專利名稱：使用咪唑并[1,2－α]吡啶－3－乙酰胺衍生物治療與基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)回路功能異常相關(guān) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的治療，該治療是使用咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物治療帕金森氏病，帕金森綜合癥，其它的錐體外系綜合癥(附加的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙)，強(qiáng)迫觀念與行為異常及強(qiáng)迫觀念與行為異常綜合癥，以及額葉及皮層下癡呆。
在EP-B-0 050 563中披露了該咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物，并且其具有通式(I)
其中-Y代表一個(gè)氫或者鹵原子，或者一個(gè)C1-4烷基，-A代表萘基或者
基團(tuán)，其中X1和X2是互相獨(dú)立的，可以是氫或者鹵原子，C1-4烷氧基，C1-6烷基或者CF3，CH3S-，CH3SO2-或者-NO2，R1和R2是互相獨(dú)立的，可代表氫原子，或者直鏈或支鏈C1-5烷基，該基團(tuán)不被替換或者由一個(gè)或者多個(gè)鹵原子，羥基，-N(C1-4烷基)2，氨基甲?；蛘逤1-4烷氧基，或者丙烯基，或者炔丙基，或者C3-6環(huán)烷氧基，或者苯甲基，或者苯基取代，R1和R2不應(yīng)都是氫，-NR1R2代表含3到6個(gè)碳原子的雜環(huán)，或者其中X為O，S的式為
雜環(huán)，CHOR′ 或者N-R，R′為氫或者苯甲基及R為氫，C1-4烷基，或者苯基，這些基團(tuán)是不被取代的或者由甲基者鹵原子取代。
如上所述，在咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物中，優(yōu)選咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺為下述的式(II)
其中-R3為鹵素，優(yōu)選氯，或者為C1-4烷基；-Y為鹵素，優(yōu)選氯。或者為C1-4烷基；-R1和R2可以相同或者不同，優(yōu)選為鹵素或者C1-4烷基，并且尤其是優(yōu)選唑吡旦(Zolpidem)[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸鹽]。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包括上述的活性成分及至少一種藥用賦形劑。單位劑量形式的藥物組合物以含有5-20mg的活性成分為較好。
唑吡旦[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸鹽]目前主要是用作為催眠藥物。在治療失眠時(shí)，就寢前服用5-20mg的唑吡旦。
即使是口服，唑吡旦也可快速完全地吸收。人的絕對(duì)生物利用度約為70％。給正常的健康志愿者口服10mg的唑吡旦后，0.5-3小時(shí)達(dá)到血漿峰值，血漿半衰期為0.7-3.5小時(shí)。未與血漿蛋白結(jié)合的部分約為8％(Thenot等人，唑吡旦在各種動(dòng)物和人中的藥動(dòng)學(xué)及代謝inSauvanet，Langer andMorselli，在睡眠失調(diào)中的咪唑并吡啶，Raven Press，NY，1988；Depoortere等人，唑吡旦，新的非苯并二氮類安眼藥，I.神經(jīng)藥理和行為作用，藥理實(shí)驗(yàn)理論雜志，237649-60，1986)。
雖然唑吡旦具有苯并二氮雜類藥物的作用特點(diǎn)，但隨著劑量的增加呈現(xiàn)不同的作用順序。產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠所需要的劑量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于產(chǎn)生其它作用所需要的劑量(抗痙攣，抗焦慮及肌肉松弛)(Zivkovic等人，P.Barthouil(Ed.)，Insomnie et咪唑并吡啶，藥物文摘1990)。唑吡旦減少了開(kāi)始睡眠的潛伏期和夜間醒來(lái)的次數(shù)，這樣就增加了總的睡眠時(shí)間。由于氟馬西尼與苯并二氮雜類藥物的作用相同，所以可拮抗唑吡旦的所有作用(Depoortere等人，唑吡旦，新的非苯并二氮類安眼藥，I.神經(jīng)藥理和行為作用，藥理實(shí)驗(yàn)理論雜志，237649-60，1986)。唑吡旦的急性，亞急性及慢性毒性都很小(J.C.Friedmann，A.Prenez，唑吡旦的安全評(píng)價(jià)inSauvanet，Langer，Morselli，睡眠失調(diào)中的咪唑并吡啶Raven Press，NY，1988)。
病人的藥物安全性研究表明唑吡旦是一種安全的藥物，它所引起的副作用通常與劑量相關(guān)并且可以作為其藥理特性范圍。這些副作用包括眩暈，頭疼及意識(shí)模糊(R.Palminteri，G.Narbonne，唑吡旦的安全評(píng)價(jià)inSauvanet，Langer，Morselli，在睡眠失調(diào)中的咪唑并吡啶，Raven Press，NY，1988)。
唑吡旦與苯并二氮雜雜類藥物不同在于其與ω受體位點(diǎn)的結(jié)合為非典型方式。GABA-A受體復(fù)合物含有GABA-A的受體，Cl-離子通道和ω位點(diǎn)(為苯并二氮雜類藥物，咪唑并吡啶，環(huán)吡咯龍的識(shí)別位點(diǎn))。與苯并二氮雜類藥物一樣，唑吡旦與ω位點(diǎn)相互作用，并且通過(guò)增加頻率增強(qiáng)受體對(duì)GABA的反應(yīng)，從而使Cl-通道打開(kāi)。大多數(shù)苯并二氮雜類藥物類藥物對(duì)各種類型的ω受體亞型選擇性較差(ω1，ω2，ω3)。
相反的，應(yīng)該著重指出許多咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類藥物(包括唑吡旦和阿吡坦)對(duì)ω1(BZ1)受體亞型有較高的選擇性(Langer等人，唑吡旦和阿吡坦兩個(gè)咪唑并吡啶對(duì)ω1-和ω3-受體亞型的選擇性，inG.Biggio，E.Costa(Eds.)，GABA和苯并二氮雜受體亞型Raven Press，NY，1990)。
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺阿吡坦具有通式(II)，其中Y和R3都是氯，而R1和R2都為C1-4烷基。阿吡坦具有較好的抗焦慮作用，并且是ω1(BZ1)受體亞型的選擇性激動(dòng)劑，該受體亞型可降低黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分的活性(G.Mereu等人，唑吡坦和阿吡坦，兩個(gè)咪唑并吡啶化合物對(duì)工型苯并二氮雜受體具有高親和性，降低黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)活性，歐洲藥理雜志179339-345，1990)。
