，S58-22151，S58-22152，S58-34446，S60-7961，S60-9722和S60-10005，日本未審專利公開號S60-137253，日本審查專利公開號S61-10447和S61-60801，日本未審專利公開號S62-5909，日本審查專利公開號S62-3820和S63-27322，日本未審專利公開號H1-132502和日本審查專利公開號H5-30422。
但是，曲酸和其衍生物(以下有時僅稱之為曲酸)，也是公知的自身穩(wěn)定性較差的試劑。特別是，當曲酸被摻入上述O/W乳劑或W/O乳劑中時，需要相當復雜的技術設計一種適宜的配方。因此，對于配制含曲酸的制劑來說，一個緊迫的任務是發(fā)展以下一種技術該技術可使含曲酸的制劑具有足夠的穩(wěn)定性以耐受嚴重的分散機制，且當將其施加于皮膚上時不會有令人不快的感覺。
在各種表皮制劑中含有曲酸時，這些制劑被置于可能暴露于紫外線的條件至變性程度，紫外線可能是其變色或分解的外部原因。因此，可推斷出應混合一種適量的紫外線吸收劑來抑制由紫外線輻射造成的損害。
例如，以下文獻給出了相應的實例，日本未審專利公開號S62-108804和S64-83008，日本審查專利公開號H4-46924。
這些紫外線吸收劑多數(shù)存在溶解性問題，它們還會從制劑中離析出來，故難以完全顯示其紫外線吸收能力，從而導致曲酸的穩(wěn)定性降低。
為了克服上述缺陷，可適當?shù)夭捎靡恍┘尤軇?。但是，大量使用油性加溶劑會帶來如下問題當將制劑施加于皮膚上時有一種令人不愉快的感覺如粘著感。
此外，對于形成含曲酸的外用制劑從抑制色變的角度來說，非離子表面活性劑為一種適宜的表面活性劑，且經使用該制劑后，有一種令人愉快的感覺而對皮膚無害，但是，非離子表面活性劑與離子型表面活性劑相比其乳化能力較弱，在高極性成分存在下乳化能力會降低，或者受pH值的影響。因而，在通常將pH值調至4-5的含曲酸制劑中，高極性紫外線吸收劑的摻入會造成隨著時間變化乳化穩(wěn)定性降低。
因而，本發(fā)明的目的是提供一種表皮用制劑，這種制劑克服了傳統(tǒng)的含曲酸制劑存在的上述缺陷，即該制劑不會出現(xiàn)紫外線吸收劑的離析，增強了隨時間變化曲酸色變和分解的穩(wěn)定性，增強了該成分的效能的持久性，該制劑是通過至少加入一種選自脂肪酸酯和脂肪酸甘油酯的物質而制成的。
本發(fā)明的其它目的，特征及優(yōu)點通過以下對本發(fā)明優(yōu)選實施方式的詳細描述將充分展現(xiàn)出來。
本發(fā)明所采用的曲酸(5-羥基-2-羥甲基-γ-吡酮)為第一種成分，它可為5-羥基-2-羥甲基-γ-吡酮的純產物，包含曲酸作主要成分且通過培養(yǎng)已知的能產生曲酸的細菌菌株而得到的發(fā)酵液，發(fā)酵液的濃縮液，由發(fā)酵液中提取曲酸并使提取物結晶獲得的產物，等等。
曲酸衍生物可單獨使用，或者兩種或多種組合使用，曲酸衍生物公開于例如以下的文獻中日本審查專利公開號S60-10005，H1-45472和H3-74229，曲酸和其衍生物的酯化產物公開于例如以下的文獻中日本審查專利公開號S58-22151和S58-22152，上述酯化產物中，糖被鍵合到曲酸的2-位的-CH2OH基團上。
曲酸和/或其衍生物在制劑中的摻入量為0.001-10%(wt)，優(yōu)選0.1-5%(wt)，以外用制劑總量計。
