專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物組合物的崩解性的改善方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)配合崩解劑和水溶性鹽類(lèi)，具體而言通過(guò)配合崩解劑和2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)二者來(lái)改善醫(yī)藥品的崩解性，制備崩解時(shí)間短的藥物組合物的方法。特別是，本發(fā)明涉及通過(guò)配合低取代度羥丙基纖維素和水溶性鹽類(lèi)來(lái)改善醫(yī)藥品的崩解性的方法。本發(fā)明還涉及預(yù)先混合崩解劑和2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)的預(yù)混合組合物。
背景技術(shù)：
為了使藥物組合物發(fā)揮藥理效果，該藥物組合物中所含的藥效成分必須被體內(nèi)吸收。通常情況下，口服給藥的藥物組合物經(jīng)過(guò)(I)藥物組合物的崩解、(2)藥效成分的溶解、從消化道吸收藥效成分這樣3個(gè)階段，被體內(nèi)吸收。因此，為了呈現(xiàn)藥理效果，藥物組合物發(fā)生崩解是必須的。例如，片劑之類(lèi)藥物組合物在口服給藥后在消化道內(nèi)不迅速發(fā)生崩解時(shí)，由于藥效成分的溶解速度及吸收速度降低，所以產(chǎn)生以下的問(wèn)題。即，第I個(gè)問(wèn)題是無(wú)法期待服用后迅速呈現(xiàn)藥理效果，該問(wèn)題在以阿片(opioid)類(lèi)藥物為代表的鎮(zhèn)痛劑或以那格列萘(nateglinide)等為代表的速效型血糖值降低劑之類(lèi)要求迅速呈現(xiàn)藥理效果的藥劑中特別重要。第2個(gè)問(wèn)題在于起因于藥物的生物學(xué)利用率降低的藥理效果降低及藥理效果的不可靠性(藥理效果不均增加)。該問(wèn)題在以高含量含有藥物的制劑、含有難溶性藥物的制劑、或含有難吸收性藥物的制劑等中是重要的。作為改善藥物組合物的崩解性的常用方法，可以舉出在藥物組合物中添加崩解劑的方法。但是，為了達(dá)到藥物組合物的迅速的崩解性，大多情況下必須添加大量崩解劑，在上述情況下，發(fā)生下述問(wèn)題(I)伴隨制劑大型化的服藥依從性(compliance)降低；(2)伴隨制劑大型化的生產(chǎn)率降低；(3)制劑原材料成本增加。通常情況下，由于制劑中藥物含量增加伴隨制劑大型化及崩解時(shí)間延長(zhǎng)，所以上述問(wèn)題在以高含量含有藥物的制劑中特別顯著。另外，通過(guò)同時(shí)配合崩解劑，在化學(xué)穩(wěn)定性降低的藥物或藥物從制劑溶出的溶出性降低的藥物中，能配合到制劑中的崩解劑的種類(lèi)有限，因此上述問(wèn)題很顯著。作為藥物和崩解劑的相互作用，例如，可以舉出由聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)中所含的過(guò)氧化物導(dǎo)致的藥物氧化分解、以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉之類(lèi)聚陰離子類(lèi)崩解劑和堿性藥物的酸性鹽為代表的陽(yáng)離子類(lèi)的靜電相互作用等。并且，含有2種以上藥物的制劑的情況為通過(guò)藥物和制劑的相互作用，不僅很多情況下能使用的崩解劑受限，而且制劑中的藥物量也比僅含I種藥物的制劑多，所以解決上述課題有時(shí)變得更為困難。作為解決該問(wèn)題的方法之一，可以舉出開(kāi)發(fā)崩解能高的新型崩解劑，但由于為了用于醫(yī)藥品或食品，必須獲得龐大的安全性數(shù)據(jù)，所以在時(shí)間方面和成本方面存在非常大的阻礙。針對(duì)于此，如果能找出通過(guò)并用目前廣泛使用的崩解劑而能提高崩解性的添加劑，則能改善崩解性，不會(huì)隨之帶來(lái)時(shí)間方面和成本方面的阻礙，所以在產(chǎn)業(yè)上是有用的。特別是即使在藥物和崩解劑的相互作用下能使用的崩解劑受限時(shí)，仍能改善崩解性，不損害醫(yī)藥品的質(zhì)量，故產(chǎn)業(yè)上的利用價(jià)值極高。作為用無(wú)機(jī)鹽類(lèi)改善制劑崩解性的現(xiàn)有技術(shù)，可以舉出以下技術(shù)。例如，特表2002-505269號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了含有水不溶性無(wú)機(jī)賦型劑和崩解劑的快速崩解片劑；特開(kāi)平10-114655號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了含有中性或堿性的水不溶性硅酸鹽類(lèi)、水不溶性磷酸鹽類(lèi)、水不溶性金屬氧化物和崩解劑的固態(tài)制劑；特開(kāi)平10-316576號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了僅用氯化鈉改善含有殼多糖的片劑的崩解性。