大鼠及猴的體外和體內(nèi)研究表明唑吡旦可選擇性地與苯并二氮雜類藥物受體BZ1(ω1)亞型結(jié)合。體外實(shí)驗(yàn)(Arbilla等人，咪唑并吡啶唑吡坦對(duì)苯并二氮雜受體的藥理研究及在大鼠上的皮質(zhì)腦電圖，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，330248-251，1985)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(Zivkovic et al.，P.Bathouil(Ed)，Insomnie et咪唑并吡啶，藥物文摘，1990)表明唑吡旦在通過(guò)GABA能機(jī)制介導(dǎo)的作用上要較苯并二氮雜類藥物的作用更強(qiáng)。
研究發(fā)現(xiàn)，在基底神經(jīng)節(jié)的兩個(gè)輸出結(jié)構(gòu)蒼白球腹側(cè)及黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分，BZ1受體的密度最高(Langer等人，參與唑吡旦作用機(jī)制的受體，inSauvanet，Langer and Morselli，在睡眠失調(diào)中的唑吡坦Raven Press，1988)。相反，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的其它結(jié)構(gòu)中，BZ2受體占優(yōu)勢(shì)(尾狀核，豆?fàn)詈?或者BZ1和BZ2都存在(額頂區(qū)皮層，丘腦)。
然而，本發(fā)明使用唑吡旦的目的與已知的其催眠作用并無(wú)聯(lián)系。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)唑吡旦對(duì)治療帕金森氏病，帕金森綜合癥，其它的錐體外系綜合癥(附加的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙)，強(qiáng)迫觀念與行為異常及強(qiáng)迫觀念與行為異常綜合癥，以及額葉及皮層下癡呆是有效的。
帕金森氏病(PD)的特點(diǎn)是黑質(zhì)致密層及其進(jìn)入紋狀體的多巴胺能突起(尾狀核及豆?fàn)詈?有變性損害。臨床上，該疾病至少表現(xiàn)出下面三個(gè)主要癥狀中的兩個(gè)運(yùn)動(dòng)緩慢，僵硬，震顫。在高加索人群中，每100,000人中PD的發(fā)病率為84到187例。
在PD中，紋狀體通過(guò)減少兩個(gè)獨(dú)立神經(jīng)回路(直接和間接)的多巴胺能神經(jīng)支配，使得蒼白球內(nèi)側(cè)神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度興奮(Vitek等人，神經(jīng)科學(xué)會(huì)志摘要191584，1993)。紋狀體可對(duì)下面的兩個(gè)結(jié)構(gòu)具有抑制作用(a)丘腦腹外側(cè)核，其使大腦皮層的某些丘腦區(qū)域，尤其是附屬運(yùn)動(dòng)區(qū)域的興備性減低(L.Cote，M.D.Crutcher，基底神經(jīng)節(jié)，inE.R.Kandel，J.H.Schwartz，T.M.Jessel(Eds.)，神經(jīng)科學(xué)原理，Elsevier，1991)；(b)橋腦腳核，其使前庭脊髓及網(wǎng)狀脊髓的下行通路興奮性減低。
在PD中，通過(guò)下面的二個(gè)神經(jīng)回路可以實(shí)現(xiàn)對(duì)蒼白球內(nèi)側(cè)過(guò)度興奮的抑制(1)直接回路在該回路中多巴胺可通過(guò)D1受體介導(dǎo)其興奮作用。因此，在PD中由于進(jìn)入蒼白球尾狀核神經(jīng)元的多巴胺能黑質(zhì)紋狀體的興奮性減少，從而使其對(duì)蒼白球內(nèi)的尾狀核的抑制減少，因而使其興奮；(2)間接回路在這一回路中多巴胺可通過(guò)D2受體介導(dǎo)抑制作用。因此，在PD中由于進(jìn)入蒼白球外側(cè)殼神經(jīng)元的多巴胺能黑質(zhì)紋狀體的抑制減少，使得對(duì)蒼白球外側(cè)殼的抑制增加，所以使蒼白球外側(cè)對(duì)下丘腦核的抑制減少；其結(jié)果是下丘腦核興奮并且反過(guò)來(lái)興奮蒼白球內(nèi)側(cè)。
多年來(lái)，用于治療PD最廣泛的藥物為左旋多帕(L-dopa)，其為不能通過(guò)血-腦屏障的多巴胺前體。大多數(shù)L-dopa在其到達(dá)CNS作用部位之前已在外周被代謝掉。因此，如果單獨(dú)使用L-dopa對(duì)抗帕金森樣作用只能采用大劑量，而大劑量往往帶來(lái)嚴(yán)重的副作用(食欲喪失，惡心及嘔吐，直立性低血壓等)。
所以，權(quán)宜之策是將L-dopa與在外周抑制多帕-脫羧酶的藥物聯(lián)合服用。這些藥物(苯并二氮雜和卡比多帕)可阻止L-dopa在外周代謝(即到達(dá)CNS之前)，因此可減少產(chǎn)生治療效果所需的L-dopa劑量，從而減少上述的副作用。
長(zhǎng)期使用L-dopa治療患有PD的病人(即使與外周多帕-脫羧酶抑制劑聯(lián)合服用)，由于對(duì)L-dopa的過(guò)度敏感也可產(chǎn)生其它一些不好的副作用，例如常見(jiàn)的隨意運(yùn)動(dòng)障礙(頭，軀干及四肢舞蹈病樣動(dòng)作)。
使用L-dopa治療最大的問(wèn)題還在于隨著治療時(shí)間的推移，其將失去開(kāi)始的治療效果。在使用L-dopa治療幾年以后，該藥將越來(lái)越難以控制帕金森樣癥狀。運(yùn)動(dòng)變動(dòng)(開(kāi)-關(guān)變化)也很常見(jiàn)開(kāi)的期間，特點(diǎn)是在服用L-dopa后的數(shù)小時(shí)內(nèi)運(yùn)動(dòng)功能良好，但在一天的時(shí)間里間歇出現(xiàn)關(guān)的期間，其特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)癥狀加重。而在使用L-dopa治療前，這種開(kāi)關(guān)現(xiàn)象是沒(méi)有的。
由于患有PD病人對(duì)L-dopa治療效果的漸進(jìn)性喪失，給治療提出了一系列的復(fù)雜問(wèn)題。有人曾經(jīng)建議在開(kāi)始治療時(shí)如能盡可能地使用小劑量會(huì)有幫助。然而，目前就疾病的早期使用L-dopa的可行性仍值得討論。
多巴胺興奮藥物(溴隱亭，麥角乙脲，培高利特)可直接作用于多巴胺能受體并且有可能來(lái)替代L-dopa，也可與其聯(lián)合使用?？墒牵喟桶放d奮藥物也可引起較嚴(yán)重的副作用(精神失常，惡心，嘔吐，低血壓，紅斑性肢痛病)。與L-dopa相同，這些副作用由于很嚴(yán)重也可使治療終止。
治療PD的有關(guān)研究目前正在實(shí)驗(yàn)下面幾類藥物新的多巴胺能興奮劑，兒茶酚-O-甲基-轉(zhuǎn)移酶抑制劑，谷氨酸能NMDA受體的拮抗劑，谷氨酸釋放抑制劑(D.B.Calne，帕金森氏癥治療，N.Engl.J.Med.，3291021-1027，1993)。
以往有理論認(rèn)為作用于GABA能系統(tǒng)的藥物都可能有治療PD的價(jià)值(J.Jankovich，C.D.Marsden，帕金森氏癥治療戰(zhàn)略，inJ.Jankovich，E.Tolosa(Eds.)，帕金森氏癥和運(yùn)動(dòng)失調(diào)，Urban & Schwarzenberg，1988)?？墒?，實(shí)際上只有很少的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明這些藥物是有效的。還有個(gè)別報(bào)道認(rèn)為PD病人服用了氟柳雙胺后會(huì)有些有益的療效，該藥為一種GABA興奮劑，被認(rèn)為可減小逐漸消弱的作用(K.J.Bergman，Progabide臨床應(yīng)用的新GABA模擬藥，臨床神經(jīng)藥理，86-13，1985)。