用于本發(fā)明中作為第二種成分的紫外線吸收劑沒有特別限定。優(yōu)選的實例包括二苯酮衍生物如羥苯酮(oxybenzone)，羥苯酮磺酸、羥基甲氧基二苯酮磺酸鈉和二羥基二甲氧基二苯酮;水楊酸衍生物如水楊酸乙二醇酯，水楊酸單 酯和水楊酸苯酯;尿刊酸和尿刊酸乙酯;肉桂酸衍生物如對甲氧基肉桂酸2-乙基已酯和甲氧基肉桂酸辛酯;對氨基苯甲酸衍生物如對氨基苯甲酸甘油酯和對二甲基氨基苯甲酸2-乙基已酯;二苯甲酰甲烷衍生物如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷;和苯并三唑衍生物如2-(2-羥基-5-甲苯基)苯并三唑。這些化合物可以單獨使用或兩種或多種組合使用。此外，其它具有紫外線吸收能力的動物或植物提取物也可適宜地單獨或組合使用。
這些紫外線吸收劑的用量取決于其種類，但一般說來，其用量為0.001-10%(wt)，優(yōu)選0.1-5%(wt)，以外用制劑總量計。
用于本發(fā)明作為第三種成分的脂肪酸酯可以為高級醇脂肪酸酯，如已二醇異丙酯，鱷梨油脂肪酸乙酯，異硬脂酸異鯨蠟酯，異硬脂酸異丙酯，異壬酸異癸酯，異棕櫚酸辛酯，異壬酸辛酯，芥酸辛基十二烷酯，羥基硬脂酸辛酯，油酸辛基十二烷酯，油酸油酯，油酸癸酯，琥珀酸二辛酯，二甲基辛酸已基癸酯，硬脂酸異鯨蠟酯，硬脂酸丁酯，乳酸辛基十二烷酯，乳酸油酯，乳酸鯨蠟酯，乳酸肉豆蔻酯，乳酸月桂酯，棕櫚酸異硬脂酰酯，棕櫚酸異丙酯，棕櫚酸辛酯，棕櫚酸鯨蠟酯，蓖麻油脂肪酸甲酯，苯二甲酸二乙酯，丙酸二十烷酯，庚酸硬脂酰酯，肉豆蔻酸異硬脂酰酯，肉豆蔻酸異鯨蠟酯，肉豆蔻酸異十三烷酯，肉豆蔻酸異丙酯，肉豆蔻酸辛基十二烷酯，肉豆蔻酸鯨蠟酯，肉豆蔻酸癸酯，肉豆蔻酸丁酯，肉豆蔻酸肉豆冠酯，月桂酸已酯，蓖麻酸辛基十二烷酯，蓖麻酸鯨蠟酯，亞油酸異丙酯，蘋果酸二異硬脂酰酯;乙二醇脂肪酸酯，如乙二醇脂肪酸酯，乙二醇二辛酸酯，乙二醇二油酸酯，乙二醇二硬脂酸酯，乙二醇單硬脂酸酯;聚乙二醇脂肪酸酯，如二乙二醇月桂酸酯，二乙二醇二月桂酸酯，硬脂酸-40-聚烴氧基酯，聚乙二醇棕櫚酸酯，聚氧乙烯椰子油脂肪酸酯(6E.O.)，聚乙二醇肉豆蔻酸酯，聚乙二醇單油酸酯，聚乙二醇單月桂酸酯;丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇脂肪酸酯，可自乳化丙二醇硬脂酸酯，丙二醇單硬脂酸酯，丙二醇二油酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二辛酸酯;二醇脂肪酸酯，如新戊二醇二辛酸酯(dioctanoate)，新戊二醇二辛酸酯(dicaprylate)，丁二醇二褐煤酸酯;亞烷基(18，20)直鏈二醇單異硬脂酸酯;三羥甲基丙烷脂肪酸酯，如三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯和三羥甲基丙烷三辛酸酯;季戊四醇脂肪酸酯，如季戊四醇脂肪酸(1)，季戊四醇四辛酸酯和季戊四醇四肉豆蔻酸酯;山梨醇脂肪酸酯，如山梨醇倍半異硬脂酸酯，山梨醇倍半油酸酯，山梨醇三油酸酯和山梨醇椰子油脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯山梨醇(20E.O.)異硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨醇(20E.O.)