專利名稱：緩釋釋藥的藥物載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋釋藥的藥物載體。更具體地說，本發(fā)明涉一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含體內(nèi)外熔點大于溫度37°c的脂肪族添加劑、可溶于水的低粘度的的添加劑顆粒、水溶脹性的水不溶性的酸性(或堿性)聚合物、堿性(或堿性) 物質(zhì)、水溶性表面活性劑及藥物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明申請是在先申請的發(fā)明專利申請?zhí)?010102^316. 8 (公開號 CN102000339A)或申請?zhí)?01010227255. 3 (公開號CN101983723A)的基礎(chǔ)上作的在后申請。緩釋制劑如緩釋栓劑，尤其是以油脂性材料為主要緩釋材料的制劑，常表現(xiàn)出所謂的“末端釋放”問題，即藥物前期釋放偏快，中期漸漸變慢，后期偏慢，最后常常在規(guī)定 (或期望)的作用時間內(nèi)還一部分藥物殘存于基質(zhì)中，不能發(fā)揮預期的作用，或者說表現(xiàn)為 “釋藥速率前快后慢”及“未端釋藥不完全”等問題。人們對作了一些技術(shù)改進，但常常還有一些不令人滿意的地方，需要進行技術(shù)改進。例如，美國專利US4，344，968揭示了一種作栓劑的藥物載體，該藥物載體包含(a) 一種熔點大于溫度37°C的脂肪酸甘油脂；(b) 一種可溶于水、低粘度、無刺激性的有機化合物，所述的有機化合物的粒徑小于觀目(約600微米，Tyler standard)，且其2%的溶液的粘度小于300cps ； (c) 一種粒徑小于28目的與水接觸可溶脹的有機聚合物；(d) —種水溶性表面活性劑。該藥物載體中的有機聚合物一般選自聚丙烯酸鈉。該技術(shù)對其以前技術(shù)的問題作了一定的技術(shù)改進，仍有一些較嚴重的缺陷，依然有較大的改進空間，如“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問題。此外，還有其他較嚴重缺陷，如該技術(shù)揭示的藥物載體藥物釋放仍然較大地受到電解質(zhì)溶液的影響，雖然已作了一定的改善。據(jù)信，產(chǎn)生這些缺隙主要原因是該技術(shù)所揭示的藥物載體一般選用的與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機聚合物，如聚丙烯酸鈉等，仍然易發(fā)生“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應，特別是在承壓狀態(tài)下(即膨脹時會受到基質(zhì)四壁的反作用力)，此處“鹽中毒”效應(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機聚合物如聚丙烯酸鈉等，特別是在承壓狀態(tài)下，在含有電解質(zhì)的水溶液如生理鹽水、尿液、經(jīng)血、陰道中的體液、直腸中的體液中的吸水溶脹的能力相對于去離子水大大降低的現(xiàn)象，此處“凝膠阻塞”效應(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機聚合物粒子被潤濕并且粒子溶脹，抑制了流體向粒子的其它區(qū)域如內(nèi)部轉(zhuǎn)移并抑制了粒子進一步溶脹的現(xiàn)象，就如同形成所謂“未和開的面團”的現(xiàn)象，特別是在承壓狀態(tài)下將更加嚴重。產(chǎn)生凝膠堵塞現(xiàn)象的主要原因是膨潤后，特別是在承壓狀態(tài)下，顆粒之間的空隙減少及粘性增加。與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機聚合物發(fā)生“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應后，溶脹性能隨繼發(fā)生較大的改變，一些聚合物顆粒性未能有效膨脹或充分膨脹，從而使藥物載體未能充分或完全崩解，因而產(chǎn)生藥物載體 “釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”等問題，藥物釋放行為也變得不穩(wěn)定，較大地受到電解質(zhì)溶液的影響。另外，該技術(shù)所揭示的藥物載體還表現(xiàn)一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到局部的不適(如刺痛感)。據(jù)信，一個重要原因是，該技術(shù)一般選用的與水接觸可溶脹的有機聚合物，如聚丙烯酸鈉具有快速高強度的吸水能力，能使與該藥物載體接觸的或與該藥物載體鄰近的粘膜快速失水，引發(fā)局部“干燥”，從而引起刺激性、患者感到局部的不適(如刺痛感)等生物不相容性問題。需要特別指出的是該技術(shù)所揭示的藥物載體還可能出現(xiàn)藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。例如藥物載體包含較多量的在體腔內(nèi)與體液接觸時就液化或融化的脂肪酸甘油脂(這類脂肪酸甘油脂通常為碳原子數(shù)為ClO C12的純或混合脂肪酸，如單癸?；技皢卧鹿瘐；?或者表面活性劑將使藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時液化或融化，從而引起藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)。因此，現(xiàn)實中還需要對其進行進一步的技術(shù)改進。發(fā)明目的本發(fā)明針對上述技術(shù)的缺陷及其他缺陷，對其進行技術(shù)改進，使其釋藥性能能獲得更大的改善。具體說來，本發(fā)明的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體釋藥過程受電解質(zhì)溶液的影響被進一步改善，有更好的釋藥性能，如藥物載體釋藥過程中表現(xiàn)出的“釋藥先快后慢”或“未端釋藥不完全”等問題被緩解或解決。本發(fā)明的另一主要目的就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體的生物相容性被改善。本發(fā)明的另一主要目的就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體不易出現(xiàn)藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。其他目的參見下面的說明書。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種性能改善的體外熔點及在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點均高于溫度37°C的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a) —種藥學上可接受的熔點大于溫度 37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪族添加劑；(b) —種藥學上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約觀目， Tyler standard)，且其2 %的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s) ； (c) 一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物，其PKa為約2 約12 ； (d) 一種藥學上可接受的堿性物質(zhì)，更佳地一種藥學上可接受的水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物；(e) —種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑；(f) 一種藥物?；蛘?，(a) —種藥學上可接受的熔點大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪族添加劑；(b) —種可溶于水、低粘度的、藥學上可接受的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約觀目，Tyler standard)，且其2%的溶液的粘度小于300厘泊(mPa s) ； (c) 一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物， 其pKb為約2 約12 ； (d) 一種藥學上可接受的酸性物質(zhì)，更佳地一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物；(e) —種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑；(f) 一種藥物。本發(fā)明使用的術(shù)語“緩釋釋藥”是指釋藥的時間可長達數(shù)小時至約M小時或更長。本發(fā)明使用的術(shù)語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活性劑”及“生物活性物質(zhì)”、“藥物”等是指任何物質(zhì)當其施予活體時具有可檢測的生物效應包括任何生理學的、診斷的、預防性的或藥理學效應。此術(shù)語旨在包括但不限于任何藥學的、治療學的、預防性的、營養(yǎng)學的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其他成分等類似的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語“一種”是指至少包含一種，可以為一種、二種或更多種。本發(fā)明使用的術(shù)語“可溶于水”是指物質(zhì)在溫度25°C的IOOml水中的溶解度不低于5g，較佳地10 30g。本發(fā)明使用的術(shù)語“低粘度”是指在溫度25°C下2.0% (重量/體積)的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa · s)。本發(fā)明使用的術(shù)語“藥學上可接受的”指非生物學或其它方面不理想的材料，即可以將該材料給予個體，而不會在個體中引起任何過分不理想的生物效應，或不會與包含其的組合物中的任何組分發(fā)生過度有害的相互作用。本發(fā)明使用的術(shù)語“添加劑”是指藥物載體包含的一種或多種能彼此混合且無相互作用而不會發(fā)生降低藥物載體穩(wěn)定性和/或效力的且適用于局部或口服給藥的輔助材料。本發(fā)明使用的術(shù)語“約”是指數(shù)值的變化范圍或可取值范圍在士30%內(nèi)，較佳地士20%內(nèi)，士 10%內(nèi)，最佳地士5%內(nèi)，如約10，則表示7 13，較佳地8 12，更佳地9 11，最佳地9. 5 10. 5。發(fā)明詳述下面對本發(fā)明涉及的藥物載體作更詳細的說明。本發(fā)明涉及的藥物載體的基質(zhì)及控制藥物釋放的材料為藥學上可接受的熔點大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪族添加劑，較佳地為熔點為40°C 90°C的脂肪族添加劑，更佳地為40°C 70°C的脂肪族添加劑，更佳地為 40°C 50°C的脂肪族添加劑，所述脂肪族添加劑包括但不限于熔點大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的動植物油脂類、半合成油脂、脂肪酸甘油脂、蠟類、高級脂肪酸、高級脂肪醇、高級脂肪酸酯、高級脂肪烴及其混合物。其中，熔點大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪酸甘油脂為最優(yōu)選。用于本發(fā)明的脂肪酸甘油脂可以是例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它們的混合物，此處所述脂肪酸通常為碳原子數(shù)為C14 C18的混合脂肪酸。這些脂肪酸甘油脂的熔點必須高于溫度37°C，但較佳地不高于45°C，不低于 40°C，特別是應用于栓劑時?？捎糜诒景l(fā)明的脂肪酸甘油脂的實例如Supp0Cire CP(熔點 37 39°C )、C、CM、CS2、CS2X、CT (熔點 38 40°C )、D、DM、ND (熔點 42 45°C ) (Gattefosse Co.，Ltd 制造)，Wit印sol E75、E76 (熔點 37 39°C )、H185 (熔點 38 39°C )、E85 (熔點 42 44°C ) (Dynamic Nobel Chemicals Co. Ltd 制造)。