另外，特表2002-509872號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了含有檸檬酸及堿土類(lèi)金屬碳酸鹽的發(fā)泡劑，并涉及通過(guò)使消化液中產(chǎn)生二氧化碳來(lái)改善崩解性的片劑。并且，特表2004-517859號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了一種通過(guò)形成多孔性片劑而得到的崩解性改善片劑，所述多孔性片劑通過(guò)含有碳酸氫銨、碳酸銨等揮發(fā)性賦型劑，經(jīng)加熱真空干燥使揮發(fā)性鹽升華而形成。瑞士專(zhuān)利公報(bào)CH656535中還公開(kāi)了通過(guò)在藥物組合物中添加氯化鈉或氯化鉀 來(lái)改善壓縮成型物的崩解性的方法，國(guó)際公開(kāi)公報(bào)W098/29137號(hào)公報(bào)中，公開(kāi)了一種組合物，所述組合物通過(guò)氯化鈉之類(lèi)溶解熱顯示吸熱性的物質(zhì)，改善了含有難溶性藥物固體分散體的組合物的崩解性。但是，在上述在先文獻(xiàn)中，并未公開(kāi)關(guān)于通過(guò)并用崩解劑和氯化鈉之類(lèi)水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)來(lái)改善崩解性的內(nèi)容?！矊?zhuān)利文獻(xiàn)I〕特表2002-505269號(hào)〔專(zhuān)利文獻(xiàn)2〕特開(kāi)平10-114655號(hào)〔專(zhuān)利文獻(xiàn)3〕特開(kāi)平10-316576號(hào)〔專(zhuān)利文獻(xiàn)4〕特表2002-509872號(hào)〔專(zhuān)利文獻(xiàn)5〕特表2004-517859號(hào)〔專(zhuān)利文獻(xiàn)6〕瑞士專(zhuān)利公報(bào)第656535號(hào)〔專(zhuān)利文獻(xiàn)7〕國(guó)際公開(kāi)公報(bào)W098/29137號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，人們迫切希望開(kāi)發(fā)出迅速呈現(xiàn)藥效、且不伴隨因崩解劑增量導(dǎo)致的制劑大型化或因藥效成分和崩解劑的相互作用導(dǎo)致的質(zhì)量降低的藥物組合物及其制備方法。特別是在含有必需于給藥后迅速呈現(xiàn)藥效的鎮(zhèn)痛劑或速效型血糖值降低劑等的制劑、以高含量含有藥效成分的制劑、或含有2種以上藥效成分的制劑等中上述希望非常迫切。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種改善了崩解性、且不伴隨因添加崩解劑導(dǎo)致的制劑大型化或因藥效成分和崩解劑的相互作用導(dǎo)致的質(zhì)量降低的藥物組合物的制備方法。另外，本發(fā)明的目的在于提供不伴隨因制劑大型化或因藥效成分和崩解劑的相互作用而導(dǎo)致質(zhì)量降低的、能改善崩解性的預(yù)混合崩解劑組合物。鑒于以上情況，針對(duì)上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)并用水溶性鹽類(lèi)特別是以氯化鈉、氯化鉀為代表的廣泛用作醫(yī)藥品添加劑的水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)和以低取代度羥丙基纖維素為代表的崩解劑，能夠顯著地改善制劑的崩解性。并且，在多種水溶性鹽類(lèi)和多種崩解劑的組合中發(fā)現(xiàn)了制劑的崩解性改善效果，從而完成了本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，即使在由于藥效成分和崩解劑的相互作用等導(dǎo)致能使用的崩解劑受限時(shí)，也能制備崩解性?xún)?yōu)異的藥物組合物，不伴隨因制劑大型化或因藥效成分和崩解劑的相互作用導(dǎo)致的質(zhì)量降低。本發(fā)明的第一方案提供一種藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括下述步驟，即在含有藥效成分的藥物組合物中配合至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)。通過(guò)配合崩解劑和水溶性鹽類(lèi),與單獨(dú)配合各成分的情況相比，能實(shí)現(xiàn)具有更短的崩解時(shí)間的藥物組合物的崩解。另外，本發(fā)明還提供一種改善藥物組合物崩解時(shí)間的方法，所述方法是在含有藥效成分的藥物組合物中配合至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)。并且，本發(fā)明的第二方案提供一種預(yù)混合組合物，所述預(yù)混合組合物含有至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)并且不含有藥效成分。