近來(lái)，也有報(bào)道認(rèn)為神經(jīng)外科手術(shù)對(duì)PD病人有效，該手術(shù)包括采用立體定向技術(shù)破壞蒼白球的腹后側(cè)(Laitinen等人，在帕金森氏癥治療中Ledsecl的腹后側(cè)蒼白球切開(kāi)術(shù)，J.Neurosurg.，7653-61，1992；Iaconoand Lonser，通過(guò)蒼白球切開(kāi)術(shù)逆轉(zhuǎn)帕金森運(yùn)動(dòng)不能，Lancet343418-419，1994)。這種方法明顯較胚胎組織移植方法有效并且可以改善疾病的三個(gè)主要癥狀(運(yùn)動(dòng)徐緩，僵硬，震顫)。
該方法的治療效果是由于阻斷了起源于蒼白球內(nèi)側(cè)的神經(jīng)突起，即(a)在一方面阻斷丘腦(腹外側(cè)核，及(b)在另一方面阻斷橋腦腳神經(jīng)核(J.E.Hoover，P.L.Strick，基底神經(jīng)節(jié)中的多輸出渠道，科學(xué)259819-821，1993)。
對(duì)于唑吡旦治療帕金森氏病有效的第一例觀察來(lái)自一位62歲的女性病人，該患者將唑吡旦作為催眠劑進(jìn)行服用。該患者已患帕金森氏病多年，并且由于左半球殼的皮層下腦血管缺血性損傷，約二年前已發(fā)展成強(qiáng)迫觀念行為和癡呆。該病人所表現(xiàn)出來(lái)的智力損害可將其歸類于皮層下癡呆，其與額葉癡呆的特點(diǎn)類似(M.A.Albert et al.，The subcorticaldementia of progressive supranuclear palsy，J.Neuro l.Neurosur.Psychiat.37121-130，1974；R.D′Antona et al.，Subcortical dementia.Frontal cortex Hypometabolism detected by positron tomography inpatients with progressive supranuclear palsy，Brain 108785-799，1985)。強(qiáng)迫行為觀念的主要特點(diǎn)是持續(xù)地重復(fù)詞語(yǔ)(在一天的大多數(shù)時(shí)間里強(qiáng)迫地重復(fù)單詞或者詞語(yǔ))。
應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出象帕金森氏病這樣的強(qiáng)迫觀念行為是因基底神經(jīng)節(jié)回路異常所致(J.L.Cummings，K.Cunningham，在享延頓午蹈病中強(qiáng)迫觀念與行為的失調(diào)，生物精神病學(xué)31263-270，1992；Laplane et al.，雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)病灶引起的強(qiáng)迫觀念與行為及其它行為的變化，Brain 112699-725，1989)。
在服用了10mg的唑吡旦后，病人未出現(xiàn)嗜睡，并且其帕金森氏病的癥狀(行為徐緩和僵硬)及強(qiáng)迫觀念行為的癥狀(重復(fù)詞語(yǔ)停止)都得到明顯地改善。病人的認(rèn)知也有一定地改善，而且癡呆癥狀也有驚人的緩解。
對(duì)該病人進(jìn)一步進(jìn)行了安慰劑對(duì)照雙盲研究，以評(píng)價(jià)各種物質(zhì)對(duì)帕金森癥及強(qiáng)迫癥狀可能產(chǎn)生的作用。
分二次服用唑吡旦，其產(chǎn)生的抗帕金森作用與L-dopa類似。非選擇性BZ受體的BZ位點(diǎn)興奮劑的藥物，如三唑侖(半衰期短的苯并二氮雜)及佐匹克龍(環(huán)吡咯龍)對(duì)帕金森氏癥沒(méi)有效果。
分二次服用唑吡旦，可消除強(qiáng)迫觀念行為癥狀，并通過(guò)神經(jīng)精神測(cè)試可明顯改善認(rèn)知狀況并幾乎完全緩解癡呆癥。
相反，L-dopa及佐匹克龍對(duì)于強(qiáng)迫觀念行為和認(rèn)知狀況均無(wú)任何療效。三唑侖對(duì)于強(qiáng)迫觀念行為和認(rèn)知狀況的改善僅有很小的效果。
作為對(duì)第一例病人的觀察，對(duì)10例臨床診斷為PD的病人進(jìn)行了安慰劑對(duì)照雙盲研究，診斷采用Ward和Gibb制訂的標(biāo)準(zhǔn)(C.D.Ward，W.R.G.Gibb，帕金林氏癥的研究診斷標(biāo)準(zhǔn)Adv.Neurol.，53245-249，1990)。
這組患有PD病人的人口統(tǒng)計(jì)及臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。
表1PD組的特點(diǎn)總數(shù) n＝10性別比例(m/f) 3/7平均年齡(SD) 69.9(12.0)歲平均患病時(shí)間(SD) 9.0(6.8)年平均Hoehn-Yahr分?jǐn)?shù)(SD)2.9(1.2)運(yùn)動(dòng)體征的評(píng)價(jià)采用統(tǒng)一的帕金森氏病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(UPDRS-III)中的運(yùn)動(dòng)檢查部分(S.Fahn，R.L.Elton，United parkinson′s Disease RatingScale Developmental Commitee，United Parkinson′s Disease RatingScale，inS.Fahn et al.，Recent developments in Parkinson′s disease，MacMillan，1987)。按照現(xiàn)行的文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，以UPDRS-III的分?jǐn)?shù)如有20％的減少，則考慮運(yùn)動(dòng)的改善有意義(T.Gasser et al.，Apomorphine testfor dopaminergic responsiveness in patients with previouslyuntreated Parkinson′s disease，Arch.Neurol.491131-1134，1992)。
將唑吡旦經(jīng)口服用，一次劑量10mg。服藥后1小時(shí)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果見(jiàn)表2。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑不同，唑吡旦對(duì)PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀有明顯的改善。
表2PD病人組根據(jù)UPDRS-III評(píng)價(jià)所得分?jǐn)?shù)
UPDRS-III分?jǐn)?shù) 均值(SD)安慰劑基值 41.1(21.9)服藥后1小時(shí)40.4(21.4)p＝n.s.