示例性的熔點大于溫度37°C的脂肪族添加劑包括但不限于十六醇酯蠟(熔點 43 47°C )、十六醇(熔點45 50°C )、十八醇十六醇混合物(熔點48 56°C )、硬脂酸 (熔點約)、乙二醇單硬脂酸酯(熔點M 57°C )、微晶蠟(熔點M 102°C )、甘油三硬脂酸酯(熔點)、硬脂醇(熔點55 60°C )、氫化植物油(熔點57 85°C )、白蜂蠟(熔點61 65°C )、黃蜂蠟(熔點61 65°C )、甘油三棕櫚酸酯(熔點62 68°C )、 山崳酸(熔點80°C )、巴西棕櫚蠟(熔點80 88°C)、蟲白蠟(熔點81 85°C)、膽固醇硬脂酸酯(熔點82. 5°C )、萜烯樹脂(熔點82 120°C )、氫化蓖麻油(熔點85 88°C )、 膽固醇棕櫚酸酯(熔點90. 5°C )。用于本發(fā)明的藥物載體的基質(zhì)及控制藥物釋放的材料通常不包括那些與體液接觸時的熔點不高于溫度37°C的或者說在體腔內(nèi)與體液接觸時就能液化、乳化或融化的脂質(zhì)基質(zhì)或者該類脂質(zhì)基質(zhì)在藥物載體中的量不足以(如少于約5 % wt/wt,更佳地少于約1 %， 以藥物載體的總重量為基礎(chǔ))使藥物載體在其與體腔內(nèi)的體液接觸時液化、乳化或融化。 這些脂質(zhì)基質(zhì)包括例如碳原子數(shù)為C8 C12的脂肪酸甘油脂(如W099/17737所述的單癸?；技皢卧鹿瘐；?、一些自乳化脂溶性表面活性劑(如失水山梨醇三硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯)及含有一定量表面活性劑的可自乳化的脂質(zhì)基質(zhì)(如自乳化單硬脂酸酯、聚西托醇乳化蠟、乳化蠟)。據(jù)信，這是因為藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時就能液化、乳化或融化將引起藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)， 從而引發(fā)用藥安全問題。熔點大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪族添加劑(a)的含量通常為40 80% wt/wt,以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。可溶于水的、低粘度的藥學上可接受的且無刺激性的添加劑在本發(fā)明主要用作填充劑或稀釋劑、藥物載體崩解促進劑及藥物釋放速率調(diào)節(jié)劑?？捎糜诒景l(fā)明的可溶于水的、低粘度的藥學上可接受的且無刺激性的添加劑，包括，但不限于此可溶于水的氨基酸、寡肽O 10肽)、單糖及其藥學上可接受的且無刺激性的衍生物、寡糖0 6糖)及其藥學上可接受的且無刺激性的衍生物，可溶于水的、低粘度的、藥學上可接受的且無刺激性的聚合物，以及它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的可溶于水的氨基酸或寡肽的實例如，但不限于此丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羥脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽。可用的可溶于水的單糖及其藥學上可接受的且無刺激性的衍生物包括，但不限于左旋和/或右旋的單糖及其糖醇，其實例如，但不限于此丙糖(如D-甘油醛和二羥基丙酮)，丁糖(如D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、赤藻糖醇)，戊糖(如D-核糖、D-2-脫氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖)、木糖醇)、己糖(葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖、己酮糖(如果糖、山梨糖))、庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖)。可用的可溶于水的寡糖及其藥學上可接受的且無刺激性的衍生物的實例如，但不限于此雙糖(如麥芽糖、乳糖、蔗糖、纖維二糖、龍膽二糖、蜜二糖、海藻二糖、異麥芽糖醇、 麥芽糖醇、拉克替醇、海藻糖)，三糖(如棉子糖)、四糖(如水蘇糖)、五糖(如毛蕊花糖、麥芽五糖)、六糖(如麥芽六糖)?？扇苡谒?、低粘度的、藥學上可接受的且無刺激性的聚合物實例如，但不限于此可溶于水的藥學上可接受的且無刺激性的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物(如α-環(huán)糊精、 Y -環(huán)糊精、2，6 二甲基-β -環(huán)糊精、羥丙/乙基-β -環(huán)糊精、支鏈-β -環(huán)糊精、糖基-環(huán)糊精、磺丁基醚- β -環(huán)糊精、可溶于水的低分子量環(huán)糊精聚合物(如分子量3000 6000))、 葡聚糖結(jié)合劑(Dextrates)、可溶于水的低粘度的藥學上可接受的且無刺激性的低聚糖 (聚合度7 20)(如低聚果糖(聚合度7 20)、低聚異麥芽糖(聚合度7 20))、糊精、 可溶于水的葡聚糖(如分子量為1200 2000的葡聚糖)、可溶于水的低粘度的角叉菜膠(如λ-角叉菜膠、角叉菜膠鈉鹽)、低粘度的阿拉伯樹膠、低粘度的普魯蘭多糖(如分子量為或少于100000的)、低粘度的果膠酯酸、低粘度的果膠酸、低粘度的羥乙甲基纖維素、低粘度的羥乙基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品WP 02、WP and QP 09、WP and QP 3、 WP and QP 40、WP and QP 300)、低粘度的羥丙基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品=Klucel JF, Klucel LF, Klucel EF)、低粘度的羥丙甲基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品Methocel KlOOPremium LVEP>Methocel F50Premium、Methocel E3 Premium LV、Methocel E5Premium LV、Methocel E6 Premium LV、Methocel E15 Premium LV、Methocel E50Premium LV、低粘度級Metolose 60SH、低粘度級Metolose 65SH、低粘度級Metolose 90SH)、低粘度甲基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品A15-LV)、低粘度的聚乙烯醇、低粘度的聚維酮(如商品名如下的產(chǎn)品K-11/14、Κ-16/18、Κ-24/27, Κ-28/32, Κ-85/95)。上述可溶于水、低粘度的、藥學上可接受的且無刺激性的添加劑的顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約觀目，Tyler standard)，較佳地小于約75微米(約200目，Tyler standard)，更佳地小于約25微米(約500目，Tyler standard)。以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，可溶于水、低粘度的、藥學上可接受的且無刺激性的添加劑的含量通常為10 40%
wt/wtO在本發(fā)明所用的“藥學上可接受的水溶脹性且水不溶性的聚合物”是指這樣的一種藥學上可接受的材料(聚合物)，當它暴露于過量的水中時，它膨脹至其平衡體積，但不溶解于溶液中。就本文所用定義而言，如果一種材料被認為是水溶性的，它基本上溶解于過量的水中形成溶液，由此失去其初始的、特別是顆粒狀的形狀，并實質(zhì)上以分子狀態(tài)分散于水溶液中。通常的準則是，水可溶性材料是無實質(zhì)程度交聯(lián)的，因為交聯(lián)將使材料具有水不溶性。用于本發(fā)明藥物載體中的水溶脹性且水不溶性聚合物的分子量范圍很寬。相對高分子量的水溶脹性且水不溶性聚合物，對于本發(fā)明中的使用通常是有利的。但適用于本發(fā)明的分子量范圍通常是很寬的。適用于本發(fā)明的水溶脹性且水不溶性聚合物的重均分子量通常大于約20000，以大于約100000為佳，優(yōu)選大于約200000，更優(yōu)選大于約500000，大于 1000000更適宜，最高達約10000000。測定聚合物分子量的方法通常在本領(lǐng)域是公知的。有時更方便地表達聚合物分子量的方式是25°C下，1. 0重量％的聚合物水溶液的粘度。適用于本發(fā)明的聚合物，以25°C下其1. 0重量％水溶液的粘度為約200 約80000 厘泊(mPa · s)為宜，更適宜為約500 約80000厘泊，最適宜為約1000 約80000厘泊。用于本發(fā)明藥物載體中的水溶脹性且水不溶性的聚合物通常是交聯(lián)的。交聯(lián)的量通常應在足以使聚合物保持水不溶性的最小量之上，但也應在使聚合物保持水中足夠溶脹的最大量之下，以使聚合物能吸收所需量的液體而并溶脹。通常聚合物的交聯(lián)通過兩種不同類型的交聯(lián)劑之一的使用來實現(xiàn)。第一種類型的交聯(lián)劑為可聚合的交聯(lián)劑。適宜的可聚合交聯(lián)劑通常對用于制備聚合物的單體是呈反應性的，并且因此通常含有至少兩個可與單體反應的官能團。適宜的可聚合交聯(lián)劑的例子，對于自由基聚合來說包括乙烯基類不飽和單體，如N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺，對于縮聚來說包括多胺或多醇。