根據(jù)本發(fā)明，可以制備藥物組合物的崩解性被改善且不伴隨因制劑大型化或因藥效成分和崩解劑的相互作用導(dǎo)致的質(zhì)量降低的、崩解時(shí)間短的藥物組合物。并且，本發(fā)明使用含有至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)且不含有藥效成分的預(yù)混合組合物時(shí)，能僅通過(guò)在處方中配合該組合物即可簡(jiǎn)便地制備崩解性被改善的組合物。
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施方案是用于說(shuō)明本發(fā)明的例子，目的并不在于將本發(fā)明限定于這些實(shí)施方案。只要不脫離該主旨，能以各種形式進(jìn)行實(shí)施。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供崩解時(shí)間短的藥物組合物的制備方法，所述方法是在含有藥效成分的藥物組合物中配合至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)。以下，首先對(duì)用于本發(fā)明的制備方法中的各成分進(jìn)行說(shuō)明。(水溶性鹽類(lèi))本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)是指被2. 5%濃度的水溶液pH和對(duì)精制水的溶解度二者進(jìn)行規(guī)定的鹽類(lèi)。使本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)以2. 5%濃度懸浮或溶解于水的水溶液的pH通常為3 9，優(yōu)選為4 8. 5，較優(yōu)選為4. 5 8，更優(yōu)選為實(shí)質(zhì)上不具有緩沖能的強(qiáng)酸和強(qiáng)堿的中性鹽(正鹽)(PH5 8)。另外，本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)是指下述鹽類(lèi)，所述鹽類(lèi)對(duì)IOOg精制水的溶解度通常為0. I 300g/精制水100g，優(yōu)選為0. 5 200g/精制水100g，較優(yōu)選為I IOOg/精制水100g，更優(yōu)選為2 50g/精制水100g。水溶性鹽類(lèi)中的鹽類(lèi)是指“有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸”和“有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿”完全或部分中和而生成的鹽。例如，氫氧化鈉、氫氧化鋁、氧化鎂之類(lèi)未被中和的堿(金屬氧化物、金屬氫氧化物)不包含在本發(fā)明的鹽類(lèi)中，但部分被中和的鹽即磷酸二氫鈉之類(lèi)酸性鹽、完全被中和的鹽即氯化鈉之類(lèi)正鹽包含在本發(fā)明所用的水溶性鹽類(lèi)中。作為本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)，可以舉出水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)和水溶性有機(jī)鹽類(lèi)。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明的水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)是指由水溶性無(wú)機(jī)酸和水溶性無(wú)機(jī)堿形成的鹽。另一方面，水溶性有機(jī)鹽類(lèi)是指除此之外的鹽類(lèi)，即包含水溶性有機(jī)酸或水溶性有機(jī)堿中的至少一種的鹽類(lèi)等。作為用于本發(fā)明的水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化鉀、氯化鋰、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鉀、氯化銨、溴化銨、氯化鋁、氯化鈣、溴化鈣、氯化鎂、溴化鎂、氯化鋇、溴化鋇、硫酸鈉、硫酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨等。