專利名稱：具有2,5,7-取代的*唑并嘧啶環(huán)的雜環(huán)羧酸衍生物的制作方法
具有2，5，7-取代的嗝唑并嘧啶環(huán)的雜環(huán)羧酸衍生物本發(fā)明涉及具有2，5，7-取代的P惡唑并嘧啶環(huán)的雜環(huán)羧酸衍生物，以及涉及它們的生理學(xué)可接受的鹽。結(jié)構(gòu)相似的化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)中(參見WO 2009/154775)，其適于治療多發(fā)性硬化。這些化合物的作用方式包括通過激活EDG I受體(所謂的超激動作用(superagonism))引起EDG I信號通路脫敏,這相當于EDG I信號通路的功能性拮抗。這種作用是全身性的特別是對于淋巴細胞，EDG I信號通路的永久抑制使得這些細胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受影響的淋巴細胞不能再離開次級淋巴組織(返回(homing)增加)，且血衆(zhòng)中自由循環(huán)的淋巴細胞數(shù)大幅減少。血楽;中淋巴細胞的缺乏(淋巴細胞減少癥)造成免疫抑制，這對于WO 2009/154775所述的EDG I受體調(diào)節(jié)劑的作用機理而言是尤為必要的。本發(fā)明的目的在于提供化合物，其特別適于傷口愈合且尤其適于治療糖尿病患者的傷口愈合障礙。另外，需要提供適于治療糖尿病足綜合征(DFS)的化合物。 另外，需要實現(xiàn)EDG I受體信號通路的可重復(fù)激活，在藥理學(xué)意義上其允許了 EDGI信號通路的持續(xù)激活。本發(fā)明涉及式I的喝唑并嘧啶化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，
2.權(quán)利要求I的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中A選自O(shè)和S。
3.權(quán)利要求I和2中的一項或多項的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中X選自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基。
4.權(quán)利要求I至3中的一項或多項的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中 Y為4-元至7-元飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其除了如式I所示的環(huán)氮原子外，還含有O或I個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中所述的其他環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，且所述環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧代基，且其中所述雜環(huán)在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
5.權(quán)利要求I至4中的一項或多項的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中 R1選自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-,其中t選自O(shè)、I和2。
6.權(quán)利要求I至4中的一項或多項的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中R2選自亞苯基和吡啶二基，其中所述亞苯基和吡啶二基在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R22取代。
7.權(quán)利要求I至6中的一項或多項的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中 R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和的或不飽和的3-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)基團，其含有O、I或2個相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個或兩個環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子之一可帶有一個或兩個氧代基，且其中所述環(huán)基團在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R31取代，條件是當A表示S時，R3不能表示(C1-C6)-烷基； Het為飽和的4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團，其含有一個選自N、0和S的環(huán)雜原子，其通過環(huán)碳原子連接，其中所述雜環(huán)基團任選地被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
8.權(quán)利要求I至7中的一項或多項的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中A選自O(shè)和S ; X選自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基； Y為4-元至7-元飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其除了如式I所示的環(huán)氮原子外，還含有O或I個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中所述的其他環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧代基，且其中所述雜環(huán)在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代； R1 選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-和 Het-CtH2t-,其中 t 選自 O、I 和 2 ; R2選自亞苯基和吡啶二基，其中所述亞苯基和吡啶二基在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和的或不飽和的3-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)基團，其含有O、I或2個相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個或兩個環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子之一可帶有一個或兩個氧代基，且其中所述環(huán)基團在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R31取代，條件是當A表示S時，R3不能表示(C1-C6)-烷基； Het為飽和的4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團，其含有I個選自N、O和S的環(huán)雜原子，且其通過環(huán)碳原子連接，其中所述雜環(huán)基團任選地被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
9.權(quán)利要求1至8中的一項或多項的式I化合物，以任一立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其中A為O ; X選自(C1-C6)-烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基； Y為4-元至6-元飽和的單環(huán)雜環(huán)，其除了如式I所示的環(huán)氮原子外不含有其它環(huán)雜原子，其中該環(huán)在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；R1選自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-,其中t選自O(shè)和1 ; R2為亞苯基，其在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自1和2，或R3為飽和的或不飽和的3-元至7-元單環(huán)或雙環(huán)基團，其含有0、1或2個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中一個或兩個環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子之一可帶有一個或兩個氧代基，且其中所述環(huán)基團在一個或多個環(huán)碳原子上任選地被相同或不同的取代基R31取代，條件是當A表示S時，R3不能表示(C1-C6)-烷基； R4選自氫和(C1-C4)-烷基； R22選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基； R31選自齒素、(C1-C4)-燒基、(C3-C7)-環(huán)燒基、輕基和(C1-C4)-燒基氧基； Het為飽和的4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團，其含1個選自O(shè)和S的環(huán)雜原子，且其通過環(huán)碳原子連接，其中所述雜環(huán)基團任選地被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有的環(huán)烷基彼此獨立，并獨立于其他取代基，任選地一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基； 所有的烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u和CvH2v彼此獨立，并獨立于其他取代基，任選地被一個或多個氟取代基取代。
10.權(quán)利要求I至9中一項或多項的式I化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其選自 (S)-I-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基-惡唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(反式-2-氟環(huán)己基氧基)-7-丙氧基噹唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]_2，6-二甲基苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(2-氟苯氧基)-7-丙氧基噴唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-7-丙氧基-惡唑并[5，4_d]嘧啶_2_基]-2，6- 二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-7-丙氧基-惡唑并[5，4_d]嘧啶_2_基]-2，6- 二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (5)-1-(2-{2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)喁唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(2，4-二氟苯氧基)-7-丙氧基P惡唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-l-{2-[2，6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基0惡唑并[5，4_d]嘧啶_2_基)-苯氧基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲酸，和 (S)-I-(2-{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙氧基P惡唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙?；?吡咯烷-2-甲酸。
11.一種制備權(quán)利要求I至10中任一項的式I的化合物的方法，其中將式II化合物與式III化合物反應(yīng)，
12.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求I至10中任一項的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求I至10中任一項的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用作藥物。
14.權(quán)利要求I至10中任一項的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于治療傷口愈合障礙。
15.權(quán)利要求I至10中任一項的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于傷口愈合。
16.權(quán)利要求I至10中任一項的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于糖尿病中的傷口愈合。
17.權(quán)利要求I至10中任一項的式I的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽,或所述化合物或所述鹽的生理學(xué)可接受的溶劑合物，其用于治療糖尿病足綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、X和Y在權(quán)利要求中定義。式(I)化合物例如適用于傷口愈合。
文檔編號A61K9/00GK102906098SQ201180013919
公開日2013年1月30日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者D·卡德賴特, M·謝弗, S·哈克特爾, A·迪特里希, T·許布希爾, A·吉爾, K·希斯 申請人:賽諾菲