三油酸酯，聚氧乙烯山梨醇(20E.O.)三硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨醇蜂蠟，聚氧乙烯椰子油脂肪酸山梨醇(20E.O.)，聚氧乙烯山梨醇(6E.O.)單油酸酯;糖脂肪酸酯，如蔗糖苯甲酸酯，蔗糖乙酸酯，蔗糖異丁酸酯，蔗糖硬脂酸酯，椰子油脂肪酸的蔗糖酯。脂肪酸甘油酯可以為甘油脂肪酸酯，如甘油花生酸酯，甘油異硬脂酸酯，甘油油酸酯(1)，麥胚油脂肪酸甘油酯，混合脂肪酸三甘油酯，異棕櫚酸二甘油酯，氫化大豆油脂肪酸二甘油酯;肉豆蔻酸二甘油酯，棉子脂肪酸二甘油酯，椰子油脂肪酸二甘油酯，氫化大豆油脂肪酸二甘油酯，硬脂酸蘋果酸甘油酯，倍半油酸甘油酯，癸酸和辛酸三甘油酯，牛脂脂肪酸三甘油酯，肉豆蔻酸三甘油酯，椰子油脂肪酸三甘油酯，飽和脂肪酸三甘油酯，飽和脂肪酸甘油酯(2)，聚甘油脂肪酸酯如異硬脂酸二甘油酯，油酸二甘油酯，硬脂酸二甘油酯，二異硬脂酸二甘油酯，油酸四甘油酯，月桂酸四甘油酯，油酸六甘油酯，月桂酸六甘油酯，月桂酸十甘油酯，二異硬脂酸十甘油酯和十油酸十甘油酯;聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，如聚氧乙烯異硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯三硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯油酸甘油酯，聚氧乙烯單硬脂酸甘油酯。其中，最優(yōu)選的是中鏈脂肪酸(含6-12個碳原子)的單甘油酯，二甘油酯和三甘油酯。這些化合物可以單獨使用或兩種或多種組合使用。
第三種成分的用量取決于其種類，但一般說來，其用量為0.001-20%(wt)，優(yōu)選0.1-10%(wt)，以制劑總量計。
可以按已知的方法將上述三種成分制成外用制劑。該種制劑不會出現(xiàn)紫外線吸收劑的離析，因而該制劑為一種穩(wěn)定的乳化制劑，其隨著時間變化顯示出良好的穩(wěn)定性，其中曲酸表現(xiàn)出隨時間變化對色變和分解的穩(wěn)定性增強了，且表現(xiàn)出持久效能。
無需多言，本發(fā)明的制劑形式不限于乳劑如O/W乳劑和W/O乳劑，還可以為一種經適當選擇成分而成的透明型制劑。此外，本發(fā)明也可適于作為一種基本技術用來制備多層乳劑制劑如W/O/W或O/W/O乳劑或微膠囊制劑。
本發(fā)明的表皮用制劑并不特別限制其使用方式，它可以以已知的藥物、準藥物和化妝品的使用方式使用，如泥敷劑、膏劑、糊劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑、乳劑、洗劑、香精(essence)、潤膚膏、凝膠劑、粉劑、粉底(foundation)、防曬劑(suncare)、浴鹽(bathsalts)等。
在本發(fā)明的制劑制備過程中，各種已知的常用有效成分也可選擇性地加入，但要求其量不會損壞本發(fā)明的目的。這些已知的有效成分的實例包括毛細血管擴張劑，如氯化三甲胺丁酸甲酯、頂花防已堿、維生素E、煙酸維生素E、煙酸、煙酸酰胺、煙酸苯甲酯、姜酊和辣椒酊(gingertincture，chilitincture);冷卻劑如樟腦、薄荷醇和薄荷油;抗微生物劑如4-異丙基環(huán)庚二烯酚酮、苯扎氯銨、十一碳烯酸;抗炎劑如腎上腺皮質激素，氨基已酸、溶菌酶氯化物，甘草素、尿囊素;皮膚白嫩劑(fairnessimpartingagents)，如抗壞血酸和熊果苷;各種動植物提取物，如，胎盤提取物、肝提取物，Lithospermun根提取物，乳酸菌培養(yǎng)液提取物。
