專利名稱：提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是利用β-環(huán)糊精或2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素形成包合物或通過(guò)加入β-環(huán)糊精或2-羥丙基β-環(huán)糊精來(lái)提高亮菌甲素在水中的溶解度從而制成高效口服制劑或無(wú)有機(jī)溶媒、無(wú)吐溫-80的注射劑，提高療效、降低毒副作用。
背景技術(shù)：
亮菌甲素可由亮菌即環(huán)菌屬假蜜環(huán)菌中提取，亦可人工合成，其性狀為黃色或淺黃色針狀或結(jié)晶性粉末，有促進(jìn)膽汁分泌的作用，對(duì)0ddis括約肌有明顯的解痙作用。此外，可能尚有促進(jìn)免疫功能及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，亦可降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性，尚能分解黃曲霉菌毒素。適用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎急性發(fā)作、慢性胃炎及病毒性肝炎等。
亮菌甲素是在民間驗(yàn)方基礎(chǔ)上分離，并最終人工合成的利膽藥，國(guó)外對(duì)其研究很少，而國(guó)內(nèi)對(duì)其研究亦不多，孫奮治等人的研究結(jié)果表明，麻醉犬靜脈注射本品后能松馳總膽管末端括約肌的緊張度，同時(shí)能使肝臟分泌膽汁量明顯增加。麻醉大白鼠十二指腸給藥或肌內(nèi)注射本品后，均能促進(jìn)肝臟分泌膽汁。麻醉犬靜脈注射本品后還能引起十二指腸松馳、血壓降低、心率減慢，作用均輕度而短暫。小白鼠腹腔注射和口服本品的急性LD50分別為980mg/kg□和＞5000mg/kg□。以人用每天最高劑量的25～125倍分別肌內(nèi)注射于大白鼠和狗，每天一次，連續(xù)三個(gè)月，結(jié)果未見(jiàn)到明顯的毒副作用。(孫奮治，等.新利膽藥亮菌甲素的藥理和毒性研究藥學(xué)學(xué)報(bào)1981，16(6)401-406)，由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，所制成的注射液需加入多種有機(jī)溶媒，包括聚乙二醇、乙醇，同時(shí)還加入了吐溫80(郭建蘭，等.亮菌甲素注射液穩(wěn)定性的研究 藥學(xué)通報(bào)1981，16(11)8-11)。這些有機(jī)溶媒對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，且有的病患者對(duì)有機(jī)溶媒過(guò)敏，從而限制了其臨床應(yīng)用。另外，處方中的吐溫80有溶血性，目前已限制甚至是禁止其在靜脈注射劑中的應(yīng)用。為了提高亮菌甲素的水中溶解度，有作者制成聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共沉淀物，但采用文獻(xiàn)的最佳比例(1∶5)所制成的共沉淀物，其水中溶解度也僅為249.97ug/ml(郭建蘭等.用共沉法改善亮菌甲素的溶解度藥學(xué)通報(bào)1986，21(5)261，263)；同時(shí)，共沉淀物存在“老化”問(wèn)題，長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是采用本發(fā)明所制成的2-羥丙基β-環(huán)糊精包合物，其溶解度達(dá)1000ug/ml以上，且穩(wěn)定性得到提高。對(duì)于口服片劑，由于亮菌甲素水中幾乎不溶，臨床療效往往不佳，朱家壁等研制了速溶片(朱家壁，亮菌甲素速溶片劑的研制及其利膽作用研究 藥學(xué)學(xué)報(bào)1992，27(3)231～235)，作者所制的速溶片由淀粉、糊精、適量國(guó)產(chǎn)新輔料組成，未涉及β-環(huán)糊精或2-羥丙基β-環(huán)糊精包合物，同時(shí)，所制成的速溶片劑在由13.5ml稀鹽酸和30％乙醇水溶液組成的溶出介質(zhì)(總體積為650ml)中的溶出量比原片劑大大提高，但其體外溶出63.2％的時(shí)間為8.5分鐘，而采用本技術(shù)所制成的片劑，其體外溶出63.2％的時(shí)間僅需約0.5分鐘，溶出速度極為顯著地優(yōu)于前者。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下方案實(shí)現(xiàn)的，其特征在于選擇β-環(huán)糊精及2-羥丙基β-環(huán)糊精作為包合材料，將亮菌甲素制成包合物，β-環(huán)糊精及2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素的比例為1mol∶1mol；2mol∶1mol；3mol∶1mol；5mol∶1mol；10mol∶1mol或在此范圍的任何一種比例，可制備的口服制劑有片劑(包括分散片、泡騰片、速溶片等)、膠囊劑、顆粒劑、口服液等；可制成的注射劑包括注射液、無(wú)菌粉針或凍干粉針及輸液。所用的“β-環(huán)糊精”、“2-羥丙基β-環(huán)糊精”與亮菌甲素的比例為1mol～10mol∶1mol。所述的口服制劑包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡騰片、口服液、膠囊劑等。所述的分散片由“交聯(lián)PVP”、“羧甲基淀粉鈉”、“低取代羥丙(乙)基纖維素”、“微晶纖維素”、“可壓性淀粉”等組成。所述的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無(wú)菌粉針”、“輸液”。所述的“注射液”，其特征是亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精注射液的pH值在2～8。所述的“凍干粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”或其任意兩種或兩種以上的混合物等，通過(guò)冷凍干燥而得。所述的“無(wú)菌粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通過(guò)“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝而得，pH值在2～8。所述的“輸液”，是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入一種或任何兩種或兩種以上的適量等滲調(diào)節(jié)物，如“氯化鈉”、“葡萄糖”、“山梨醇”等。所述的“輸液”其pH值在2～8。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明可以有效地提高高菌甲素的水溶性，且穩(wěn)定性得到提高，體外溶出速度得到了較大的提高，首次實(shí)現(xiàn)制備無(wú)吐溫-80、無(wú)有機(jī)溶媒的高菌甲素注射劑，使注射劑更安全更穩(wěn)定，使其大量用藥成為可能。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡明，但不僅局限于所列出的實(shí)施例。