％改善 0.8(7.1)唑吡旦基值 43.5(22.1)服藥后1小時(shí)33.9(18.2)p＜0.009％改善 19.4(20.7)統(tǒng)計(jì)方法Wilcoxon Signed分級(jí)檢測(cè)具體地講，結(jié)果顯示以唑吡旦治療的10例病人中，有6例帕金森癥狀有大于20％的改善。反應(yīng)者改善的百分比范圍在21％到65％。
在對(duì)唑吡旦反應(yīng)良好的病人中，僵硬，運(yùn)動(dòng)不能及運(yùn)動(dòng)徐緩都有改善，使得姿勢(shì)及步態(tài)也有改觀。另外，對(duì)面部表情及靜態(tài)和動(dòng)作時(shí)的震顫也有改善。
在此我們分析二組PD病人，即對(duì)唑吡旦有反應(yīng)的患者及無(wú)反應(yīng)的患者的表現(xiàn)(表3)。
表3對(duì)治療有反應(yīng)及無(wú)反應(yīng)PD患者的UPDRS-III分?jǐn)?shù)反應(yīng)者 非反應(yīng)者安慰劑基值44.0(22.8)36.7(23.1)1小時(shí)后 43.2(23.7)36.2(20.0)％改善 2.3(7.5) -1.5(6.9)唑吡旦基值46.2(24.0)39.5(21.7)
1小時(shí)后30.3(16.8) 39.2(21.4)％改善 31.9(16.7) 0.6(5.9)統(tǒng)計(jì)方法Kolmogorov-Smirnov上述分析結(jié)果顯示在反應(yīng)者組運(yùn)動(dòng)情況改善的平均百分比為31.9，無(wú)反應(yīng)者組為0.6％。
兩組病人在年齡，病程或者PD的嚴(yán)重性上均無(wú)明顯差異(表4)。
表4反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者PD病人的一些特點(diǎn)反應(yīng)者 無(wú)反應(yīng)者(n＝6) (n＝4)年齡 68.0(13.9)72.7(9.6) p＝n.s.
病程 10.0(8.4) 7.5(4.2) p＝n.s.
Hoehn-Yahr 3.0(1.1) 2.7(1.5) p＝n.s.
統(tǒng)計(jì)方法 Kolmogorov-Smirnov盡管如此，在反應(yīng)者的組中其病程及疾病嚴(yán)重程度的均值都要較無(wú)反應(yīng)者的組的大，雖然這些差異沒(méi)有顯著性。兩組間平均病程差別為25％。如以Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重性的差別為10％，但如以UPDRS-III分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)，在基礎(chǔ)條件下(即未經(jīng)治療)其差別為14.5％-16.6％。
由于在我們的樣本中，PD病人數(shù)量有限，不可能對(duì)兩組PD病人(對(duì)唑吡旦治療有反應(yīng)者及無(wú)反應(yīng)者)的臨床或者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的特點(diǎn)是否不同得出一個(gè)明確的結(jié)論。
可是，還有一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)是，4例最嚴(yán)重PD病人中的3例(病人號(hào)數(shù)1，2，10)而6例稍輕的病人中有3例(病人號(hào)數(shù)3，4，7)，其運(yùn)動(dòng)癥狀有明顯改善。在沒(méi)有明顯改善的4例病人中，3例為輕PD(病人號(hào)數(shù)5，6，8)，1例為重PD(病人號(hào)數(shù)9)。
在雙盲的情況下，給二例病情嚴(yán)重的病人(號(hào)數(shù)1和2)服用L-dopa。對(duì)兩個(gè)病例唑吡旦的抗帕金森樣作用與L-dopa的作用相比較(號(hào)數(shù)1病人的改善唑吡旦＝+29.5％，L-dopa＝+26.6％；號(hào)數(shù)2病人的改善唑吡旦＝+65％，L-dopa＝+69％)。號(hào)數(shù)1，2和7的病人長(zhǎng)期采用唑吡旦治療(持續(xù)4年)；取得滿意的療效，以UPDRS分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)改善的的范圍在27％到52％之間。這些病人接受的藥物劑量為口服50-60mg/天，分3到4次分服。所以，在這種情況下該藥物具有有效的抗帕金森作用(尤其是無(wú)嗜睡)。
還有一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)是在10例病人中有6例唑吡旦沒(méi)有對(duì)其產(chǎn)生嗜睡作用。具體地講，最嚴(yán)重的4例病人中有3例為未見(jiàn)有嗜睡作用。在4例病人中嗜睡的程度有所不同1例病人(號(hào)數(shù)3)僅有輕度的嗜睡，而另兩例(號(hào)數(shù)4和6)表現(xiàn)為中度嗜睡，但這并沒(méi)有影響病人在進(jìn)行UPDRS運(yùn)動(dòng)測(cè)試評(píng)價(jià)期間的合作。最后，號(hào)數(shù)為9患有嚴(yán)重PD的病人則表現(xiàn)為非常嗜睡，這使她在進(jìn)行UPDRS運(yùn)動(dòng)測(cè)試評(píng)價(jià)期間的合作非常困難。
該臨床研究的結(jié)果表明，唑吡旦至少對(duì)一部分患有PD的病人有抗帕金森作用，因而其是有效的抗帕金森癥藥物。
至于對(duì)唑吡旦無(wú)反應(yīng)的病人，號(hào)數(shù)5，6，8和10，即使是L-dopa在急性期治療不同程度的PD病人也有約20％的患者運(yùn)動(dòng)癥狀沒(méi)有明顯的改善。在急性期給藥無(wú)反應(yīng)者的百分比在輕度PD病人中更高(A.J.Hughes，A.J.Lees，G.M.Stern，Apomorphine test to prediet dopaminergicresponsiveness in Parkinsonian syndromes，Lancet 336(2)32-34，1990)。
因此認(rèn)為咪唑并吡啶可能對(duì)較重的帕金森病人亞群治療效果會(huì)更好。所觀察到僅有的副作用為嗜睡，但該副作用也不是持續(xù)存在且程度也不同。所以這點(diǎn)也很奇怪，作為催眠藥唑吡旦至少對(duì)患PD病人的亞群產(chǎn)生很小的催眠作用。
