專利名稱：增強(qiáng)型比馬前列素眼用溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到包括比馬前列素的藥物組合物。
背景技術(shù)：
相關(guān)技術(shù)說明比馬前列素，如下所示，為一種市售的用于治療青光眼和高眼壓癥的前列腺酰胺 (prostamide)。
C2H5
化學(xué)式I苯扎氯胺(BAK)為一種防腐劑，用于很多市售眼用產(chǎn)品來防止在多次使用產(chǎn)品中的微生物污染。市售滴眼劑(Bimatoprost, Allergan, Irc.，Irvine, CA)含有0. 03%比馬前列素和0. 005% BAK。盡管現(xiàn)在沒有其它市售的用于治療青光眼的比馬前列素，但是有幾種市售的含有BAK作為防腐劑的前列腺素類似物。這些前列腺素類似物包括拉坦前列素 (Xalatan)、曲伏前列素(Travatan)和異丙基烏諾前列酮(Rescula)，這些前列腺素需要相當(dāng)多的150至200ppm的BAK，，來達(dá)到美國和歐洲的抗菌效果測試的要求。美國專利No. 6，596，765B2公開了一種組合物，含有0. 005%或0. 0005%的拉坦前列素和0. 2mg/mL的BAK。美國專利No. 6，646，001B2公開了組合物，含有0. 03%的比馬前列素和0. 01%的 BAK 或“0.01% +5%過量”的 BAK。


圖1為一幅給出了在幾種制劑的局部給藥后，比馬前列素母酸的房水濃度的圖。圖2為一幅給出了在幾種不同制劑中，比馬前列素的膜滲透性的圖。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開了一種組合物，包括以重量百分比計(jì)0. 005%至0. 02%的比馬前列素和 IOOppm至250ppm的苯扎氯胺，其中所述組合物是按配方配制的用于眼部給藥的水成液。此外本文也公開了一種可用于治療青光眼或相關(guān)的高眼壓癥的方法。配制出了一種按配方配制用于眼用給藥的水成液，使得它可以被局部給藥至眼部。應(yīng)盡可能地使被給藥者感到舒適，但是有時出于配方的考慮(如藥物穩(wěn)定性)可能無法達(dá)到最佳的舒適感。在某些組合物中比馬前列素的濃度為0.01%至0.02%。在另一些組合物中比馬前列素的濃度為0.015%至0. 02%。在某些組合物中BAK的濃度為150ppm至200ppm。在另一些組合物中BAK的濃度為150ppm至200ppm。在另一些組合物中BAK的濃度為150ppm至250ppm。在眼用組合物中，可以使用一種螯合劑來增強(qiáng)防腐劑效果。適宜的螯合劑在本領(lǐng)域中是已知，并非為了限制，乙二胺四乙酸鹽(EDTA)為可用的螯合劑。在某些組合物中EDTA的濃度為至少0.001%。在另一些組合物中EDTA的濃度為至少0.01%。在另一些組合物中EDTA的濃度為0. 15%或更少。在另一些組合物中EDTA 的濃度為0. 或更少。在另一些組合物中EDTA的濃度為0. 05%或更少。某些組合物包含150至250ppm的BAK和有效量的EDTA。如本領(lǐng)域中已知的，經(jīng)常使用緩沖液將pH值調(diào)整到一個所需的適于眼用的范圍。 通常需要6-8左右的pH值，而且在某些組合物中需要7. 4的pH值。已知許多包括無機(jī)酸鹽的緩沖液，如磷酸鹽，硼酸鹽和硫酸鹽。另外一種在眼用組合物中常用的賦形劑為粘度增強(qiáng)劑或增稠劑。使用增稠劑可出于各種原因，包括從改良制劑形式以方便給藥，到增加與眼球接觸以提高生物利用度。粘度增強(qiáng)劑可以包括含親水基團(tuán)的聚合物，親水基團(tuán)如單糖、多糖、環(huán)氧乙烷基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧酸或其他帶電官能團(tuán)。并非為了限制本發(fā)明的范圍，一些有用的粘度增強(qiáng)劑的實(shí)例為羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇和聚乙二醇。在眼用溶液中，經(jīng)常使用張度劑將制劑的組成調(diào)整到所需的等滲范圍。張度劑是本領(lǐng)域熟知的，一些實(shí)例包括丙三醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化鈉和其它電解質(zhì)。一種組合物的pH值為7. 4，且基本由0. 015%比馬前列素、200ppm苯扎氯胺、0至 0. 03%的EDTA、磷酸鹽緩沖液、NaCl和水組成。另一種組合物的pH值為7. 4，且包括0. 02%比馬前列素、200ppm苯扎氯胺、0至 0. 03%的EDTA、磷酸鹽緩沖液、NaCl和水。另一種組合物的pH值為7.4，且由0.01%比馬前列素、200 111苯扎氯胺、0至 0. 03%的EDTA、磷酸鹽緩沖液、NaCl和水組成。在下面的實(shí)例中描述了制造和使用本發(fā)明組合物的最好方式。這些實(shí)例只是為如何制造和使用本發(fā)明組合物提供了方向和指導(dǎo)，并不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。一個實(shí)施方案包括0. 01%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案包括0.015%的比馬前列素、0.02%苯扎氯胺、0.268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水，其中pH值為7. 3。
4