實(shí)施例1亮菌甲素β-環(huán)糊精包合物的制備(1mol∶1mol)處方亮菌甲素 2.34g(10mmol)β-環(huán)糊精22.7g(20mmol)乙醇 適量蒸餾水 適量制備工藝稱取處方量的β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，加入適量乙醇和水，加熱、攪拌溶解后，冷卻至室溫，過(guò)濾，得溶液。所得溶液進(jìn)行真空干燥，即得亮菌甲素β-環(huán)糊精包合物粉末。將該粉末進(jìn)行X-衍射檢查，亮菌甲素的晶體衍射峰消失，而未用β-環(huán)糊精包合的亮菌甲素及β-環(huán)糊精與亮菌甲素物理混合物的X-衍射圖中，可見(jiàn)明顯的晶體衍射峰。
實(shí)施例2亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精包合物(1mol∶2mol)處方亮菌甲素 2.34g(10mmol)2-羥丙基β-環(huán)糊精 27.6g(20mmol)乙醇 適量蒸餾水適量制備工藝稱取處方量的2-羥丙基β-環(huán)糊精用適量(約50ml)蒸餾水溶解；另取稱取處方量的亮菌甲素，用適量乙醇溶解，攪拌下加入上述2-羥丙基β-環(huán)糊精水溶液，過(guò)濾，得溶液。所得溶液進(jìn)行冷凍干燥，得一淺黃色粉末。將該粉末進(jìn)行X-衍射檢查，亮菌甲素的晶體衍射峰消失，而未用2-羥丙基β-環(huán)糊精包合的亮菌甲素及2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素物理混合物的X-衍射圖中，可見(jiàn)明顯的晶體衍射峰。
實(shí)施例3按3mol∶1mol的比例稱取β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實(shí)施例一”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實(shí)施例4按5mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實(shí)施例二”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實(shí)施例5按10mol∶1mol的比例稱取β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實(shí)施例一”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實(shí)施例6按10mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實(shí)施例二”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實(shí)施例7按3mol∶1mol的比例分別稱取β-環(huán)糊精與亮菌甲素，分別置于燒杯中。β-環(huán)糊精中加入適量水，加熱、攪拌溶解，得β-環(huán)糊精水溶液；另于亮菌甲素?zé)屑尤脒m量水，加入碳酸氫鈉調(diào)pH至5～9，得亮菌甲素溶液。將亮菌甲素溶液加入到β-環(huán)糊精水溶液中，攪拌，冷卻，并用稀鹽酸調(diào)pH至2～4，過(guò)濾，除去不溶物，得亮菌甲素β-環(huán)糊精水溶液。將所得溶液進(jìn)行噴霧干燥，即得包合物粉末。將該粉末進(jìn)行X-衍射檢查，亮菌甲素的晶體衍射峰消失，而未用β-環(huán)糊精包合的亮菌甲素及β-環(huán)糊精與亮菌甲素物理混合物的X-衍射圖中，可見(jiàn)明顯的晶體衍射峰。
實(shí)施例8按3mol∶1mol的比例分別稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實(shí)施例七”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實(shí)施例9將實(shí)施例三所得亮菌甲素粉末與可壓性淀粉按1∶10(重量比)，加入10％羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)PVP，同時(shí)混入1％的硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，按直壓法進(jìn)行壓片(5mg/片)。所得片劑進(jìn)行體外溶出，溶出介質(zhì)(總體積為650ml)組成13.5ml稀鹽酸和30％乙醇水溶液，本片劑的63.2％體外溶出量所需時(shí)間為0.57分鐘。
實(shí)施例10將實(shí)施例四所得亮菌甲素粉末溶于蒸餾水中，加入適量甜菊甙和苯甲酸鈉，制成5mg/10ml的溶液，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得亮菌甲素口服液。
實(shí)施例11將實(shí)施例五所得亮菌甲素粉末直接裝硬膠囊，即得亮菌甲素硬膠囊劑(10mg/粒)。
實(shí)施例12將實(shí)施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入適量甘露醇和0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原后，過(guò)濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，得亮菌甲素凍干粉針(每支1mg)。
