專利名稱：用于在哺乳動物中終止心律失常的急性發(fā)作、恢復(fù)竇性心律、預(yù)防心律失常的復(fù)發(fā)和/或 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于在哺乳動物例如人類中終止心律失常的急性發(fā)作，如心房顫動或心室顫動的藥物組合物，特別是包含1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物如人類中維持竇性心律，并因此在該哺乳動物中預(yù)防心律失常發(fā)作的復(fù)發(fā)的藥物組合物，特別是包含1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和藥用載體的藥物組合物。
背景技術(shù)：
心房撲動和/或心房顫動(AF)是臨床實踐中最常見的持續(xù)性心律失常，并且隨著人口老齡化其發(fā)病率可能會增加。目前，AF每年影響超過100萬美國人，代表了所有承認的心血管疾病的5%以上并且每年在美國導(dǎo)致超過80，000例的中風。雖然AF是很少致命的心律失常，但它是實質(zhì)的病態(tài)的原因并且能夠?qū)е氯绯溲孕呐K衰竭的發(fā)展或血栓栓塞的并發(fā)癥。目前可用的I類和III類抗心律失常藥物降低了 AF的復(fù)發(fā)率，但由于各種潛在的不良影響，包括心室致心律失常而導(dǎo)致使用受限。由于目前的治療是不充分的并且伴有副作用，因此，很清楚地需要開發(fā)新的治療途徑。心室顫動(VP)是與急性心肌梗死、缺血性冠狀動脈疾病、和充血性心力衰竭相關(guān)的最常見病因。與AF—樣，目前的治療是不充分的，有必要開發(fā)新的治療途徑。雖然現(xiàn)在市場上可獲得各種抗心律失常藥劑，但尚未獲得具有令人滿意的療效和較高安全限度兩者的藥劑。例如，根據(jù)Vaughan-Williams的分類方案(被E.Sandoe, E.Flensted-Jensen, K.0lesen 編輯的 “Classification of anti arrhythmicdrugs,，’Cardiac Arrhythmias; Sweden, Astra, Sodertal je, pp449~472 (1981)), I 類抗心律失常藥劑會導(dǎo)致動作電位的 上行程的最大速度(Vmax)的選擇性抑制，其不足以防止心室顫動，因為它們縮短了心肌動作電位的波長，從而有利于再進入。此外，它們有安全方面的問題，即，它們導(dǎo)致心肌收縮力降低并由于脈沖傳導(dǎo)的抑制而有誘發(fā)心律失常的傾向。由于I類拮抗劑比安慰劑對照的死亡率更高，所以CAST (冠狀動脈抑制試驗)研究盡管取得了進步但仍被終止。分別屬于II類和IV類的β-腎上腺素能受體阻滯劑和鈣通道(Iea)拮抗齊U，缺陷在于它們的作用不是被限制于某些類型的心律失常就是由于其在某些心血管疾病患者中具有心臟抑藥劑的特性而被禁忌。然而，它們的安全性高于I類抗心律失常藥劑。III類抗心律失常藥劑是引起動作電位持續(xù)時間(APD)選擇性延長而沒有顯著抑制最大上行程速度(Vmax)的藥物。因此，它們延長了心肌動作電位的保留長度，增加了不應(yīng)性，從而拮抗再進入。可獲得的此類藥物的數(shù)量是有限的。實例諸如索他洛爾(SOtalol)和胺碘酮(amiodarone)已經(jīng)顯示出具有有趣的III類特性(Singh B.N., Vaughan WilliamsΕ.Μ.,“A third class of ant1-arrhythmic action:effects on atrial and ventricularintracellular potentials and other pharmacological actions on cardiac muscleof MJ1999and AH3747”，Br.J.Pharmacol39:675-689 (1970)，and Singh B.N., VaughanWilliams E.M.,“The effect of amiodarone, a new ant1-anginal drug, on cardiacmuscle”, Br.J.Pharmacol39:657-667 (1970))，但這些不是選擇性的 III 類藥劑。索他洛爾還具有II類(β -腎上腺素能阻滯)作用，其可能會導(dǎo)致心臟抑制且在某些敏感的患者中被禁忌。胺碘酮也不是選擇性III類抗心律失常藥劑，因為其具有多重電生理作用并且由于副作用而受到嚴格限制。(Nademanee, K., “The Amiodarone Odyssey”，J.Am.CollCardiol.20:1063-1065(1992))。預(yù)期此類藥物對預(yù)防心室顫動有效。選擇性III類藥劑，通過定義，不被認為造成心肌抑制或如利用I類抗心律失常藥劑所看到的由于對動作電位的傳導(dǎo)抑制引起的誘發(fā)心律失常。III類藥劑通過延長心肌動作電位持續(xù)時間(APD)增加了心肌的不應(yīng)性。理論上，通過增強向內(nèi)電流(即，Na+或Ca2+電流；在下文中分別為INa和Ica)或通過減少向外復(fù)極化鉀K+電流而實現(xiàn)心肌動作電位的延長。延遲的整流(Ik) K+電流是在動作電位平穩(wěn)狀態(tài)過程中參與全部復(fù)極過程的主要向外電流，而瞬時向外(It。)