對(duì)大鼠用鉀鹽鎂釩實(shí)驗(yàn)性損傷紋狀體之后，觀察到在蒼白球，黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分及大腦腳內(nèi)側(cè)核苯并二氮雜類結(jié)合增加(Pan等人，紋狀體損傷后，苯并二氮雜受體在蒼白球、黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及大腦腳內(nèi)側(cè)核中的變化，藥理實(shí)驗(yàn)治療雜志，230768-775，1984)?？梢酝茰y(cè)在PD病人也可能存在由于對(duì)GABA-BDZ受體興奮劑反應(yīng)增加，在蒼白球和/或者黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分有BZ受體的向上調(diào)節(jié)。這些結(jié)構(gòu)對(duì)于PD的病理生理是非常關(guān)鍵的，但在引導(dǎo)睡眠作用上還不完全清楚。蒼白球內(nèi)側(cè)和/或者黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分的向上調(diào)節(jié)一方面可以解釋唑吡旦對(duì)PD的治療作用，另一方面也可解釋唑吡旦對(duì)PD病人無(wú)致睡眠作用，或者至少這種催眠作用要較在正常人中觀察到的小得多。
理論上，還可以對(duì)唑吡旦選擇性抑制蒼白球內(nèi)側(cè)的藥理作用和神經(jīng)外科手術(shù)切除后腹側(cè)蒼白球的作用進(jìn)行一個(gè)有趣的類比。兩種治療方法都對(duì)PD的主要癥狀有療效。很清楚，在L-dopa病人對(duì)PD病人失效后，采用另一種有效形式的藥物治療，服用唑吡旦對(duì)某些病例會(huì)是一種有效的解決方法，因?yàn)檫@樣可避免外科手術(shù)可能帶來(lái)的危險(xiǎn)和并發(fā)癥。
我們還對(duì)一例59歲，患有Steele-Richardson-Olszewski綜合癥(進(jìn)行性核上癱)病人進(jìn)行了安慰劑對(duì)照雙盲研究。該男性病人患此病已有4年?？诜蜻恋?10mg)后，對(duì)多數(shù)臨床癥狀如語(yǔ)言障礙，核上垂直及側(cè)面凝視癱瘓，運(yùn)動(dòng)不能及運(yùn)動(dòng)徐緩，姿勢(shì)及步態(tài)穩(wěn)定性都有改善。
以UPDRS-III分?jǐn)?shù)(該測(cè)試考慮了Steele-Richardson-Olszewski綜合癥的許多運(yùn)動(dòng)癥狀)對(duì)該病人進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果從39(基值，未服藥)到26(服用唑吡旦后)，表明運(yùn)動(dòng)功能有明顯改善(+33％)，而在服用安慰劑后，UPDRS-III分?jǐn)?shù)無(wú)明顯改善(+5％)。
在最近對(duì)患有Steele-Richardson-Olszewski綜合癥病人腦組織尸檢的研究中，發(fā)現(xiàn)在紋狀體及蒼白球GABA能傳導(dǎo)神經(jīng)有所減少(R.Levy等人，在進(jìn)行性核上癱瘓患者的基底神經(jīng)節(jié)中的GABA能神經(jīng)的變化；GA067信使RNA的就地雜交，神經(jīng)學(xué)45127-134，1995)。該研究證實(shí)了對(duì)患有Steele-Richardson-Olszewski綜合癥的病人給予特異性作用于基底結(jié)GABA能系統(tǒng)的GABA能興奮劑藥物會(huì)有潛在的價(jià)值。我們?cè)赟teele-Richardson-Olszewski綜合癥中觀察到的作用可能可以這樣解釋，即唑吡旦作用于蒼白球內(nèi)側(cè)及黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分，這些都是基底結(jié)神經(jīng)回路的GABA能輸出部分的結(jié)構(gòu)。換言之，唑吡旦在治療附加的帕金森機(jī)能障礙時(shí)，由于其作用于紋狀體下游有關(guān)回路的結(jié)構(gòu)，可能會(huì)比L-dopa更有效。
根據(jù)上述的臨床發(fā)現(xiàn)及病理生理機(jī)制，唑吡旦可能不僅對(duì)PD及繼發(fā)帕金森綜合癥有效，對(duì)冠以附加的帕金森機(jī)能障礙的其它錐體外系綜合癥如Steele-Richardson-Olszewski綜合癥可能也有一定的療效。附加的帕金森機(jī)能障礙是指除了有錐體外系和帕金森的癥狀外，還可能有其它各種癥狀，并且可能是繼發(fā)于多處結(jié)構(gòu)的損傷(基底結(jié)，黑質(zhì)，以及其它腦結(jié)構(gòu))。冠以附加的帕金森機(jī)能障礙的綜合癥包括有Steele-Richardson-Olszewski綜合癥，皮質(zhì)-基底結(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮，威爾森氏病，Hallervorden-Spatz病，亨廷頓氏病及神經(jīng)-棘紅細(xì)胞增多癥。
已經(jīng)證明亨廷頓氏病(HD)的GABA能神經(jīng)元有選擇性的減少，如對(duì)蒼白球外側(cè)及黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分突出的紋狀體抑制性神經(jīng)元。GABA能神經(jīng)元選擇性的變性或許可以解釋舞蹈癥及眼運(yùn)動(dòng)異常，這些都是HD的早期特征(R.L.Albin，享廷頓氏病中的選擇性神經(jīng)變性，Ann.Neurol.38835-836，1995)。過(guò)去就有人提出對(duì)HD病人進(jìn)行疏通GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)的治療戰(zhàn)略(R.D.Adams，M.Victor，神經(jīng)學(xué)原理McGraw-Hill，1985)。可是，直到目前，用GABA模仿藥物治療HD進(jìn)展不大。