實(shí)施例13將實(shí)施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入適量乳糖(7％)和0.1％活性炭，攪拌20分鐘除熱原后，過(guò)濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得亮菌甲素凍干粉針(每支5mg)。
實(shí)施例14低分子右旋糖苷用注射用水加熱溶解后，加入0.5％活性炭攪拌15分鐘，過(guò)濾除炭，所得溶液中加入實(shí)施例四所得亮菌甲素粉末，溶解，加入0.1％活性炭，攪拌20分鐘除熱原后，過(guò)濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得亮菌甲素凍干粉針(每支2mg)。
實(shí)施例15將實(shí)施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原后，過(guò)濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝，每支1ml(含亮菌甲素1mg)，流通蒸汽滅菌30分鐘，得亮菌甲素注射液(每支1mg)。
實(shí)施例16將實(shí)施例六所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入注射用葡萄糖和0.3％活性炭，攪拌15分鐘除熱原后，過(guò)濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，用注射用水調(diào)整溶液中藥物濃度為0.1mg/ml、葡萄糖濃度為5％或10％，所得溶液分裝于輸液瓶中，每支100ml(含亮菌甲素10mg)，110℃滅菌30分鐘，得亮菌甲素葡萄糖注射液。
實(shí)施例17按5mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，加入注射用水，以0.01mol的氫氧化鈉溶液調(diào)整溶液的pH值至5～7，加入注射用氯化鈉和0.1％活性炭，攪拌15分鐘除熱原后，過(guò)濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，用注射用水調(diào)整溶液中藥物濃度為0.02mg/ml、氯化鈉濃度為0.8％～1.0％，所得溶液分裝于輸液瓶中，每支100ml(含亮菌甲素2mg)，110℃滅菌30分鐘，得亮菌甲素氯化鈉注射液。
權(quán)利要求
1.提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于選擇β-環(huán)糊精及2-羥丙基β-環(huán)糊精制備“亮菌甲素β-環(huán)糊精包合物”或通過(guò)加入“β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精”來(lái)提高亮菌甲素在水中的溶解度，由此而制成高效的口服制劑和低毒的注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所用的“ β-環(huán)糊精”、“2-羥丙基β-環(huán)糊精”與亮菌甲素的比例為1mol～10mol∶1mol。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的口服制劑包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡騰片、口服液、膠囊劑等。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的分散片由“交聯(lián)PVP”、“羧甲基淀粉鈉”、“低取代羥丙(乙)基纖維素”、“微晶纖維素”、“可壓性淀粉”等組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無(wú)菌粉針”、“輸液”。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“注射液”，其特征是亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精注射液的pH值在2～8。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“凍干粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”或其任意兩種或兩種以上的混合物等，通過(guò)冷凍干燥而得。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“無(wú)菌粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通過(guò)“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝而得，pH值在2～8。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“輸液”，是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入一種或任何兩種或兩種以上的適量等滲調(diào)節(jié)物，如“氯化鈉”、“葡萄糖”、“山梨醇”等。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“輸液”其pH值在2～8。
全文摘要
本發(fā)明是提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，它通過(guò)制備“亮菌甲素β－環(huán)糊精包合物”、“2－羥丙基β－環(huán)糊精包合物”或通過(guò)加入“β－環(huán)糊精、羥丙基β－環(huán)糊精”來(lái)提高亮菌甲素在水中的溶解度，采用本發(fā)明的組方，可制成高效的口服制劑和低毒的注射劑，所用的“β－環(huán)糊精”、“2－羥丙基β－環(huán)糊精”與亮菌甲素的比例為1mol～10mol∶1mol。首次實(shí)現(xiàn)制備無(wú)吐溫－80、無(wú)有機(jī)溶媒的亮菌甲素注射劑，使注射劑更安全、更穩(wěn)定，使其大量用藥成為可能。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1415292SQ0214485
公開日2003年5月7日 申請(qǐng)日期2002年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者鄧意輝 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)