另一個實(shí)施方案包括0.015%的比馬前列素、0.02%苯扎氯胺、0.268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉、0. 03% EDTA和水，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案包括0. 02%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案基本由0. 01%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案基本由0.015%的比馬前列素、0.02%苯扎氯胺、0.268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案基本由0.015%的比馬前列素、0.02%苯扎氯胺、0.268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉、0. 03% EDTA和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案基本由0. 02%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案由0. 01%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案由0.015%的比馬前列素、0.02%苯扎氯胺、0.268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案由0.015%的比馬前列素、0.02%苯扎氯胺、0.268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉、0. 03% EDTA和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案由0. 02%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉和水組成，其中pH值為7. 3。另一個實(shí)施方案包括0. 0125%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉、足夠?qū)H值調(diào)整至7. 3的氫化鈉和/或鹽酸和水。另一個實(shí)施方案基本由0. 0125%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉、足夠?qū)H值調(diào)整至7. 3的氫化鈉和/或鹽酸和水組成。另一個實(shí)施方案由0. 0125%的比馬前列素、0. 02%苯扎氯胺、0. 268%七水磷酸氫二鈉、0. 014%—水檸檬酸、0. 81%氯化鈉、足夠?qū)H值調(diào)整至7. 3的氫化鈉和/或鹽酸和水組成。實(shí)施例1用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法來制備制劑，這些制劑含有0. 268%七水磷酸氫二鈉、 0.014%檸檬酸、0. 83%氯化鈉，在qs (質(zhì)量安全)水中將pH調(diào)整至7. 3，且比馬前列素、BAK 和EDTA的量列于下表1中。表 1
1.0. 03%比馬前列素(50ppm BAK)對照
權(quán)利要求
1.一種用于治療眼內(nèi)壓升高的組合物，PH值為約7. 3，包括約0. 01% w/v的比馬前列素、約200ppm的苯扎氯胺和至少一種緩沖液，其中所述組合物是按配方配制的用于眼用給藥的一種水成液。
2.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括有效量的EDTA。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中苯扎氯胺的濃度為200ppm。
4.權(quán)利要求1的組合物，基本由約0.01%w/v的比馬前列素、約200ppm苯扎氯胺、磷酸鹽緩沖液、NaCl、一水檸檬酸和水組成。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中比馬前列素的濃度為0.01% w/v0
6.權(quán)利要求4的組合物，其中一水檸檬酸的濃度為約0.014% w/v。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中苯扎氯胺的濃度為200ppm。
8.權(quán)利要求6的組合物，進(jìn)一步包括有效量的EDTA。
9.權(quán)利要求1的組合物，pH值為約7.3，其包括約0. 01%比馬前列素、約200ppm苯扎氯胺、0. 014% w/v 一水檸檬酸、磷酸鹽緩沖液和NaCl。
10.權(quán)利要求1的組合物，基本由約0.01%w/v的比馬前列素、約200ppm苯扎氯胺、磷酸鹽緩沖液、NaCl和水組成。
11.一種組合物，PH值為約7. 3，包括以重量計(jì)約0. 01% w/v的比馬前列素、約200ppm 的苯扎氯胺和磷酸氫二鈉，在制備用于治療青光眼或高眼內(nèi)壓癥的藥劑中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述組合物包括0.01%w/v的比馬前列素。
13.權(quán)利要求11的用途，其中所述組合物基本上由約0.01%的比馬前列素組成。
14.權(quán)利要求11的用途，其中所述組合物由0.01%的比馬前列素組成。
15.權(quán)利要求1的組合物，包括約0.01%比馬前列素、約0. 02%苯扎氯胺、約0.七水磷酸氫二鈉、約0. 014%—水檸檬酸、約0. 8%氯化鈉、足夠?qū)H值調(diào)整至約7. 3的氫化鈉和/或鹽酸，以及水。
16.權(quán)利要求11的用途，其中所述組合物還包括一水檸檬酸、約0.8%氯化鈉、足量的氫化鈉和水。
全文摘要
本文公開了一種組合物，包括以重量百分比計(jì)0.005％至0.02％的比馬前列素和100ppm至250ppm的苯扎氯胺，其中所述組合物是按配方配制的用于眼用給藥的水成液。此外本文也公開了一種可用于治療青光眼或相關(guān)的高眼壓癥的方法。
文檔編號A61K47/18GK102240292SQ20111012604
公開日2011年11月16日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月16日
發(fā)明者J·N·張, J-E·張-林, R·M·希夫曼, R·S·喬丹, 張金明 申請人:阿勒根公司