除了已知的有效成分，各種添加劑均可使用，如潤濕劑、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑、pH調節(jié)劑、香料、著色劑，以及基底成分如脂肪和油，只要它的加入不會損壞本發(fā)明上述藥物、準藥物和化妝品的應用方式。
通過下述實驗和配方對本發(fā)明進行更為詳細的描述，它們不是對本發(fā)明的限制。
實施例1制劑穩(wěn)定性試驗實驗方法按照表1所示配方制備各種乳油(pH約4.5)。將它們置于4盎司的蠟瓶中，在50℃下放置2個月并同時用紫外線照射。2個月后，測量其色差(△E)(使用NihonDenshokuKogyo制造的Z-1001DP型色差儀)，同時對其外觀變化進行觀察(紫外線吸收劑的離析和乳劑的穩(wěn)定性)并評估其應用效果。
實驗結果如表1所示，本發(fā)明包含有成分1-8的制劑沒有出現(xiàn)紫外線吸收劑的離析，同時表明了極佳的乳劑穩(wěn)定性。制劑中所包含的曲酸的色變未觀測到，且應用感覺良好。
表1-1測試樣品及實驗結果
＊1微量＊2足以使總量達100%(重量)的量＊3分離紫外線吸收劑＊4乳液狀態(tài)(分離)◎良好;△部分分離;×分離;
＊5評價標準◎良好;○幾乎沒問題;△有輕微問題;×差＊6粗糙感＊7粘著感＊8皮膚舒適表1-2測試樣品及實驗結果
＊1微量＊2足以使總量達100%(重量)的量＊3分離紫外線吸收劑＊4乳液狀態(tài)(未分離)◎良好;△部分分離;×分離＊5評價標準◎良好;○幾乎沒問題;△有輕微問題;×不好＊6粗糙感＊7粘著感＊8皮膚舒適實施例2對由UV光誘導的豚鼠的色素沉積抑制效果用黃棕色豚鼠來測定抑制色素沉積的效果。
表2列出了該實驗的結果。
從表2的結果可以看出，本發(fā)明的制劑表出了極好的持久的色素沉積抑制作用。
實驗方法剪掉黃色豚鼠背部亂毛使其背部皮膚裸露，用電動剃須刀剃凈裸露的背部皮膚。每個剃過的背部用一帶有四個方孔(2.0×2.0cm)的鋁箔露蓋，并每三天一次，共四次，每次以UV-B(有3SE燈;140mJ/cm2)照射90秒。從照射開始起，將實驗1得到的每種制劑施用于照射過的測試部位，每天三次，連續(xù)20天。在開始照射UV光的第13至第20天之間，測定肌肉組織中的組份濃度并對色素沉積進行評分。
依下列標準用裸眼對測試皮膚的變黑程度進行評分。
評分標準3未觀察到色素沉積。
2觀察到輕微的色素沉積。
1觀察到中度色素沉積。
0觀察到的色素沉積程度與對照部位(未治療)相同。
-1觀察到的色素沉積程度較對照部位(未治療)更強。
實驗結果據證實，本發(fā)明的制劑立即顯示出了極好的色素沉積抑制作用。
表2-1實驗結果
＊1微量＊2足以使總量達100%(重量)的量表2-2實驗結果
＊1微量＊2足以使總量達100%(重量)的量下面表示了本發(fā)明的配制實施例。