另一方面，作為用于本發(fā)明的水溶性有機(jī)鹽類(lèi)，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出乙酸鈉、乙二酸鈉、乙酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、琥珀酸鈉、琥珀酸一鈉、苯甲酸鈉、依地酸二鈉、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈉、乙酸鈣、酒石酸氫鉀、酒石酸鈉、乳酸鈣、乳酸鈉、富馬酸一鈉等有機(jī)鹽類(lèi)、甘氨酸、氨基乙磺酸、丙氨酸、鹽酸賴(lài)氨酸、鹽酸精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸類(lèi)等。作為本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)，可以舉出水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)和水溶性有機(jī)鹽類(lèi)，優(yōu)選為水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)，較優(yōu)選為氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、碳酸氫鈉、氯化銨、氯化鉀，更優(yōu)選為氯化鈉、氯化鎂、碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化銨，特別優(yōu)選為氯化鈉。另外，本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)在藥物組合物中的配合量，在藥物組合物中通常為0. 05 40重量％，優(yōu)選為0. I 20重量％，較優(yōu)選為0. 2 10重量％，更優(yōu)選為0. 5 5重量％。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)在藥物組合物中可以配合至少I(mǎi)種，也可以配合2種以上水溶性鹽類(lèi)。
(崩解劑)本發(fā)明的崩解劑只要是利用在水性溶劑中膨潤(rùn)或形成水路等性質(zhì)、促進(jìn)藥物組合物崩解的崩解劑即可，沒(méi)有特別限定，但玉米淀粉之類(lèi)膨潤(rùn)能比較弱的物質(zhì)不包含在本發(fā)明中。作為本發(fā)明的崩解劑的具體例，例如可以舉出羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、部分a化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮等。其中，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，較優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，更優(yōu)選低取代度羥丙基纖維素。另外，崩解劑在本發(fā)明的藥物組合物中的配合量沒(méi)有特別限定，在藥物組合物中通常為0. I 50重量％，優(yōu)選為0. 5 30重量％，較優(yōu)選為I 20重量％，更優(yōu)選為2
15重量％。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明的崩解劑在藥物組合物中可以配合至少一種，也可以配合2種以上崩解劑。并且，本發(fā)明的藥物組合物中的崩解劑和水溶性鹽類(lèi)的組合沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為“低取代度羥丙基纖維素和氯化鈉”、“低取代度羥丙基纖維素和氯化鉀”或“低取代度羥丙基纖維素和碳酸氫鈉”，較優(yōu)選的組合是“低取代度羥丙基纖維素和氯化鈉”。另外，本發(fā)明的藥物組合物中水溶性鹽類(lèi)相對(duì)于崩解劑的配合量沒(méi)有特別限定，相對(duì)于I重量份崩解劑通常為0. 01 10重量份，優(yōu)選為0. 02 3重量份，較優(yōu)選為0. 05 2重量份，更優(yōu)選為0. 10 I重量份，最優(yōu)選為0. 15 0. 5重量份。(藥效成分)本發(fā)明中所用的藥效成分只要是通過(guò)在生體內(nèi)被吸收發(fā)揮治療效果的藥效成分即可，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選在制劑中藥效成分為電中性或帶正電的情況。較優(yōu)選為酸性藥效成分的游離體或堿性藥效成分的酸性鹽，更優(yōu)選為堿性藥效成分的酸性鹽。關(guān)于堿性藥效成分的酸性鹽的種類(lèi)，只要能與藥效成分形成藥理上允許的鹽即可，沒(méi)有特別限定，通?？