第二類型的交聯(lián)劑是后交聯(lián)劑。后交聯(lián)劑通常不參與整個聚合過程，但在較后的時間當提供給適當?shù)慕宦?lián)條件時，它可以與聚合物反應。適宜的后處理條件包括使用加熱處理，如溫度高于約60°C，暴露于紫外線，暴露于微波，蒸汽或高濕度處理，高壓處理或用有機溶劑處理。適用于本發(fā)明的后交聯(lián)劑通常為水溶性的。適宜的后交聯(lián)劑為至少具有兩個可與聚合物上的任何羧基、羧酸、氨基或羥基反應的官能團或官能度的一種有機化合物。適宜的后交聯(lián)劑的例子包括(但不限于)二元胺，多胺，二元醇，多醇，多羧酸和多氧化物。另一種適宜的后交聯(lián)劑含有帶多于兩個正電荷的金屬離子，如Al3+，F(xiàn)e2+, Ce3+、Ce4+，Ti4+’ Zr4+和 Cr3+。當聚合物為陽離子聚合物時，適宜的交聯(lián)劑為聚合物陰離子的材料，如聚丙烯酸鈉，羧甲基纖維素，或多磷酸鹽。用于本發(fā)明藥物載體中的藥學上可接受的水溶脹性且水不溶性聚合物通常為酸性的及堿性的。這里所用的“酸性”材料是指可用作電子受體的材料。通常，用于本發(fā)明藥物載體中的酸性水溶脹性且水不溶性聚合物為弱酸性的。因此用于本發(fā)明藥物載體中的酸性水溶脹性且水不溶性的聚合物的PKa以約2 約12為宜，更有利地為約2 約10，適宜地為約3 約6。有時可更方便地測定用于制備聚合物的單體的pH值。盡管單體的pH值與由這些單體制得的聚合物的PH值不完全相同，但這兩個pH值應基本上相近。因此，用于本發(fā)明藥物載體中的酸性水溶脹性且水不溶性的聚合物，最好由這樣的單體制備，這些單體的PKa為約2 約12，更有利地為約2 約10，適宜地為約3 約6。若聚合物由兩種或多種單體制得，每一所用單體的pKa應為約2 約12，更有利地為約2 約10，適宜地為約 3 約6，當然可以使用極少量pKa小于約2或大于約12的單體，只要這些單體不對所述水溶脹性且水不溶性聚合物的所需性能產(chǎn)生不利影響即可?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用pKa小于約2、強酸性的可膨脹性、水不溶性聚合物，通常將導致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低吸收液體速率、低的釋藥性能，而且還可能有較大的刺激性等。通常還發(fā)現(xiàn)，使用PKa大于約12的、酸性太弱的可膨脹性的、水不溶性聚合物， 通常將導致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低液體吸收能力、低的釋藥性能。酸的 PKa值表示其離解的程度，換句話說，也就是酸的強度，因此所述PKa值應在特定條件下測定，例如在水溶脹性且水不溶性聚合物使用的特定溫度下測定。在25°C下測定pKa值較宜。通常，酸越弱，其pKa值越高。許多酸在不同溫度下的 PKa值是公知的，并可以在任何可得的許多參考文獻中獲得。適宜的弱酸性水溶脹性且水不溶性聚合物包含可作弱酸用的官能團。這些官能團包括但不限于羧基，硫酸根基團，亞硫酸根基團，和磷酸根基團。適宜的官能團為羧基。通常，這些官能團連接于交聯(lián)的基礎(chǔ)聚合物上。適宜的基礎(chǔ)聚合物包括聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，乙烯馬來酸酐共聚物，聚乙烯基醚，聚丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基嗎琳，及它們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括羧甲基纖維素，羧甲基淀粉，羥丙基纖維
13素，海藻酸，海藻酸鹽，角叉菜膠，丙烯酸接枝的淀粉，丙烯酸接枝的纖維素，及它們的共聚物。也可以使用合成的多肽，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬氨酸，其實例如聚天冬氨酸-天冬氨酸-賴氨酸酸G 2 1)；聚混合谷氨酸，其實例如聚谷氨酸-賴氨酸酸G 1)。此處術(shù)語“聚混合酸性氨基酸”是指鏈中含有包括酸性氨基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸 (如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)酸性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參見文獻: US5247068A)。優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的酸性水溶脹性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于約100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纖維素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸，及它們的混合物。通常，酸性水溶脹性且水不溶性聚合物需為其游離酸形式。較佳地為部分游離酸被中和的形式，因其在藥物載體在釋藥初期可發(fā)揮較大的功能，可以克服其在釋藥初期功能較小。通常希望酸性水溶脹性且水不溶性聚合物的游離形式的酸性官能團為約10 約 95摩爾％，更有利地為約30 約90摩爾％，適宜地為約50 約90摩爾％，最適宜地為約 65 約85摩爾％?；蛘哒f，當用于本發(fā)明藥物載體中時，酸性水溶脹性且水不溶性聚合物較佳地被部分中和。通常希望酸性水溶脹性且水不溶性聚合物的酸性官能團的中和度為約 5 約90摩爾％，更有利地約10 約70摩爾％，適宜地約10 約50摩爾％，最適宜地約 15 約；35摩爾％。這里所用的“堿性，，材料是指可用作電子給體的材料。通常，用于本發(fā)明藥物載體中的堿性水溶脹性且水不溶性聚合物為弱堿性的。因此用于本發(fā)明藥物載體中的堿性水溶脹性且水不溶性的聚合物的pKb為約2 約12，更有利地為約2 約10，適宜地為約3 約6。有時可更方便地測定用于制備聚合物的單體的pH值。盡管單體的pH值與由這些單體制得的聚合物的PH值不完全相同，但這兩個pH值應基本上相近。因此，用于本發(fā)明藥物載體中的堿性水溶脹性且水不溶性的聚合物，可由PKb為約2 約12，更有利地為約2 約 10，適宜地為約3 約6的單體制備。若聚合物由兩種或多種單體制得，則每一所用單體的 PKb應為約2 約12，更有利地為約2 約10，適宜地為約3 約6，當然可以使用極少量的、pKb小于約2或大于約12的單體，只要這些單體不對所述水溶脹性且水不溶性聚合物的所需性能產(chǎn)生不利影響即可?，F(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，使用pKb小于約2的、強堿性的水溶脹性且水不溶性聚合物，通常將導致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低吸收液體速率、低的釋藥性能，而且還可能有較大的刺激性等。通常還發(fā)現(xiàn)，使用PKb大于約12的、堿性太弱的水溶脹性且水不溶性聚合物，通常將導致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低液體吸收能力、低的釋藥性能。 堿性的PKb值表示其離解的程度，換句話說，也就是堿性的強度，這里pKb值應在特定條件下測定，例如在水溶脹性且水不溶性聚合物使用的特定溫度下測定。適宜在25°C下測定pKb值。通常，堿越弱，其pKb值越高。許多堿在不同溫度下的 PKb值是公知的，并可以在任何可得的許多參考文獻中獲得。適宜的弱堿性水溶脹性且水不溶性聚合物包含可作弱堿用的官能團。這些官能團包括(但不限于)伯、仲和叔氨基，亞氨基，和酰氨基。適宜的官能團為氨基。通常，這些官能團連接于交聯(lián)的基體聚合物上。適宜的基體聚合物包括聚胺，聚乙烯亞胺，聚丙烯酰胺，和聚季銨鹽，及它們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括殼多糖和脫乙酰殼多糖。也可以使用合成的多肽，如聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合堿性氨基酸(如聚混合賴氨酸，其實例如聚谷氨酸-賴氨酸(1 3)；聚混合精氨酸，其實例如聚天冬氨酸-精氨酸(1 4)。此處術(shù)語“聚混合堿性氨基酸”是指鏈中含有包括堿性氨基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且堿性氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸 (如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)堿性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參見文獻: US5247068A)。優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的堿性水溶脹性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于約100000的殼多糖、脫乙酰殼多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合賴氨酸和聚混合精氨酸。通常，堿性水溶脹性且水不溶性聚合物需為其游離堿形式。較佳地為部分游離堿被中和的形式，因其在藥物載體在釋藥初期可發(fā)揮較大的功能，可以克服其在釋藥初期功能較小。通常希望堿性水溶脹性且水不溶性聚合物的游離形式的堿性官能團為約10 約 95摩爾％，更有利地為約30 約90摩爾％，適宜地為約50 約90摩爾％，最適宜地為約 65 約85摩爾％?；蛘哒f，當用于本發(fā)明藥物載體中時，堿性水溶脹性且水不溶性聚合物較佳地被部分中和。通常希望堿性水溶脹性且水不溶性聚合物的堿性官能團的中和度為約 5 約90摩爾％，更有利地約10 約70摩爾％，適宜地約10 約50摩爾％，最適宜地約 15 約；35摩爾％。為了更好地使藥物按理想或預設(shè)的溶出曲線溶出，在本發(fā)明藥物載體中，應用二種或更多種不同中和度的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物，這樣可使藥物載體在不同時間上崩解，藥物釋放呈現(xiàn)“階段式”或“脈沖式”，從而藥物釋放在不同時間段上釋藥，總體上呈現(xiàn)釋藥前后速率一致。如一實施例中，一部分用量的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物的酸性(或堿性)官能團的中和度為約5 約40摩爾％，另一個部分用量的酸性(或堿性)官能團的中和度為約50 約90摩爾如另一實施例中，一部分用量的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物的酸性(或堿性)官能團的中和度為約5 約30摩爾％，一個部分為用量的酸性(或堿性)官能團約40 約60摩爾％，另一個部分用量的酸性(或堿性)官能團為約70 約90摩爾％。