按照上述的病理生理學(xué)機(jī)制及前面有關(guān)的附加的帕金森機(jī)能障礙的研究數(shù)據(jù)，對(duì)于治療HD的運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知癥狀，咪唑并吡啶類藥物(包括唑吡旦)有效的。在咪唑并吡啶類藥物中，ω1選擇性的興奮劑藥物如唑吡坦及阿吡旦事實(shí)上可考慮作為基底神經(jīng)節(jié)GABA能特異性的GABA興奮劑。所以，由于在PD中GABA能神經(jīng)元特異性的喪失，咪唑并吡啶類藥物可作為一種替代治療恢復(fù)蒼白球及黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分的抑制作用。
因此，唑吡旦有如下價(jià)值(1)PD及因各種原因(感染原，有毒制劑，藥物，頭顱損傷，血管及腫瘤損傷等)引起的帕金森機(jī)能障礙，當(dāng)這些病人已對(duì)L-dopa或者多巴胺興奮劑治療無(wú)反應(yīng)時(shí)(如在病情已發(fā)展到較重的階段階段時(shí))，以及因這些藥物的副作用而停止上述藥物的治療時(shí)可使用唑吡旦進(jìn)行治療(可單獨(dú)使用或者與L-dopa或多巴胺興奮劑聯(lián)合使用)；(2)患有其它錐體外系綜合癥的病人，如附加的帕金森機(jī)能障礙，即Steele-Richardson-Olszewski綜合癥(進(jìn)行性核上癱)，皮質(zhì)-基底結(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮(紋狀體黑質(zhì)變性，Shy-Drager綜合癥，橄欖體腦橋小腦變性)，威爾森氏綜合癥，Hallervorden-Spatz病，亨廷頓氏病，神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥。
如上所述，除了特發(fā)原因的原有帕金森氏病，還有各種繼發(fā)于其它原因的帕金森綜合癥或者帕金森機(jī)能障礙(感染原，有毒制劑，藥物，頭顱損傷，血管及腫瘤損傷等)。
近來(lái)還觀察到藥物成癮者一種形式的帕金森機(jī)能障礙，這些患者給自已注射鹽酸哌替定類似物，該物質(zhì)的非法合成可產(chǎn)生MPTP和MPPP。
實(shí)際上，無(wú)論在人類還是靈長(zhǎng)類，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP或者N-MPTP)及1-甲基-4-苯基-4-丙氧六氫吡啶(MPPP)都可選擇性地破壞黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元，從而因起帕金森樣綜合癥，該綜合癥無(wú)論在臨床上，解剖病理上，生化上及藥物反應(yīng)上均與特發(fā)性帕金森氏病類似(Dav i es等人，由靜脈注射鹽酸哌替定類似物引起的慢性帕金森氏癥，精神病學(xué)研究，1，249-254(1979)；Langston et al.，由合成鹽酸哌替定類似物引起的人類慢性帕金森氏癥，科學(xué)219，979-980(1983)；Burns，等人，帕金森氏癥靈長(zhǎng)類模型N-甲基-4-苯基-1，2，3，6，-四氫吡啶選擇性破壞黑質(zhì)部分致密層中的多巴胺能神經(jīng)元，自然科學(xué)進(jìn)展。USA，80，4546-4550，July 1983)。
由于特發(fā)性帕金森氏病及MPTP引發(fā)的帕金森機(jī)能障礙(Burns等人.，在猴和人中1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶的神經(jīng)毒性，加拿大神經(jīng)科學(xué)雜志。11，n.1(supplement)，166-168，F(xiàn)ebruary 1984)在人類和大鼠都很類似，所以有人猜測(cè)帕金森氏病是由一種毒素所致。
雖然，本發(fā)明的目的不是提供或者支持唑吡旦治療帕金森氏病有效的任何理論解釋，但還是可提出下面的假說(shuō)。
與苯并二氮雜類藥物不同，唑吡旦可選擇性的抑制(a)蒼白球內(nèi)側(cè)及(b)黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分。
(a)由唑吡旦所致的蒼白球內(nèi)側(cè)抑制可減少其對(duì)丘腦及橋腦腳核的過(guò)度抑制；結(jié)果導(dǎo)致附屬運(yùn)動(dòng)區(qū)及下行的脊髓前庭和脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)通路興奮。
(b)由唑吡旦所致的黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分的抑制可減少黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分對(duì)丘腦(腹外側(cè)核)的抑制，結(jié)果導(dǎo)致附屬運(yùn)動(dòng)區(qū)的興奮。
我們還發(fā)現(xiàn)唑吡旦對(duì)于強(qiáng)迫行為及觀念疾病，其它強(qiáng)迫行為及觀念綜合癥和頂葉及皮質(zhì)下癡呆的治療也有效。
強(qiáng)迫行為及觀念疾病(OCD)為一種精神疾患，其特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的強(qiáng)迫癥(重復(fù)的想法和思維)及強(qiáng)迫行為(重復(fù)行為，通常是強(qiáng)迫癥的反應(yīng))。
在一項(xiàng)對(duì)年齡超過(guò)18歲的普通人群的調(diào)查訪談中發(fā)現(xiàn)OCD的發(fā)病率為1.9到3％(L.L.Judd，L.Y.Huey，inHarrison′s Principles of InternalMedicine，McGraw-Hill，1987)。
在強(qiáng)迫觀念行為疾病的病理生理中，起非常重要作用的是有關(guān)基底神經(jīng)節(jié)(尾狀核，殼，及蒼白球)，丘腦及頂葉皮質(zhì)回路功能的異常(Hymas等人.，減緩強(qiáng)迫行為的神經(jīng)學(xué)，大腦，1142203-2233，1991；J.L.Cummings，K.Cunningham，在享廷氏癥中強(qiáng)迫行為及觀念的失調(diào)，生物精神病學(xué)，31263-270，1992；D.Laplane等人，雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)損傷引起的強(qiáng)迫行為觀念及其它行為變化，大腦，112699-725，1989)。