梢耘e出氫鹵酸鹽(例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等)、無(wú)機(jī)酸鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)、有機(jī)羧酸鹽(例如乙酸鹽、乙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等)、有機(jī)磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等)、酸性氨基酸鹽(例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等，優(yōu)選為藥效成分的鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽，較優(yōu)選為堿性藥效成分的甲苯磺酸鹽。需要說(shuō)明的是，在制劑中分別配合的堿性藥效成分的游離體和酸(有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸)發(fā)生中和反應(yīng)，在制劑中堿性藥效成分作為酸性鹽存在的情況也包含在本發(fā)明所用的堿性藥效成分的酸性鹽中。
作為用于本發(fā)明的藥效成分的具體例，例如有鹽酸多奈哌齊、氫溴酸加蘭他敏、酒石酸利伐斯的明、鹽酸美金剛、他克林之類(lèi)抗癡呆藥、那格列奈、二甲雙胍、a-糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖)、磺酰脲類(lèi)(例如格列本脲、格列美脲)、胰島素抵抗性改善藥(例如批格列酮)、二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase) IV抑制劑(例如用國(guó)際公開(kāi)公報(bào)WO 03/104229中記載的方法制備的3-丁-2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氫-4H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮甲苯磺酸鹽)等糖尿病治療藥、利用國(guó)際公開(kāi)公報(bào)TO02/088121中記載的方法制備的N-環(huán)丙基甲基-7-(2，6- 二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[l，5-a]吡啶_3_胺甲苯磺酸鹽等抗焦慮藥、抗壞血酸等維生素類(lèi)。其中，優(yōu)選堿性藥效成分即抗癡呆藥、糖尿病治療藥的鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽，較優(yōu)選鹽酸美金剛、鹽酸多奈哌齊、格列本脲、3- 丁 -2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氫-4H-咪唑并[4，5-d]噠嗪_4_酮甲苯磺酸鹽、N-環(huán)丙基甲基-7-(2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-胺甲苯磺酸鹽。另外，本發(fā)明的藥物組合物中具有藥理效果的藥效成分的配合量沒(méi)有特別限定，以藥物組合物整體為100重量％時(shí)具有藥理效果的藥效成分的配合量通常為10 99重量%，優(yōu)選為20 97重量0Z0，較優(yōu)選為30 95重量0Z0，更優(yōu)選為40 95重量0Z0。本發(fā)明的藥物組合物只要含有至少一種具有以從藥物組合物中迅速釋放為目的的藥理效果的藥效成分即可，沒(méi)有特別限定。(藥物組合物)本發(fā)明的藥物組合物只要是通過(guò)添加至少一種崩解劑和2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)使崩解性被改善、崩解時(shí)間短的藥物組合物即可，沒(méi)有特別限定。本發(fā)明中所用的用語(yǔ)“崩解時(shí)間短”是指與藥物組合物中單獨(dú)含有崩解劑或水溶性鹽類(lèi)的情況相比，崩解時(shí)間縮短。即，是指崩解時(shí)間縮短的程度通常為10%以上，優(yōu)選為15%以上，較優(yōu)選為20%以上，更優(yōu)選為25%以上的崩解時(shí)間縮短。另外，本發(fā)明的藥物組合物的劑型沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為片劑、膠囊劑、顆粒劑等適合口服給藥的劑型，較優(yōu)選為片劑。并且，本發(fā)明的藥物組合物只要含有至少一種以從藥物組合物中迅速釋放為目的的藥效成分即可，沒(méi)有特別限定。因此，本發(fā)明不包含僅含有一種具有藥理效果的藥效成分、且具有該藥理效果的藥效成分通過(guò)釋放控制被膜或釋放控制基質(zhì)等被緩釋的藥物組合物。關(guān)于本發(fā)明的藥物組合物中的藥效成分、崩解劑、2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性鹽類(lèi)的分布狀態(tài)，只要上述成分包含在藥物組合物中即可，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為下述狀態(tài)，即藥效成分、崩解劑、2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性鹽類(lèi)分別均勻地分布于藥物組合物中。