上述不同中和度酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物的在藥物載體中的用量比較佳地為約1 1 1……。上述不同中和度酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物可位于同一種釋藥顆粒物中，也可以分別位于不同的釋藥顆粒物中，此種不同的釋藥顆粒物裝入同一釋藥載體中如膠囊、袋劑中， 或者同時壓入一片劑中。可用于本發(fā)明的堿性物質(zhì)包括藥學上可接受的有機堿和/或無機堿。藥學上可接受的有機堿的實例如，但不限于此堿性氨基酸、葡甲胺，和它們的混合物。藥學上可接受的無機堿的實例如，但不限于此碳酸鹽，碳酸氫鹽，甘氨酸碳酸鹽，L-賴氨酸的碳酸鹽，精氨酸的碳酸鹽，氨基酸的碳酸鹽，含糖基的碳酸鹽，亞硫酸鹽，過碳酸鹽，如鈉鹽、鉀鹽、銨鹽， 和它們的混合物；其中，碳酸鹽或碳酸氫鹽及有機堿為優(yōu)選?？捎糜诒景l(fā)明的酸性物質(zhì)包括藥學上可接受的有機酸和/或無機酸，及它們的酸式鹽，其實例如，但不限于此酒石酸，檸檬酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，乙醇酸，牛磺酸，α-羥基酸，抗壞血酸和酸性氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸)，以及其酸式鹽，磷酸二氫鹽，如鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，和它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的堿(或酸) 性物質(zhì)還包括上述的堿性(或酸)水溶脹性且水不溶性聚合物，且為優(yōu)選。通常在本發(fā)明藥物載體中使用的上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性物質(zhì)以顆粒形式存在較佳。如一實施例中，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性物質(zhì)可以經(jīng)制粒(如研磨或粉碎并混勻或加入粘合劑制粒)后(二者共存于同一顆粒，簡稱“預制顆粒物”)分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中。如另一實施例中，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性物質(zhì)也可以直接分散或各自制粒后(二者分別存于各自顆粒中，此先混勻再分散的顆粒簡稱“預混顆粒物”)再分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中。在實際應用中，上述酸(或堿) 性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性物質(zhì)也可以同時以上述的兩種分散形式分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中。當要求釋藥較快時如數(shù)小時至十幾小時主要或全部以第一種分散方式(二者共存于同一顆粒并分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中)分散，當要求釋藥較慢時如數(shù)二十幾小時或更長時主要或全部以第二種分散方式(二者分別存于各自顆粒并各自分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中)分散。換言之，上述的水溶脹性且水不溶性的酸性(或堿性)聚合物與上述的堿性(或酸性)物質(zhì)以顆粒物分散于該藥物載體中較佳，該顆粒物的單個顆粒含有上述酸性(或堿性)聚合物和/或上述堿性(或酸性)物質(zhì)，該顆粒物具有相對緩慢膨脹的能力，它們在本發(fā)明中作崩解劑，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。上述顆粒物膨脹的能力通過自由膨脹容量來表達。 下面與實施例相結(jié)合給出了自由膨脹容量的測定方法。按下述測定法給出的自由膨脹容量，這里指的是10小時內(nèi)，在可忽略的約0.01磅/平方英寸(PSi)的載荷下，每克上述顆粒物可吸收的以克計的含0.9重量％氯化鈉的水溶液的量。通常，希望上述顆粒物在載荷為約0. Olpsi下，其初始自由膨脹容量，通常至少為約7克/克，優(yōu)選為約10 約100克/ 克，適宜地為約15 約70克/克。這里所用的術(shù)語“初始自由膨脹容量”是指在上述顆粒物制備后的約1天內(nèi)測定的顆粒物所具有的自由膨脹容量，所述顆粒物是在環(huán)境條件下儲存，如約下，相對濕度為約30 60%。此自由膨脹容量不應較低，因較低時通常崩解性能較差，此自由膨脹容量不適過高，因過高的自由膨脹容量可能引發(fā)局部“干燥”，繼而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)。上述顆粒物膨脹的速度或速率通過其達到60%自由膨脹容量所用時間來表達。下面與實施例相結(jié)合給出了達到60%自由膨脹容量所用時間的測定方法，這里是指上述顆粒物吸收達到其總吸收容量60%所用的時間，顆粒物的總吸收容量表達為顆粒物的自由膨脹容量。通常希望上述顆粒物達到60%自由膨脹容量的時間至少為約5分鐘，較佳地至少為約10分鐘，有利地為約10 約300分鐘，更有利地為約20 約200分鐘，適宜地為約20 約120分鐘，更適宜地為約20 約60分鐘。達到60%自由膨脹容量的時間通常不應太短， 因吸液太快可能引發(fā)局部“干燥”，進而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)； 但也不適過長，不然，藥物釋放太慢，除非有特序需要，如延時釋藥(如延時2 8小時)或者長周期釋藥(如2天或7天或更長時間內(nèi)釋藥)。由于上述顆粒物作為吸收崩解劑被摻入在藥物載體的基質(zhì)中，被束縛其中，因而，其膨脹時，不是常規(guī)的自由膨脹，而是在受到基質(zhì)四壁的反作用力(壓力)下的膨脹，即承壓下膨脹。原發(fā)明技術(shù)中使用的吸收崩解劑通常耐壓性較差，在壓力作用下易發(fā)生“凝膠阻塞”，膨脹崩解性能受到較大的限制，藥物載體釋藥可能不完全。本發(fā)明使用的作為吸收崩解劑的上述顆粒物的具有較好的耐壓作用，在承壓狀態(tài)下不易發(fā)生“凝膠阻塞”，具有較好的膨脹崩解性能。上述顆粒物具有在外壓或承壓下吸收液體并膨脹的能力，這里稱其為承壓下膨脹容量。下面與實施例相結(jié)合給出了承壓下膨脹容量的測定方法。按下述測定給出的承壓下膨脹容量，這里指的是10小時內(nèi)，在約0.3磅/平方英寸(psi)的載荷下，每克上述顆粒物可吸收的以克計的含0. 9重量％氯化鈉的水溶液的量。通常，希望上述顆粒物在載荷為約0. 3psi下，其初始承壓下膨脹容量至少為約7克/克，優(yōu)選為約10 約70克/ 克，適宜地為約10 約40克/克。這里所用的術(shù)語“初始承壓下膨脹容量”是指在上述顆粒物制備后的約1天內(nèi)測定的顆粒物所具有的承壓下膨脹容量，所述顆粒物是在環(huán)境條件下儲存，如約下，相對濕度為約30 60%。此承壓下膨脹容量不應較低，因較低時通常崩解性能較差，此承壓下膨脹容量也不適過高，過高的承壓下膨脹容量可能引發(fā)局部“干燥”，繼而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)。上述顆粒物在外壓或承壓下相對緩慢吸收液體并膨脹的速度或速率用達到60% 承壓下膨脹容量的時間來表達。下面與實施例相結(jié)合給出了達到60%承壓下膨脹容量時所用時間的測定方法。如下測定給出的達到60%承壓下膨脹容量的時間，這里是指以分鐘計、 上述顆粒物吸收達到該顆粒物的60%的承壓下總吸收膨脹容量所用的時間，顆粒物的承壓下總吸收膨脹容量表達為顆粒物的承壓下膨脹容量。通常希望上述顆粒物達到60%承壓下膨脹容量時的時間至少為約5分鐘，較佳地至少為約10分鐘，有利地為約10 300分鐘， 更有利地為約20 200分鐘，適宜地為約20 120分鐘，更適宜地為約20 60分鐘。達到60%承壓下膨脹容量的時間通常不應太短，因吸液太快可能引發(fā)局部“干燥”，進而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)；但也不適過長，不然，藥物釋放太慢，除非有特序需要，如延時釋藥(如延時2 8小時)或者長周期釋藥(如2天或7天或更長時間內(nèi)釋藥)。為了更好地使藥物按理想或預設(shè)的溶出曲線溶出，在本發(fā)明藥物載體中，應用二種或更多種不同膨脹的速度或速率的上述顆粒物，這樣可使藥物載體在不同時間上崩解， 藥物釋放呈現(xiàn)“階段式”或“脈沖式”，從而藥物釋放在不同時間段上釋藥，總體上呈現(xiàn)釋藥前后速率一致。如一實施例中，一部分用量的上述顆粒物的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約5 約60分鐘(較佳地約10 約60分鐘)，另一個部分用量的上述顆粒物的達到 60%承壓下膨脹容量的時間為約90 約300分鐘；如另一實施例中，一部分用量的上述顆粒物的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約5 約60分鐘(較佳地約10 約60分鐘)， 一個部分用量的上述顆粒物的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約90 約300分鐘，另一個部分用量的上述顆粒物的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約180 約600分鐘。上述不同膨脹的速度或速率的顆粒物的在藥物載體中的用量比較佳地為約1 1 1……。上述不同膨脹的速度或速率的顆粒物可分散于同一種釋藥顆粒物中，也可以分別分散于不同的釋藥顆粒物中，此種不同的釋藥顆粒物裝入同一釋藥載體中如膠囊、袋劑中，或者同時壓入一片劑中。當上述的水溶脹性且水不溶性的酸性(或堿性)聚合物與上述的堿性(或酸性)物質(zhì)以顆粒物分散于該藥物載體中時，該顆粒物的單個顆粒含有上述酸性(或堿性)聚合物和/或上述堿性(或酸性)物質(zhì)，通常希望該顆粒的最大截面尺寸小于約600微米(約 28目，Tylerstandard)，較佳地小于約75微米(約200目，Tyler standard)，更佳地小于約 25 微米(約 500 目，Tyler standard)。通常，分別取基本上為其游離酸(或游離堿)形式的酸性或堿性水溶脹性且水不溶性聚合物，分別與堿性(或酸性)物質(zhì)加入本發(fā)明的藥物載體中，它們各自的酸性和堿性官能團的摩爾比應足以提供給本發(fā)明藥物載體中以所需的性能。優(yōu)選酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物分別與堿性(或酸性)物質(zhì)的酸性和堿性官能團的摩爾比為約 10 1 約1 10，適宜地為約4 1 約1 4，更適宜地為約2 1 約1 2，最適宜地為約1 1。以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性物質(zhì)的合計含量(含量和)通常分別為0. 1 25% wt/wt，較佳地0. 5 20% wt/wt，更佳地 1 15% wt/wt。