采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)和陽(yáng)電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)檢查?？砂l(fā)現(xiàn)，患有OCD的病人尤其是在頂葉和基底結(jié)有腦代謝及血流的變化(L.R.Baxter等人.，在強(qiáng)迫行為觀念失調(diào)中局部大腦葡萄糖代謝速率與單極抑制及正常對(duì)照中速率比較，Arch.Gen.Psychiatry，44211-218，1987)。
許多研究已經(jīng)表明，OCD或者類似的強(qiáng)迫觀念行為綜合癥也常見(jiàn)于主要影響基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)綜合癥的病人(Laplane等人.，雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)損傷引起的強(qiáng)迫行為觀念及其它行為變化，大腦，112699-725，1989；Hymas等人，減緩強(qiáng)迫行為的神經(jīng)學(xué)，大腦，1142203-2233，1991)。該神經(jīng)綜合癥包括有Gilles de Ia Tourette綜合癥，中毒性及缺氧性腦病，特發(fā)性帕金森氏病，腦炎后帕金森機(jī)能障礙，Sydenham氏舞蹈癥和亨廷頓氏病。
現(xiàn)認(rèn)為5-羥色胺再攝取抑制劑(氯丙咪嗪，氟西丁)為治療強(qiáng)迫觀念行為疾病的有效藥物(J.Anath，氯丙咪嗪抗強(qiáng)迫行為觀念藥物，加拿大精神病學(xué)雜志，31253-258，1986；R.Fontaine，G.Chouinard，氟西丁在治療強(qiáng)迫行為觀念失調(diào)中的開(kāi)放臨床實(shí)驗(yàn)，臨床精神藥理雜志，698-101，1986)。這些藥物有效間接的證明5-羥色胺系統(tǒng)與強(qiáng)迫觀念行為疾病有關(guān)(Insel等人，強(qiáng)迫行為觀念與5-羥色胺是否有聯(lián)系，生物精神病學(xué)，201174-1188，1985)。
總之，苯并二氮雜類藥物對(duì)OCD的主要癥狀效果甚微(P.T.Lelliot，W.O.Monteiro，藥物治療強(qiáng)迫行為觀念疾病，藥物3175-80，1986；T.Perse，強(qiáng)迫行為觀念疾??；治療綜述，臨床精神病學(xué)雜志，4948-55，1988)。對(duì)OCD病人的一項(xiàng)個(gè)別病例研究發(fā)現(xiàn)氯硝西泮具有一定的療效(W.A.Hewlett等人.，氯硝西泮治療強(qiáng)迫行為觀念，臨床精神病學(xué)雜志，51158-161，1990)。將該藥重復(fù)服用數(shù)月。開(kāi)始治療后二周可觀察到治療效果。作者強(qiáng)調(diào)，雖然機(jī)理不是很清楚，但這種苯并二氮雜藥物比較特別，其作用于5-羥色胺能系統(tǒng)(Wagner et al.，氯硝西泮誘導(dǎo)大鼠頸皮層中5-羥色胺-1和5-羥色胺-2結(jié)合位點(diǎn)的向上調(diào)節(jié)，高級(jí)神經(jīng)，43645-651，1986)。
按照“精神疾患的診斷及統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第三修訂版”(DSM III-R)(American Psychiatric Association，Washington D.C.1987)，我們檢查了9例患有OCD的病人，并給他們服用唑吡旦，劑量為單劑10mg。
這組OCD病人的人口統(tǒng)計(jì)和臨床特點(diǎn)見(jiàn)表5。
表5OCD組病人的特點(diǎn)總數(shù) n＝9性別比例(m/f) 4/5平均年齡(SD) 49.6(22.1)歲平均病程(SD) 9.2(9.6)年對(duì)8例病人進(jìn)行了安慰劑對(duì)照雙盲研究；對(duì)1例(號(hào)數(shù)9)病人是在開(kāi)放條件下服藥。
采用Yale-Brown分級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度(0-40)(Goodmann等人.，The Yale-Brown強(qiáng)迫行為觀念分級(jí)，Arch.Gen.Psychiatry，461006-1011，1989)。如分?jǐn)?shù)有25％的改善則認(rèn)為是有意義的(Lebowitz等人.，臨床精神藥理雜志9423，1989)。有4例OCD病人(號(hào)數(shù)1，2，3，4)無(wú)神經(jīng)疾病，僅表現(xiàn)為精神癥狀?？墒牵硗?例病人還合并有神經(jīng)疾患5號(hào)病人合并有PD，8號(hào)病人有中度的癡呆，6，7和9號(hào)病人有帕金森樣綜合癥及癡呆(6號(hào)病人為輕度，另外二個(gè)則為重度)。
在所有四個(gè)癡呆病人中，其精神障礙可歸類于皮質(zhì)下癡呆，這種癡呆與頂葉癡呆的特點(diǎn)類似(M.A.Albert et al.，進(jìn)行性核上癱瘓的皮下癡呆，精神，精神外科及精神病學(xué)雜志37121-130，1974；A.J.Lees，E.Smith，帕金森氏癥早期中識(shí)別缺陷，大腦，106257-270，1983)。在三個(gè)智力有嚴(yán)重?fù)p害的病人中(7，8和9號(hào))，只可能采用有關(guān)強(qiáng)迫癥的Yale-Brown分級(jí)部分(范圍0-20)進(jìn)行評(píng)估。在服藥一小時(shí)后對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。表6所示為在服用安慰劑或者唑吡旦前后，雙盲的情況下，采用Yale-Brown分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)8例病人評(píng)估后所得的分?jǐn)?shù)。
表6采用Yale-Brown分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)參加雙盲研究的一組OCD病人(8人)進(jìn)行評(píng)價(jià)后所得分?jǐn)?shù)Y-BOCS分?jǐn)?shù) 均值(SD)安慰劑基值 20.7(6.9)服藥后1小時(shí) 19.5(6.4)p＝n.s.