本發(fā)明的藥物組合物還可以配合藥理學(xué)允許的各種載體例如賦型劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等，還可以根據(jù)需要配合防腐劑、著色劑、甜味劑、增塑劑、包衣劑等添加劑。作為賦型劑，例如可以舉出糖類(lèi)、糖醇、淀粉、a化淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、偏硅鋁酸鎂等。作為糖類(lèi)，沒(méi)有特別限定，例如，作為單糖類(lèi)，可以舉出葡萄糖、果糖等，作為二糖類(lèi)，可以舉出麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等。作為糖醇，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出甘露醇、季戊四醇、肌醇、山梨醇等。作為潤(rùn)滑劑，例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硬脂酰富馬酸鈉等。作為粘合劑，例如可以舉出羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。 作為崩解劑，例如可以舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素等。作為防腐齊U，例如可以舉出對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為著色齊U，例如可以舉出水不溶性色淀染料、天然色素(例如￠-胡蘿卜素、葉綠素、鐵紅)、黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、黑色氧化鐵等。作為甜味劑，例如可以舉出糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊等。作為增塑劑，例如可以舉出丙三醇脂肪酸酯、檸檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇等。作為包衣基劑，例如可以舉出羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等，但并不限定于此。包衣不限定于水溶性包衣，根據(jù)需要可以實(shí)施胃溶性包衣或腸溶性包衣等，可以制成以包衣被膜溶解后藥效成分迅速釋放為目的的藥物組合物?；蛘?，也可以不實(shí)施包衣。(包含配合用于本發(fā)明的水溶性鹽類(lèi)及崩解劑的步驟的本發(fā)明的制備方法)接下來(lái)，說(shuō)明本發(fā)明的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物的制備方法包括下述步驟，即在含有藥效成分的藥物組合物中配合至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)。將2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性鹽類(lèi)或崩解劑配合到本發(fā)明的藥物組合物中，可以在通常制備藥物組合物的任一步驟或多個(gè)步驟中實(shí)施，還可以在同一步驟中配合水溶性鹽類(lèi)和崩解劑，也可以在不同的步驟中配合各物質(zhì)。本發(fā)明中所用的制備方法沒(méi)有特別限定，例如，使用造粒機(jī)將含有藥效成分、賦型劑等的粒子通過(guò)濕式或干式進(jìn)行造粒，得到含有藥效成分的顆粒?？梢詫⒂纱说玫降念w粒使用例如通常的壓片機(jī)制備片劑。需要說(shuō)明的是，進(jìn)行濕式造粒時(shí)，干燥所得的造粒顆粒，可以根據(jù)需要進(jìn)行整粒。本發(fā)明的制備方法中例如可以在造粒步驟之前添加水溶性鹽類(lèi)或在造粒步驟之后添加，或者可以在兩個(gè)步驟中添加，制備片劑等藥物組合物。關(guān)于崩解劑的添加方法，可以與水溶性鹽類(lèi)相同地進(jìn)行添加。另外，水溶性鹽類(lèi)可以作為粉末進(jìn)行添加，也可以作為溶液或懸浮液進(jìn)行添加，作為粉末添加時(shí)，優(yōu)選微粉化后進(jìn)行添加。另外，本發(fā)明的藥物組合物的崩解性改善方法，如上述本發(fā)明的制備方法所說(shuō)明，在含有藥效成分的藥物組合物中配合至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)，由此與在藥物組合物中單獨(dú)含有崩解劑或水溶性鹽類(lèi)的情況相比，能夠改善制成藥物組合物的崩解性。本發(fā)明的其他方案中，提供一種預(yù)混合組合物，所述預(yù)混合組合物含有至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)且不含有藥效成分。