通常，可商購的水溶脹性且水不溶性聚合物基本上為被中和的形式或鹽形式。但不幸的是，鹽形式的水溶脹性且水不溶性聚合物易發(fā)生“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應， 特別是在承壓狀態(tài)下，其崩解作用易被大大降低，從而對藥物的釋放產(chǎn)生較大的影響，而且，其刺激性等副作用通常較未中和前高，生物相容性下降。因而，用于本發(fā)明的水溶脹性且水不溶性聚合物基本上采用其游離酸或游離堿的形式。然而，上述水溶脹性且水不溶性聚合物及聚合物的酸性或堿性官能團分別是相對較弱性質(zhì)的，當其單獨置于液體，如水或含水氯化鈉溶液中時，這些弱酸性或弱堿性的官能團不容易離解，通常難以發(fā)揮其性能。然而，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，當上述基本上分別為其游離酸(或游離堿)形式的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物與堿(或酸)物質(zhì)(特別是堿性(或酸)水溶脹性且水不溶性聚合物)混合使用時，所得的藥物載體具有更好的性能。其主要表現(xiàn)在下列幾個方面。 第一，更好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應，能在高鹽溶液中更好地釋藥；第二，更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“釋藥先快后慢”和/或“未端釋藥不完全”等問題；第三， 更好的生物相容性。當將藥物載體置于水溶液中時，基本上分別為其游離酸(或游離堿)形式的酸性 (或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物，將分別與相反的堿性(或酸性)物質(zhì)反應，并且這種化學平衡有利于將分別為其游離酸(或游離酸)形式的酸性(或堿性)化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}形式。轉(zhuǎn)化后的水溶脹性且水不溶性聚合物，將具有它們總體上能發(fā)揮與鹽形式化合物大致相當?shù)男阅?。轉(zhuǎn)化(離子化)后的水溶脹性且水不溶性聚合物吸水溶脹，起崩解劑作用，使藥物載體基質(zhì)分解破裂從而促進藥物的釋放。在含電介質(zhì)的溶液，如氯化鈉水溶液中上述酸性(或堿性)的水溶脹性且水不溶性聚合物分別由其游離酸(或游離堿)形式向其鹽形式轉(zhuǎn)化，這實質(zhì)上是對含電介質(zhì)的溶液具有的脫鹽作用，由此緩和了“鹽中毒”效應，從而分別提高了其性能。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)上述使用的由其游離酸(或游離堿)形式的酸性(或堿性) 水溶脹性且水不溶性聚合物，與相反的堿性(或酸性)物質(zhì)混合使用作為吸收崩解劑，該吸收崩解劑具有較好的耐壓作用，在承壓狀態(tài)下不易發(fā)生“凝膠阻塞”，從而藥物載體崩解更充分或更徹底，藥物釋放更充分或更完全。據(jù)信，正是基于上述這些因素，本發(fā)明涉及的藥物載體具有好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應，能在高鹽溶液中釋藥表現(xiàn)出更好的釋藥均一性，能更好地緩解或解決“釋藥先快后慢”和/或“未端釋藥不完全”等問題。由于酸性(或堿性)的水溶脹性且水不溶性聚合物分別由其游離酸(或游離堿) 形式向其鹽形式的這種轉(zhuǎn)化，是一個相對慢的離解和離子擴散入聚合物的過程，因此，酸性 (或堿性)的水溶脹性且水不溶性聚合物的性能能緩緩延續(xù)地發(fā)揮，從而使與該藥物載體接觸或與該藥物載體鄰近的粘膜不易發(fā)生快速失水、引發(fā)局部“干燥”，因而刺激性減低、患者感到局部的不適(如刺痛感)感減輕。特別地，上述酸性的水溶脹性且水不溶性聚合物與堿性的水溶脹性且水不溶性聚合物共存于藥物載體時，它們分別由其游離酸(或游離堿) 形式向各自的鹽形式轉(zhuǎn)化，沒有引入大量多余的離子，如鈉離子、鉀離子、氯離子、硫酸根離子，從而保證它們總體上能發(fā)揮與鹽形式化合物大致相當?shù)男阅艿耐瑫r，并大大地降低對粘膜等的刺激性。因而，藥物載體的生物相容性更好地被提高。本發(fā)明與以往技術(shù)一個重大的特別之處在于，通過控制上述吸收崩解劑的膨脹能力及特別是其膨脹的速度或速率，來控制藥物載體在體腔中的體液吸收量，特別是延緩藥物載體在體內(nèi)的體液吸收速率，來消除或延緩局部“干燥”，減低刺激性，減輕患者感到局部的不適感(如刺痛感)。在本發(fā)明涉及的藥物載體中還要添加一種藥學上可接受的可溶于水的表面活性劑。所述的表面活性劑在本發(fā)明中主要作致孔劑，為酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物與堿性(或酸性)物質(zhì)反應提供更多所需的介質(zhì)——液態(tài)水，加速其反應，并促進藥物載體釋藥。可用于本發(fā)明的可溶于水的表面活性劑，以中性表面活性劑為更佳，其實例包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如商品名為HCO 60,Nikko Chemical Co.，Ltd生產(chǎn)的聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)、聚山梨酯(如TWeen61、TWeen60、TWeen80)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如聚乙二醇GO)硬脂酸酯)?？扇苡谒谋砻婊钚詣┰谒幬镙d體中的量應不足以使藥物載體在其與體腔內(nèi)的體液接觸時液化或乳化或融化，或者說藥物載體與體液接觸時的熔點須高于溫度37°C。這是因為藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時就能液化或融化將引起藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)，從而引發(fā)用藥安全問題?？扇苡谒谋砻婊钚詣┯昧客ǔ?. 1 5%，較佳地0. 5 2%，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。任何藥物或活性成分都可以用于本發(fā)明，尤其是適合緩釋給藥的藥物或活性成分。合適用于本發(fā)明的藥物是選自，但不局限于此腎上腺皮質(zhì)激素、局部麻醉劑、解熱/鎮(zhèn)痛/消炎藥、消炎/止癢藥、傷口愈合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、興奮提神劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鎮(zhèn)痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經(jīng)藥、解痙劑、抗眩暈藥、止吐劑、強心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、β 2受體激動劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉/腸功能調(diào)節(jié)劑、潰瘍性結(jié)腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能障礙藥、引產(chǎn)藥、驅(qū)腸蟲藥、支氣管擴張藥、生物制品或肽類、抗變態(tài)反應藥、瀉劑、灌腸劑、 利膽藥及除腎上腺皮質(zhì)激素以外的多種激素?？梢詮秃显诒景l(fā)明藥物載體中的具體藥物，其例證可以是選自下列的一種或多種
19藥物，但不局限于這些腎上腺皮質(zhì)激素，例如乙酸潑尼松龍、潑尼松龍、乙酸氫化可的松、氫化可的松、乙酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龍；局部麻醉劑，例如鹽酸利多卡因、利多卡因、鹽酸狄布卡因、狄布卡因、鹽酸普魯卡因、普魯卡因、鹽酸丁卡因、丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、氯普魯卡因、鹽酸布比卡因、布比卡因、鹽酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、鹽酸美普卡因((m印urylcaine)、美普卡因、 甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奧索卡因(orsocaine)，羥乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、鹽酸對丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或東花勞屬提取物；解熱-鎮(zhèn)痛-消炎藥，例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那西汀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、吲味美辛、鹽酸丁丙諾啡、異丁苯丙酸、甲滅酸、氨基比林、 苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛昔康、鹽酸芐達明、乙水楊胺和吡羅昔康；消炎-止癢藥，例如甘草次酸、鹽酸溶菌酶、二甲異丙基奧、魚石脂、樟腦、克羅他米通、氯化溶菌酶、三芐糖苷、硫酸鋁鉀、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金縷梅 (witch hacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黃卵磷脂、卵黃油、d_樟腦、dl_樟腦、薄荷油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉樹油；維生素，例如乙酸生育酚、生育酚、維生素D2、棕櫚酸視黃醇、乙酸視黃醇、鹽酸吡哆辛、鹽酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、鹽酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黃素、丁酸核黃素、維生素A 油、維生素C、維生素B6、維生素E乙酸酯、高級肝油或肝油；磺胺類藥，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶鈉、高磺酰胺、磺胺異二甲嘧啶、磺胺異二甲嘧啶鈉、氨芐磺胺；抗生素或抗真菌劑，例如頭孢菌素類如頭孢唑肟鈉，青霉素類如氨芐青霉素鈉，喹諾酮類如諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、乳酸環(huán)丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟沙星，大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，四環(huán)素類如四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素，抗真菌類如克霉唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、 