和向內(nèi)整流(I κι) K+電流分別是復(fù)極的快速初始和終止階段的原因。細胞電生理研究已經(jīng)證明，Ik包括兩個藥理學(xué)和動力學(xué)不同的K+電流亞型，1& (快速激活和去激活)和Iks (緩慢激活和去激活)。(Sanguinetti和 Jurkiewicz,“Two components of cardiac delayed rectifier K+current.Differential sensitivity to block by Class III ant1-arrhythmic agent,，，J GenPhysio 196:195-215 (1990) )。1&也是人類醚去走基因(human ether-a-go-go gene)(hERG)的產(chǎn)物。在細胞系中表達hERGcDNA導(dǎo)致產(chǎn)生與Ifc幾乎相同的hERG電流(Curran等人，“Amolecular basis for cardiac arrhythmia:hERG mutations cause long QT syndrome, ”Cell80(5):795-803(1995))。
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III類抗心律失常藥劑目前正在開發(fā)中，包括d_索他洛爾、多菲利特(UK-68, 798 )、阿莫蘭特(H234/09 )、E-4031 和甲磺酰胺 _Ν_ [Γ -6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)_3，4- 二氫-4-羥基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’ -哌啶-6基]，(+)-, 一氯化物(MK-499)主要地，如果不排他地，阻滯Ifc。盡管胺碘酮是Iks阻滯劑(BalserJ.R.Bennett, P.B., Hondeghem, L.M.and Roden, D.M.“Suppression of time-dependentoutward current in guinea pig ventricular myocytes:Actions of quinidine andamiodarone, ”Circ.Res.69:519-529(1991))，它也阻滯 INa 和 ICa,影響甲狀腺功能，作為非特異性腎上腺素能阻滯劑，作為磷脂酶的抑制劑，并導(dǎo)致肺纖維化(Nademanee，K."TheAmiodarone Odessey,"J.Am.Coll.Cardiol.20:1063-1065 (1992))。已經(jīng)示出重入性激發(fā)(reentrant excitation)(再入(reentry))是人類室上性心律失常的顯著的基本機制。重入性激發(fā)需要在緩慢傳導(dǎo)速度和足夠短暫的不應(yīng)期之間的關(guān)鍵性平衡來允許引發(fā)并保持多個再入電路以同時共存并維持AF。通過延長APD增加心肌不應(yīng)期，可以預(yù)防和/或終止折返型心律失常。最具選擇性地，目前正在開發(fā)中的III類抗心律失常藥劑，如d-索他洛爾和多非利特主要地，如果不排他地，阻滯在人類中在心房和心室兩者中發(fā)現(xiàn)的Ik的快速激活分量1&。由于這些阻滯劑均增加心房和心室的APD和不應(yīng)性而不影響本身的傳導(dǎo)，理論上它們代表了對治療如AF和VF的心律失常潛在有用的藥劑。這些藥劑具有在慢速心率時增加致心律失常風險的傾向。例如，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes),一種特異類型的多相室性心動過速，通常聯(lián)合心電圖(electrocardigraphic) QT間期的過度延長，因此稱為“獲得性長QT綜合征”，在使用這些化合物時可被觀察到(Roden，D.M.“Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy,，’Am J.Cardiol,72:44B-49B(1993))。慢速心率時出現(xiàn)的夸大的結(jié)果已被稱為“逆頻率依賴”并且與頻率不依賴或頻率_依賴動作形成對照。(Hondeghem, L.M.，“Development of Class IIIAntiarrhythmic Agents,，，J.Cardiovasc.Cardiol20 (Suppl.2): S17-S22)。當 d_ 索他洛爾比安慰劑對照具有更高的死亡率時，致心律失常的傾向?qū)е耂WORD試驗的中止。延遲整流的慢速激活分量(Iks)潛在地克服了一些與室性心律失常相關(guān)的Ifc阻滯劑的局限性。然而，由于其慢速激活的動力學(xué)，可能由于相對短的心房APD使Iks在心房復(fù)極中的作用受限。因此，盡管Iks阻滯劑在室性心律失常的情況下可以具有明顯的優(yōu)勢，但是其影響室上性心動過速(SVT)的能力被認為是最小的。目前可獲得的III類抗心律失常藥劑的另一個重大缺陷或限制是在心動過緩或慢速心率時或期間它們的影響增強或變得更明顯，并且這將增加它們致心律失常的可能性。另一方面，在心動過速或預(yù)期且最需要這些藥劑或藥物的條件期間，它們幾乎失去它們的效果。