％改善 4.9(15.2)唑吡旦基值22.0(7.6)服藥后1小時(shí) 9.5(6.8)p＜0.006％改善 60.3(16.9)統(tǒng)計(jì)方法Wilcoxon Signed分級(jí)測(cè)驗(yàn)這項(xiàng)臨床研究的結(jié)果表明唑吡旦對(duì)所有8例OCD病人的癥狀有明顯改善。每個(gè)病人改善的百分比范圍在33％到90％。而在安慰劑組只有2號(hào)病人有明顯改善(32％)；可是，即使該病人在服用唑吡旦后所致的改善也要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于安慰劑的作用。表現(xiàn)為嚴(yán)重癡呆的9號(hào)病人，在開(kāi)放條件下服用唑吡旦，也得到33％的改善幅度。
4例OCD病人中有3例表現(xiàn)為頂葉特征的皮質(zhì)癡呆臨床癥狀(6，7和8號(hào)病人)，單劑口服10mg的唑吡旦后可明顯改善癡呆的臨床癥狀。
對(duì)有嚴(yán)重智力損害的7號(hào)病人進(jìn)行了安慰劑對(duì)照的雙盲神經(jīng)精神研究。服用唑吡旦后，該病人不僅在在有關(guān)頂葉損害的測(cè)驗(yàn)中有明顯改善，而且在詞匯記憶，語(yǔ)法構(gòu)建及推理的測(cè)驗(yàn)中也有明顯改善。其Mini-MentalState檢查的分?jǐn)?shù)(M.F.Folstein et al.，Mini-Mental Statea practicalmethod for grading the mental state of patients for clinician，J.Psychiat.Res.12189-198，1975)從基值(未服藥)的10(差)增加到服藥后的22(10mg口服)，該數(shù)值意味著在其年齡和教育水平的條件下，她的表現(xiàn)已在正常范圍內(nèi)。而相反的，在其服用安慰劑后分?jǐn)?shù)僅為8。7號(hào)病人其癡呆癥狀出人意外幾乎完全緩解。
6號(hào)病人表現(xiàn)為輕度的智力損害，在雙盲的條件下給其服用唑吡旦并與安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果表明在臨床上伴隨癡呆癥的緩解，認(rèn)知功能及尤其是注意力功能都有改善。其Mini-Mental State檢查(MMSE)分?jǐn)?shù)從17(基值未服藥的條件下)增加到24(口服唑吡旦10mg后)，所給分?jǐn)?shù)意味著在其年齡和教育水平的條件下，她的表現(xiàn)在正常范圍內(nèi)。相反的，在服用安慰劑后其分?jǐn)?shù)僅為18。
表現(xiàn)為智力中度損害的8號(hào)病人，其認(rèn)知功能以及尤其是注意力功能在臨床上有改善，此外伴有癡呆癥的部分緩解。
9例OCD病人中有7例無(wú)嗜睡表現(xiàn)。剩下的2例表現(xiàn)為輕度的嗜睡。某些OCD病人(4，5，6，7，9號(hào)病人)長(zhǎng)期口服唑吡旦(劑量在20到60mg/天之間)，并且對(duì)所有病例的強(qiáng)迫觀念行為癥狀都有持續(xù)和明顯的改善(Y-BOCS分?jǐn)?shù)降低的范圍為從30％到80％)。
唑吡旦對(duì)OCD病人的有效治療可能是象上面所推測(cè)的那樣，即抑制皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦回路中的蒼白球內(nèi)側(cè)部分(T.R.Insel，Toward aneuroanatomy of obsessive-compulsive disorder，Arch.Gen.Psychiatry，49739-744，1992)。
上述結(jié)果得出下面兩個(gè)有意思的觀點(diǎn)(a)唑吡旦在治療OCD病人時(shí)，即使服用一次藥物，可有效改善強(qiáng)迫觀念行為的癥狀(這與5-羥色胺類的抗抑郁藥不同，這類藥在開(kāi)始起效前需數(shù)周反復(fù)服用)；(b)所觀察到的治療效果表明皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦回路中的GABA能系統(tǒng)在OCD的病理生理的過(guò)程里起重要作用。
還有一個(gè)有意思值得注意的問(wèn)題是OCD及皮質(zhì)下癡呆(其特點(diǎn)與頂葉癡呆相同)的病人對(duì)唑吡旦的治療反應(yīng)同時(shí)伴有認(rèn)知功能的改善。給某些皮質(zhì)下癡呆的病人(6和7號(hào)病人)長(zhǎng)期口服唑吡旦(30到60mg/天)，服藥后認(rèn)知損害有明顯及持續(xù)的改善(增加的MMSE分?jǐn)?shù)范圍從40％到90％)。
權(quán)利要求
1.使用分子式I的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物
其中-Y代表一個(gè)氫或者鹵原子，或者一個(gè)C1-4烷基，-A代表萘基或者
基團(tuán)，其中X1和X2是互相獨(dú)立的，可以是氫或者鹵原子，C1-4烷氧基，C1-6烷基或者CF3，CH3S-，CH3SO2-或者-NO2，R1和R2是互相獨(dú)立的，可代表氫原子，或者直鏈或者支鏈C1-5烷基，該基團(tuán)不被取代或者由一個(gè)或者多個(gè)鹵原子，羥基，-N(C1-4烷基)2，氨基甲酰或者C1-4烷氧基，或者丙烯基，或者炔丙基，或者C3-6環(huán)烷氧基，或者苯甲基，或者苯基取代，R1和R2不應(yīng)都是氫，-NR1R2代表含3到6個(gè)碳原子的雜環(huán)其中X為O，S，的式為
雜環(huán)，CHOR′或者N-R，R′為氫或者苯甲基及R為氫，C1-4烷基，或者苯基，這些基團(tuán)是不被取代的或者由甲氧基或者鹵原子取代，來(lái)制備用來(lái)治療帕金森氏病，帕金森樣綜合癥，其它諸如冠以“附加的帕金森機(jī)能障礙”的錐體外系綜合癥(Steele-Richardson-Olszewski綜合癥，皮質(zhì)-基底結(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮，威爾森氏病，Hallervorden-Spatz病，亨廷頓氏病，神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥)，強(qiáng)迫觀念行為疾病及其它強(qiáng)迫觀念行為綜合癥，頂葉及皮質(zhì)下癡呆的藥物。
2.權(quán)利要求1的用途，其中咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物為下述通式(II)
其中-R3為優(yōu)選氯的鹵素，或者是C1-4烷基；-Y為優(yōu)選氯的鹵素，或者是C1-4烷基；-R1和R2可以相同或者不同，為鹵素或者C1-4烷基。
3.權(quán)利要求2的用途，其中咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺為唑吡旦[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸酸]。
4.治療帕金森氏病，帕金森樣綜合癥，其它諸如冠以“附加的帕金森機(jī)能障礙”的錐體外系綜合癥(Steele-Richardson-Olszewski綜合癥，皮質(zhì)-基底結(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮，威爾森氏病，Hallervorden-Spatz病，亨廷頓氏病，神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥)，強(qiáng)迫觀念行為疾病及其它強(qiáng)迫觀念行為綜合癥，頂葉及皮質(zhì)下癡呆的口服或者非口服藥用組合物，其包作為活性成份的含權(quán)利要求1中所要求的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物以及至少一種藥用賦形劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物為權(quán)利要求2中所要求的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺為唑吡旦[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸酸]。
7.權(quán)利要求4至6的任何組合物，其單位劑量形式含有5到20mg的活性成分。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)利用咪唑并[1,2－a]吡啶－3－乙酰胺衍生物來(lái)制備一種藥物,并用該藥治療帕金森氏病,帕金森樣綜合癥,其它諸如冠以“附加的帕金森機(jī)能障礙”的錐體外系綜合癥(Steele－Richardson－01szewski綜合癥,皮質(zhì)—基底結(jié)變性,多系統(tǒng)萎縮,威爾森氏病,Ha11ervorden－Spatz病,亨延頓氏病,神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥),強(qiáng)迫觀念行為疾病及其它強(qiáng)迫觀念行為綜合癥,頂葉及皮質(zhì)下癡呆。
文檔編號(hào)A61K31/4353GK1183719SQ96193781
公開(kāi)日1998年6月3日 申請(qǐng)日期1996年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月7日
發(fā)明者E·比寧卡薩 申請(qǐng)人:克拉倫登貿(mào)易投資公司