氧康唑、硝酸異康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、環(huán)吡酮胺、硝呋太爾、氯苯甲氧咪唑、硝酸氯苯甲氧咪唑、雙氯苯咪唑、硝酸雙氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、聯(lián)苯芐唑、鹽酸特比萘芬和鹽酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸鏈霉素、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、克林霉素磷酸酯、硫酸新霉素、兩性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、 黃藤素、苦參堿、魚腥草素鈉、匹馬菌素；殺菌劑，例如利凡諾、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、異丙基甲酚、鯨蠟基吡啶鐺氯、地喹氯銨、氯化小檗堿、苯扎氯銨、鹽酸氯己定、溴化十六烷基三甲銨、氯化十氫化萘、苯酚、雷瑣辛、聚甲酚磺醛、聚維酮碘；收斂劑，例如氧化鋅、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸鉀鋁；創(chuàng)傷愈合促進劑，例如尿囊素和氯羥尿囊素鋁；血管收縮藥，例如鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、鹽酸苯福林、鹽酸dl-甲基麻黃堿和鹽酸羥甲唑啉；抗組胺藥，例如苯海拉明、鹽酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸鹽、苯海拉明月桂基硫酸鹽、氯苯吡胺馬來酸鹽或鹽酸二苯拉林；
麻醉劑，例如鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、硫酸嗎啡、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、 鹽酸可卡因或鹽酸哌替啶；避孕劑，例如扁桃酸、壬苯醇醚；終止妊娠藥，例如卡前列甲酯、地諾前列酮；排便促進劑，例如比沙可啶、甘油；消化潰瘍治療劑，例如紅古豆醇酯；止吐劑，例如多潘立酮、鹽酸昂丹司瓊；孕激素類藥，例如黃體酮；抗性功能障礙藥，例如前列地爾、甲磺酸酚妥拉明；驅(qū)腸蟲藥，例如雙羥萘酸噻嘧啶、鹽酸左旋咪唑栓；抗病毒藥，例如齊多夫定；孕激素類藥，例如黃體酮；雌激素類藥，例如雌三醇、雌二醇、普羅雌烯；引產(chǎn)藥，例如前列腺素E2 ；甾體激素類，例如達那唑；潰瘍性結(jié)腸炎治療劑，例如美沙拉秦；鎮(zhèn)痛劑，例如硫酸嗎啡、鹽酸曲馬多；抗美尼爾氏癥藥，例如碳酸氫鈉；抗腫瘤劑，例如5-氟尿嘧啶和替加氟；β 2受體激動劑，例如鹽酸克侖特羅；抗'驚厥、癲癇藥，例如丙戊酰胺；支氣管擴張劑，例如氨茶堿；生物制品類，例如重組人干擾素α加、重組人干擾素α 2b、肽類如胰島素、重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子、乳酸菌。藥物或活性成分在藥物載體中的含量通常為0. 1 30%，以藥物載體的總重量為
■石出。本發(fā)明涉及的藥物載體除了上述基質(zhì)成分外，還可以加入其他添加劑，如脂肪酸甘油脂不溶性成分(如無水的硅酸、淀粉、晶狀纖維素、氧化鋅和藻酸，其中，無水的硅酸為優(yōu)選。)、抗氧劑、防腐劑、著色劑等。這些添加劑用量通常為0.1 10%，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，但不受此限制，視實際需要而定。本發(fā)明涉及的藥物載體的釋藥速率可通過調(diào)整上述相關(guān)成分的比例來調(diào)整，特別是可溶于水、低粘度、無刺激性的有機化合物及水溶性表面活性劑在藥物載體中的比例，以及含有上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物和/或上述堿(或酸)性物質(zhì)的顆粒物的吸液的能力與速率及其在藥物載體中的用量等來調(diào)節(jié)釋藥速率。本發(fā)明涉及的藥物載體的熔點須高于溫度37°C，較佳地高于40°C，但較佳地不高于80°C，更佳地不高于60°C，最佳地不高于50°C。此上限溫度取決于臨床應用，如是口服內(nèi)用還是腔道外用，腔道外用時常溫度適當較低地好，如40 50°C ；而口服時此溫度則較高地好，如40 60°C，較佳地50 80°C。此外，藥物載體與體液接觸時的熔點須高于溫度 37°C，以保證藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時不能液化、乳化或融化，從而避免發(fā)生藥物突
21釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。本發(fā)明涉及的藥物載體的制劑應用形式最佳地為緩釋釋藥的口服給藥的劑型及栓劑。適合本發(fā)明的口服給藥的劑型如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑(含滴丸劑)。適合應用于本發(fā)明的栓劑形式，如為直腸給藥栓劑、陰道給藥栓劑、尿道給藥栓劑或耳道給藥栓劑，其中陰道給藥栓劑為更優(yōu)選。用于本發(fā)明栓劑的外形沒有特別的限制，只有適合臨床應用就行，合適用于本發(fā)明栓劑的外形的例子如片形、丸形、棱形、鉛筆形、球形、彈頭形、圓錘形、魚雷形、卵狀或鴨咀形等等。本發(fā)明涉及的藥物載體還可以包含一部分藥物速釋釋放的部分。本發(fā)明涉及的藥物載體可以按以下方法生產(chǎn)，但不局限于此，只有適合生產(chǎn)實際就行。例如，首先，把脂肪族添加劑熔融；接著把表面活性劑，可溶于水、低粘度、無刺激性的有機化合物顆粒物，含酸性(或堿性)聚合物和/或堿性(或酸性)的顆粒物，藥物及其他添加劑加入并攪拌至均勻混合。然后所生成的混合物被裝入容器，成形，等等，成形物被冷卻固化；固化后還可以進一步粉碎，粉碎后可進一步制成適合口服給藥或腔道給藥的形式， 如片劑、膠囊劑、丸劑。本發(fā)明相對以技術(shù)，至少具有下列之一的優(yōu)勢1)、更好的釋藥特性，如更高的抗“鹽中毒”效應，能在高鹽溶液中更好地釋藥，更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問題；2)、更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；3)、不易出現(xiàn)藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題；4)、可以實現(xiàn)擇時或階段式釋藥。由此已詳細地描述了本發(fā)明，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)顯然還可有各種改變，本發(fā)明并不受說明書所述的限制。


圖1實施例1及對照例1藥物釋放測試結(jié)果圖2實施例2及對照例2藥物釋放測試結(jié)果圖3實施例3及對照例3藥物釋放測試結(jié)果圖4實施例4及對照例4-1、4-2藥物釋放測試結(jié)果圖5實施例5及對照例5-1、5-2藥物釋放測試結(jié)果圖6實施例6及對照例6-1、6-2藥物釋放測試結(jié)果圖7測定膨脹容量的裝置
實施例以下非選擇性實施例進一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實施例。然而應該理解本發(fā)明不僅限于這些實施例。實施例1
權(quán)利要求
1.一種性能改善的體外熔點及在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點均高于溫度37°C的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(A) —種藥學上可接受的熔點高于溫度37°C的且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪族添加劑；(B) —種藥學上可接受的、無刺激性的、可溶于水的且在溫度25°C下2.0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊 (mPa · s)的添加劑，所述的添加劑顆粒最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard) ； (C) 一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物，該聚合物PKa為約2 約12 ； (D) 一種藥學上可接受的堿性物質(zhì)；(E) —種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑，該表面活性劑的使用量不足以使該藥物載體在其與體腔內(nèi)的體液接觸時液化或乳化或融化；(F) 一種藥物；或者一種性能改善的體外熔點及在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點均高于溫度37°C的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(A) —種藥學上可接受的熔點高于溫度37°C的且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪族添加劑；(B) —種藥學上可接受的、無刺激性的、可溶于水的且在溫度25°C下2.0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊 (mPa · s)的添加劑，所述的添加劑顆粒最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard) ； (C) 一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物，該聚合物PKb為約2 約12 ； (D) 一種藥學上可接受的酸性物質(zhì)；(E) —種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑，該表面活性劑的使用量不足以使該藥物載體在其與體腔內(nèi)的體液接觸時液化或乳化或融化；(F) 一種藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)與所述的堿性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該酸性聚合物(C)和/或該堿性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物的自由膨脹容量至少為約7克/克，且其達到60%自由膨脹容量的時間至少為約5分鐘；或者其中所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該堿性聚合物(C)和/或該酸性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物的自由膨脹容量至少為約7克/克，且其達到60% 自由膨脹容量的時間至少為約5分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)與所述的堿性物質(zhì)(D) 以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該酸性聚合物(C)和/或該堿性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物的自由膨脹容量為約10 約100克/克，且其達到60%自由膨脹容量的時間至少為約10分鐘；或者其中所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該堿性聚合物(C)和/或該酸性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約28目(Tyler standard)，該顆粒物的自由膨脹容量為約10 約100克/克，且其達到 60%自由膨脹容量的時間至少為約10分鐘。