這種在快速心率下效果的損失或減少被稱為“逆使用依賴”(Hondeghemand Snyders, “Class III antiarrhythmic agents have a lot of potential buta long way to go: Reduced effectiveness and dangers of reverse use dependence,，，Circulation, 81:686-690 (1990) ; Sadanaga 等人，“Clinical evaluation of theuse-dependent QRS prolongation and the reverse use-dependent QT prolongation ofclass III ant1-arrhythmic agents and their value in predicting efficacy, ” Amer.Heart Journal 126:114-121 (1993)),或“逆速率依賴”(Bretano, “Rate dependence ofclass III actions in the heart, ^Fundam.Clin.Pharmacol7:51-59 (1993) ; Jurkiewicz 和 Sanguinetti, “Rate-dependent prolongation of cardiac action potentialsby a methanesulfonaniIide class III ant1-arrhythmic agent: Specific blockof rapidly activ ating delayed rectifier K+current by dofetilide,，，Circ.Res.72:75-83(1993))。因此，具有使用依賴性或速率依賴性分布的藥劑，與目前的III類抗心律失常藥劑所具有的相反，不但應(yīng)該提供增加的安全性而且應(yīng)該提供增強的療效。鑒于與目前的抗心律失常藥劑相關(guān)的問題，仍然需要在哺乳動物中有效治療心律失常，包括終止心律失常的急性發(fā)作、恢復(fù)正常的竇性心率、防止心律失常的復(fù)發(fā)和/或維持正常竇性心律。本文中引用的各個和每個參考文獻由此通過引用將其全部內(nèi)容并入本文中，在適當?shù)那闆r下，用于適當教導(dǎo)額外的或可替換的細節(jié)、特征和/或技術(shù)背景。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供用于在哺乳動物中預(yù)防或治療急性和/或慢性心律失常包括終止心律失常的急性發(fā)作、恢復(fù)正常竇性心律、防止心律失常的復(fù)發(fā)和/或維持正常竇性心律的藥物組合物和方法。本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點將在隨后的優(yōu)選實施方式的詳細描述中被提出，并且部分地將從說明書中顯而易見或可以通過實踐本發(fā)明而獲悉。本發(fā)明的這些目的和優(yōu)點將通過在書面描述及其權(quán)利要求書中特別指出的組合物和方法而實現(xiàn)和獲得。根據(jù)這些和其它目的，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或藥用鹽和/或它們的溶劑化物。此外，藥物組合物進一步包含1-[2_[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和/或藥用鹽和/或它們的溶劑化物。在本發(fā)明的另一個實施方 式中，提供了一種用于在哺乳動物中治療急性和/或慢性心律失常的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或它們中一種或兩種的藥用鹽和/或溶劑化物的組合(組合物，combination)。在本發(fā)明的又一個實施方式中，提供了一種用于在哺乳動物中終止心律失常的急性發(fā)作的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2_[ (4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2_[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或它們中一種或兩種的藥用鹽和/或溶劑化物的組合。在本發(fā)明的又一個實施方式中，提供了一種用于在哺乳動物中恢復(fù)正常竇性心律的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2_[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或它們中一種或兩種的藥用鹽和/或溶劑化物的組合。在本發(fā)明的又一個實施方式中，提供了一種用于在哺乳動物中預(yù)防心律失常的復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2_[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或它們中一種或兩種的藥用鹽和/或溶劑化物的組合。在本發(fā)明的又一個實施方式中，提供了一種用于在以前經(jīng)歷過至少一次心律失常發(fā)作的哺乳動物中維持正常竇性心律的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或它們中一種或兩種的藥用鹽和/或溶劑化物的組合。在本發(fā)明的又一個實施方式中，提供了一種制造物品(article ofmanufacture),所述制造物品包括一種包裝(package),所述包裝具有設(shè)置(附著，deposit)于其上的描述該包裝的內(nèi)容物(content)的標簽并且具有設(shè)置于其中的以適當劑型的如上所述的藥物組合物。