配制實施例1[霜劑(1)](重量%)1.曲酸1.002.羥苯酮磺酸(Oxybenzonesulfonicacid)0.503.已二酸二異丙酯2.004.肉豆蔻酸異丙酯3.005.聚氧乙烯鯨蠟醚(25E.O.)5.006.硬脂酸5.007.鱷梨油1.008.杏仁油10.009.dl-吡咯烷酮羧酸鈉溶液5.0010.對羥基苯甲酸酯0.2011.乙二胺四乙酸二鈉0.0112.純化水加至100.00配制實施例2[霜劑(2)](重量%)1.曲酸5.002.4-叔丁基-4′-甲氧基-二苯甲酰甲烷0.503.乳酸辛基癸酯1.004.乳酸肉豆蔻酯0.20
5.聚氧乙烯羊毛脂3.006.二甲基硅氧烷甲基(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)3.007.西蒙得木油7.008.十甲基環(huán)戊硅氧烷3.009.八甲基環(huán)丁硅氧烷3.0010.二甲基聚硅氧烷5.0011.天然維生素E0.0412.1%透明質酸鈉溶液2.0013.角叉菜膠1.0014.乙二胺四乙酸二鈉0.0115.純化水加至100.00配制實施例3[乳劑(1)](重量%)1.曲酸4.002.2-乙基已基-對甲氧基肉桂酸酯2.003.異硬脂酸甘油酯4.004.硬脂酸聚氧乙烯單甘油酯2.005.聚氧乙烯鯨蠟醚(25E.O.)0.506.聚氧乙烯油醚(20E.O.)1.007.硬脂酸0.508.牛油樹脂0.509.鱷梨油4.00
10.對羥基苯甲酸酯0.2011.櫨子提取物5.0012.黃原膠0.1413.乙二胺四乙酸二鈉0.0114.純化水加至100.00配制實施例4[乳劑(2)](重量%)1.曲酸0.502.水楊酸乙二醇酯0.103.甲氧基肉桂酸辛酯2.004.可可油脂肪酸蔗糖酯0.505.肉豆蔻酸肉豆蔻酯4.006.可可油脂肪酸單乙醇酰胺2.007.硬脂酸0.508.肉豆蔻酸0.509.鱷梨油4.0010.天然維生素E0.0411.對羥基苯甲酸酯0.2012.透明質酸鈉5.0013.黃原膠0.1414.乙二胺四乙酸二鈉0.0115.純化水加至100.00
配制實施例5[洗劑](重量%)1.曲酸葡糖苷7.002.4-叔丁基-4′-甲氧基-二苯甲酰甲烷2.003.2-乙基已基-對甲氧基肉桂酸酯0.054.單硬脂酸乙二醇酯3.005.聚氧乙烯鯨蠟醚(60E.O.)5.006.人參提取物2.007.日本Chirate提取物0.508.對羥基苯甲酸酯0.109.抗壞血酸0.1010.檸檬酸鈉0.3011.5%彈性蛋白水解液4.0012.乙二胺四乙酸二鈉0.0113.純化水加至100.00配制實施例6[霜劑潤膚膏](重量%)1.曲酸乙酯2.002.4-叔丁基-4′-甲氧基-二苯甲酰甲烷0.503.三羥甲基丙烷三辛酸酯2.004.油酸甘油酯5.005.硬脂酸二乙醇酰胺5.006.硬脂酸5.00
7.肉豆蔻酸0.508.可可油15.009.天然維生素E0.0410.對羥基苯甲酸酯0.2011.dl-吡咯烷酮羧酸鈉溶液5.0012.乙二胺四乙酸二鈉0.0113.純化水加至100.00配制實施例7[軟膏劑](重量%)1.曲酸1.002.羥苯酮磺酸(Oxybenzonesulfonicacid)0.103.水楊酸苯酯0.404.羥基甲氧基二苯酮磺酸鈉1.005.倍半異硬脂酸山梨醇酯2.006.可可油脂肪酸單乙醇酰胺5.007.凡士林10.008.硬脂酸5.009.油酸1.0010.橄欖油10.0011.對羥基苯甲酸酯0.2012.角叉菜膠5.0013.乙二胺四乙酸二鈉0.01