4.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)與所述的堿性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該酸性聚合物(C)和/或該堿性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物的承壓下膨脹容量至少為約7克/克，且其達到60%承壓下膨脹容量的時間至少為約5分鐘；或者其中所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該堿性聚合物(C)和/或該酸性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物的承壓下膨脹容量至少為約7克/克，且其達到 60%承壓下膨脹容量的時間至少為約5分鐘。
5.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)與所述的堿性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該酸性聚合物(C)和/或該堿性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物的承壓下膨脹容量為約10 約70克/克，且其達到60%承壓下膨脹容量的時間至少為約10分鐘；或者其中所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該堿性聚合物(C)和/或該酸性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約28目(Tyler standard)，該顆粒物的承壓下膨脹容量為約10 約70克/克，且其達到60%承壓下膨脹容量的時間至少為約10分鐘。
6.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)與所述的堿性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該酸性聚合物(C)和/或該堿性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物的承壓下膨脹容量為約10 約40克/克，且其達到60%承壓下膨脹容量的時間為約10 300分鐘；或者其中所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該堿性聚合物(C)和/或該酸性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約28目(Tyler standard)，該顆粒物的承壓下膨脹容量為約10 約40克/克，且其達到60%承壓下膨脹容量的時間為約10 300分鐘。
7.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)與所述的堿性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該酸性聚合物(C)和/或該堿性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物中的一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約10 約60分鐘，另一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約90 約300分鐘；或者其中所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該堿性聚合物(C)和/或該酸性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物中一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約 10 約60分鐘，另一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約90 約300分鐘。
8.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)與所述的堿性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該酸性聚合物(C)和/或該堿性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物中的一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約10 約60分鐘，一部分達的到60%承壓下膨脹容量的時間為約90 約300分鐘，另一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約 180 約600分鐘；或者其中所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì)(D)以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有該堿性聚合物(C)和/或該酸性物質(zhì)(D)，該顆粒物最大截面尺寸小于約觀目(Tyler standard)，該顆粒物中一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約 10 約60分鐘，一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約90 約300分鐘，另一部分的達到60%承壓下膨脹容量的時間為約180 約600分鐘。
9.前述權(quán)利要求2至8中任意一項的藥物載體，其中含有所述的酸性聚合物(C)和/ 或所述的堿性物質(zhì)(D)的顆粒物最大截面尺寸小于約200目(Tyler standard)。
10.前述權(quán)利要求2至9中任意一項的藥物載體，其中含有所述的酸性聚合物(C)和/ 或所述的堿性物質(zhì)(D)的顆粒物最大截面尺寸小于約500目(Tyler standard)。
11.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa為約2 約10 ；或者其中所述的堿性聚合物(C)的pKb為約2 約10。
12.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa為約3 約6;或者其中所述的堿性聚合物(C)的pKb為約3 約6。
13.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團的中和度為約10 約50摩爾％ ；或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團的中和度為約10 約50摩爾％。
14.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團的中和度為約15 約35摩爾％ ；或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團的中和度為約15 約35摩爾％。
15.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)25°C下1.0重量％水溶液的粘度為約500 約80000厘泊；或者其中所述的堿性聚合物(C)溫度25°C下1. 0重量％水溶液的粘度為約500 約80000 厘泊。
16.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)重均分子量通常大于約100000 ；或者其中所述的堿性聚合物(C)重均分子量通常大于約100000。
17.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)是由基礎(chǔ)聚合物制備的，這些基礎(chǔ)聚合物選自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙烯馬來酸酐共聚物、聚乙烯基醚、 聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基嗎琳、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羥丙基纖維素、 海藻酸、藻酸鹽、角叉菜膠、丙烯酸接枝的淀粉、丙烯酸接枝的纖維素、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、鏈中酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合酸性氨基酸及它們的共聚物；或者其中所述的堿性聚合物(C)是由基礎(chǔ)聚合物制備的，這些基礎(chǔ)聚合物選自聚胺、聚乙烯亞胺、聚丙烯酰胺、聚季銨鹽、殼多糖、脫乙酰殼多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚賴氨酸、聚精氨酸、鏈中堿性氨基酸的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合堿性氨基酸及它們的共聚物。
18.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)選自重均分子量通常大于約100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纖維素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophilpolymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、鏈中包括天冬氨酸在內(nèi)的酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合天冬氨酸、鏈中包括谷氨酸在內(nèi)的酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合谷氨酸及它們的混合物；或者其中所述的堿性聚合物(C)選自重均分子量通常大于約100000的殼多糖、脫乙酰殼多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚賴氨酸、聚精氨酸、鏈中包括賴氨酸在內(nèi)的堿性氨基酸的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合賴氨酸和鏈中包括精氨酸在內(nèi)的堿性氨基酸的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合精氨酸及它們的混合物。