具體實施例方式如本文中使用的，除非上下文清楚地指出其他方式，否則單數(shù)形式“一個”、“一種”、和“該”包括復(fù)數(shù)參考。如本文中使用的，術(shù)語“藥用”涉及那些化合物、材料、組合物、和/或劑型(dosageform)，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人類和動物的組織接觸和/或用于人類和動物的消耗而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)，或與合理的效益/風險比相當?shù)钠渌麊栴}并發(fā)癥。如本文中使用的，“治療有效量”是指可有效減少、消除、治療、預(yù)防或控制本文所述的疾病和病癥的癥狀的量。術(shù)語“控制”旨在是指下述所有過程，其中可能減慢、中斷、阻止或停止本文描述的疾病和病癥的進展，但不一定表示所有的疾病和病癥癥狀的完全消除，并且旨在包括預(yù)防性治療。如本文中使用的，“單位劑量”是指能夠給予受試者的單一劑量，且其能夠容易地處理和包裝，仍保持包含伐諾司林或包含伐諾司林的藥用組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式是在哺乳動物如人類中預(yù)防和/或治療急性和/或慢性心律失常，如心房顫動和心室顫動的方法。這些優(yōu)選的實施方式包括藥物組合物，所述藥物組合物包含1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和/或其藥用鹽和/或其溶劑化物、以及1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和/或其藥用鹽和/或其溶劑化物的組合。這些優(yōu)選的實施方式還包括用于在哺乳動物中治療急性和/或慢性心律失常的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2_[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或它們中一種或兩種的藥用鹽和/或溶劑化物的組合。這些優(yōu)選的實施方式還包括用于在哺乳動物中終止心律失常的急性發(fā)作的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2_[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或其藥用鹽和/或溶劑化物的組合。這些優(yōu)選的實施方式還包括用于在哺乳動物中恢復(fù)正常竇性心律的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或其藥用鹽和/或溶劑化物的組合。這些優(yōu)選的實施方式還包括用于在哺乳動物中防止心律失常的復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或其藥用鹽和/或溶劑化物的組合。這些優(yōu)選的實施方式還包括用于在以前經(jīng)歷過至少一次心律失常發(fā)作的哺乳動物中維持正常竇性心律的方法，所述方法包括給予有效量的1-[2-[(4_氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪、和/或其藥用鹽和/或溶劑化物的組合。1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.一種用于在哺乳動物中預(yù)防或治療急性和/或慢性心律失常的藥物組合物，包含有效量的1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，進一步包含至少一種藥用賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪構(gòu)成所述組合物的0.01%至1%，而1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪構(gòu)成所述組合物的99%至9999%。
全文摘要
公開了用于在哺乳動物中預(yù)防或治療急性和/或慢性心律失常，包括終止心律失常的急性發(fā)作、恢復(fù)正常竇性心律、預(yù)防心律失常的復(fù)發(fā)和/或維持正常竇性心率的藥物組合物和方法，所述藥物組合物包含1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪的組合。
文檔編號A61K31/497GK103153310SQ201180038093
公開日2013年6月12日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者阿瑟·M·布朗 申請人:成雷克斯公司