14.純化水加至100.00配制實施例8[泥敷劑](重量%)1.曲酸果糖苷0.502.對氨基苯甲酸甘油酯4.003.已基癸基二甲基辛酸酯1.004.硬脂酸二乙醇酰胺3.005.聚丙烯酸27.006.甘草提取物(乙醇提取物)0.107.黃芩根提取物(水提取物)0.058.乙二胺四乙酸二鈉0.059.聚丙烯酸鈉7.0010.氯化鋁0.3011.濃甘油20.0012.氧化鈦4.0013.純化水加至100.00配制實施例9[香精](重量%)1.曲酸1.002.尿刊酸0.503.2-乙基已基-對甲氧基肉桂酸酯1.004.硬脂酸-40-聚烴氧基酯0.505.辛基十二烷基肉豆蔻酸酯1.50
6.可可油脂肪酸單乙醇酰胺2.007.硬脂酸0.508.亞麻酸0.509.鱷梨油2.0010.龜油3.0011.天然維生素E0.0412.對羥基苯甲酸酯0.2013.1%羧乙烯聚合物水溶液5.0014.黃原膠0.1415.乙二胺四乙酸二鈉0.0116.純化水加至100.00已證實上述配制實施例1-9提供了具有同樣令人滿意效果(如表1和2中所示)的制劑。
在不背離本發(fā)明精神和基本特征的前提下，本發(fā)明可以其它特定形式實現(xiàn)。因此本發(fā)明的具體方案在各方面均被認為是用于說明而非限制，本發(fā)明的范圍通過附錄的權利要求而不是前面的描述來指明，并且其中包括了在權利要求相當?shù)姆椒ê头秶鷥劝l(fā)生的全部變化。
權利要求
1.一種表皮用制劑，它含有曲酸和/或其衍生物及一種紫外線吸收劑，它還含有至少一種組份，該組份選自脂肪酸酯和脂肪酸甘油酯。
2.如權利要求1所述的表皮用制劑，其中所述脂肪酸酯選自高級脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、甘醇脂肪酸酯、三羥甲基丙烷脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯酯肪酸酯和糖脂肪酸酯，且上述脂肪酸甘油酯選自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯甘油脂肪酸酯。
3.如權利要求1所述的表皮用制劑，其中所述曲酸衍生物是曲酸苷。
4.如權利要求3所述的表皮用制劑，其中所述曲酸糖苷是曲酸葡苷。
5.如權利要求3所述的表皮用制劑，其中所述曲酸糖苷是曲酸果糖苷。
6.如權利要求1所述的表皮用制劑，其中所述曲酸衍生物是曲酸乙酯。
7.如權利要求1所述的表皮用制劑，其中所述一種組份的摻入量占該制劑總重量的0.001-20%。
8.如權利要求1所述的表皮用制劑，其中所述一種組份的摻入量占該制劑總重量的0.1-10%。
9.如權利要求1所述的表皮用制劑，它的形式選自泥敷劑、膏劑、糊劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑、乳劑、洗劑、香精(essence)、潤膚膏、凝膠劑、粉劑、粉底、防曬劑和沐浴鹽。
全文摘要
本發(fā)明給出了一種表皮用制劑和其制備方法，該制劑包括曲酸和/或其衍生物，紫外線吸收劑，該制劑穩(wěn)定性增強，并具有持久效能。穩(wěn)定性的增強是通過向制劑中添加至少一種選自脂肪酸酯和脂肪酸甘油酯的物質而實現(xiàn)的。
文檔編號A61K8/00GK1106659SQ9410650
公開日1995年8月16日 申請日期1994年6月4日 優(yōu)先權日1993年10月28日
發(fā)明者本多伸介 申請人:三省制藥股份有限公司