通過(guò)在含有藥效成分的組合物中添加本發(fā)明的預(yù)混合組合物，可以簡(jiǎn)便地改善藥物組合物的崩解性。即，本發(fā)明的預(yù)混合組合物由于預(yù)先均勻地混合水溶性鹽類(lèi)和崩解劑，所以與分別配合各物質(zhì)的情況相比，能得到更簡(jiǎn)便地改善了崩解性的藥物組合物，是非常有用的。并且，具有下述特征由于2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性鹽類(lèi)和崩解劑均勻地分布，所以即使在作為制劑添加劑添加粉末時(shí)，也無(wú)需微粉化。需要說(shuō)明的是，此處所說(shuō)的均勻并不是指分子水平上的均勻，例如可以為被微粉化的水溶性鹽類(lèi)和崩解劑的物理混合物(干式混合物)、在崩解劑的表面層疊有水溶性鹽類(lèi)得到的物質(zhì)、噴霧干燥崩解劑和水溶性鹽類(lèi)的懸浮液或溶液得到的物質(zhì)等。另外,本發(fā)明的崩解劑和2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性鹽類(lèi)的組合沒(méi)有特別限定，作為崩解劑，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，較優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，更優(yōu)選為低取代度羥丙基纖維素。優(yōu)選的水溶性鹽類(lèi)為水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)，較優(yōu)選為氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、碳酸氫鈉、氯化銨、氯化鉀，更優(yōu)選為氯化鈉、氯化鎂、碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化銨，特別優(yōu)選為氯化鈉。需要說(shuō)明的是，特別優(yōu)選的崩解劑和2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的水溶性鹽類(lèi)的組合為“低取代度羥丙基纖維素和氯化鈉”、“低取代度羥丙基纖維素和氯化鉀”、“低取代度羥丙基纖維素和碳酸氫鈉”，最優(yōu)選的組合為“低取代度羥丙基纖維素和氯化鈉”。 本發(fā)明中，含有2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)及至少一種崩解劑且不含有藥效成分的預(yù)混合組合物的平均粒徑?jīng)]有特別限定，通常為I 1000 u m,優(yōu)選為5 500 i! m,較優(yōu)選為10 250 y m。另外，本發(fā)明中，在含有2.5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)及至少一種崩解劑且不含有藥效成分的預(yù)混合組合物中水溶性鹽類(lèi)相對(duì)于崩解劑的配合比為相對(duì)于I重量份崩解劑通常為0. 01 10重量份，優(yōu)選為0. 02 3重量份，較優(yōu)選為0. 05 2重量份，更優(yōu)選為0. 10 I重量份，最優(yōu)選為0. 15 0. 5重量份。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明中，含有2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)及至少一種崩解劑且不含有藥效成分的預(yù)混合組合物，可以單獨(dú)配合在藥物組合物中使用，也可以根據(jù)需要進(jìn)一步添加崩解劑、水溶性鹽類(lèi)、賦型劑等進(jìn)行使用。本發(fā)明的藥物組合物例如可以采用以下方法制備。在77. 8g用國(guó)際公開(kāi)公報(bào)WO03/104229號(hào)中記載的方法制備的、作為二肽基肽酶IV抑制劑的3-丁-2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氫-4H-咪唑并[4，5-d]噠嗪_4_酮甲苯磺酸鹽、8. 92g甘露醇、
14.IOg玉米淀粉、21. 15g低取代度羥丙基纖維素(信越化學(xué)工業(yè))、3. 53g羥丙基纖維素(日本曹達(dá))中加入適量精制水，在攪拌造粒機(jī)中造粒。使用恒溫槽將上述造粒顆粒加熱干燥后進(jìn)行整粒。每89g整粒后顆粒加入IOg結(jié)晶纖維素、2g氯化鈉、Ig硬脂酸鎂并混合后，使用單沖壓片機(jī)進(jìn)行制片，能得到片劑重量239. 7mg、直徑8. 5mm的片劑。并且，可以使用包衣裝置，在該片劑上被覆以羥丙基甲基纖維素等為主成分的水溶性膜。另外，本發(fā)明的藥物組合物也可以通過(guò)例如以下的方法制備。在77.8g 3-丁-2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氫-4H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮甲苯磺酸鹽、8. 92g甘露醇、14. IOg玉米淀粉、21. 15g低取代度羥丙基纖維素(信越化學(xué)工業(yè))中加入使3. 53g羥丙基纖維素(日本曹達(dá))及2g氯化鈉溶解于適量精制水得到的溶液，在攪拌造粒機(jī)中造粒。使用恒溫槽將上述造粒顆粒加熱干燥后進(jìn)行整粒。每91g整粒后顆粒加入IOg結(jié)晶纖維素、Ig硬脂酸鎂，進(jìn)行混合，然后使用單沖壓片機(jī)制片，由此可以得到片劑重量239. 7mg、直徑8. 5mm的片劑。并且，可以使用包衣裝置在該片劑上被覆以羥丙基甲基纖維素等為主成分的水溶性膜。實(shí)施例以下舉出實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。I.低取代度羥丙基纖維素(以下有時(shí)也表示為“L-HPC”。)和氯化鈉(以下有時(shí)也表示為“NaCl”。)的協(xié)同效果(試驗(yàn)例I)使用實(shí)施例1-2及比較例1-6所示的含有二肽基肽酶IV抑制劑的片劑，根據(jù)日本藥典記載的崩解試驗(yàn)法(試驗(yàn)液水，輔助盤(pán)不使用)，測(cè)定崩解時(shí)間。結(jié)果示于表I及表2。 不含有氯化鈉和L-HPC的比較例I、添加5 %、10 %、20 %氯化鈉的比較例2_4、在比較例I中添加10%、20% L-HPC的比較例5-6的崩解時(shí)間分別為23. 9分鐘、20. 6-21. 7分鐘、17. 8-18. 3分鐘，即使以20%的高濃度添加氯化鈉或L-HPC也得不到足夠的崩解性改善效果。與此相對(duì)，將氯化鈉和L-HPC按I : 3或2 : 2的比率、兩成分總計(jì)10%進(jìn)行配合的實(shí)施例I及實(shí)施例2的崩解時(shí)間分別為8. 2分鐘及11. 6分鐘，與比較例1-6相比，可見(jiàn)顯著改善了崩解時(shí)間，該改善效果比配合20%各成分的情況更為顯著。清楚地表明通過(guò)配合L-HPC和氯化鈉可得到協(xié)同的崩解性改善效果。另外，表中的“St-Mg”是指硬脂酸鎂。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物的崩解性的改善方法，所述方法包括在含有藥效成分的藥物組合物中配合至少一種崩解劑及2. 5%濃度的水溶液pH為3 9的至少一種水溶性鹽類(lèi)的步驟。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，所述崩解劑為低取代度羥丙基纖維素。
4.如權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)選自氯化鈉、氯化鎂、碳酸氫鈉、氯化鉀及氯化銨。
5.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)為氯化鈉。
6.如權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)磺酸鹽為甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。
7.如權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥效成分為3-丁-2-炔基-5-甲·基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氫-4H-咪唑并[4，5-d]噠嗪_4_酮甲苯磺酸鹽或N-環(huán)丙基甲基-7-(2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-胺甲苯磺酸鹽。
8.如權(quán)利要求I 7中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物為片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物的崩解性的改善方法，所述方法包括在含有藥效成分的藥物組合物中配合至少一種崩解劑及2.5％濃度的水溶液pH為3～9的至少一種水溶性鹽類(lèi)的步驟。通過(guò)本發(fā)明，能夠改善藥物組合物的崩解性且不伴隨制劑大型化或由藥效成分和崩解劑的相互作用導(dǎo)致的質(zhì)量降低。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102716490SQ20121018106
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日
發(fā)明者植木洋祐 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司