19.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的堿性物質(zhì)(D)選自堿性氨基酸， 葡甲胺，碳酸鹽，碳酸氫鹽，甘氨酸碳酸鹽，L-賴氨酸的碳酸鹽，精氨酸的碳酸鹽，氨基酸的碳酸鹽，含糖基的碳酸鹽，亞硫酸鹽，過碳酸鹽，所述的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，和它們的混合物；或者其中所述的酸性物質(zhì)(D)選自酒石酸，檸檬酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸， 己二酸，琥珀酸，乳酸，乙醇酸，牛磺酸，α -羥基酸，抗壞血酸和酸性氨基酸，以及其酸式鹽， 磷酸二氫鹽，所述的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，和它們的混合物。
20.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的堿性物質(zhì)(D)選自藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物；或者其中所述的酸性物質(zhì)(D)選自藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物。
21.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的堿性物質(zhì)(D)選自藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物，該聚合物PKb為約2 約12 ；或者其中所述的酸性物質(zhì)(D)選自藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物，該聚合物PKa為約2 約12。
22.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的堿性物質(zhì)⑶選自殼多糖、脫乙酰殼多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚賴氨酸、聚精氨酸、鏈中包括賴氨酸在內(nèi)的堿性氨基酸的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合賴氨酸和鏈中包括精氨酸在內(nèi)的堿性氨基酸的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合精氨酸及它們的混合物；或者其中所述的酸性物質(zhì)(D)選自丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纖維素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非 (Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、鏈中包括天冬氨酸在內(nèi)的酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合天冬氨酸、鏈中包括谷氨酸在內(nèi)的酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合谷氨酸及它們的混合物。
23.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團與所述的堿性物質(zhì)(D)的堿性官能團的摩爾比為約10 1 約1 10;或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團與所述的酸性物質(zhì)(D)的酸性官能團的摩爾比為約10 1 約1 10。
24.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團與所述的堿性物質(zhì)(D)的堿性官能團的摩爾比為約2 1 約1 2;或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團與所述的酸性物質(zhì)(D)的酸性官能團的摩爾比為約2 1 約1 2。
25.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)選自熔點大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的動植物油脂類、半合成油脂、脂肪酸甘油脂、蠟類、高級脂肪酸、高級脂肪醇、高級脂肪酸酯、高級脂肪烴及其混合物。
26.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)選自熔點大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時的熔點也高于溫度37°C的脂肪酸甘油脂。
27.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)選自十六醇酯蠟、十六醇、十八醇十六醇混合物、硬脂酸、乙二醇單硬脂酸酯、微晶蠟、甘油三硬脂酸酯、 硬脂醇、氫化植物油、白蜂蠟、黃蜂蠟、甘油三棕櫚酸酯、山崳酸、巴西棕櫚蠟、蟲白蠟、膽固醇硬脂酸酯、萜烯樹脂、氫化蓖麻油、膽固醇棕櫚酸酯。
28.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)選自可溶于水的氨基酸、寡肽、單糖、低聚糖、糖醇、可溶于水的在溫度25°C下2. 0% (重量/體積) 的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的藥學上可接受的且無刺激性的聚合物，以及它們的混合物。
29.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)選自丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羥脯氨酸、 脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽、D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、赤藻糖醇、 D-核糖、D-2-脫氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇、葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖、果糖、山梨糖、D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、纖維二糖、龍膽二糖、蜜二糖、海藻二糖、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、海藻糖、棉子糖、水蘇糖、毛蕊花糖、麥芽五糖、麥芽六糖、α-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、2，6 二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙/ 乙基-β -環(huán)糊精、支鏈-β -環(huán)糊精、糖基-環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精、分子量3000 6000的可溶于水的環(huán)糊精聚合物、低聚果糖(聚合度7 20)、低聚異麥芽糖(聚合度7 20))、糊精、分子量為1200 2000的葡聚糖、在溫度25°C下2.0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的λ -角叉菜膠、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的角叉菜膠鈉鹽、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的阿拉伯樹膠、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的魯蘭多糖、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的果膠酯酸、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的果膠酸、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的羥乙甲基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的乙基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的羥丙基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)的羥丙甲基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積) 的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)的甲基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積) 的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的聚乙烯醇、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)的聚維酮。
30.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)顆粒最大截面尺寸小于約200目(Tyler standard)。
31.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)顆粒最大截面尺寸小于約500目(Tyler standard)。
32.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的表面活性劑(E)選自中性表面活性劑。
33.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的的表面活性劑(E)選自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、硬脂酸聚氧乙烯酯。
34.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中藥物(F)選自腎上腺皮質(zhì)激素、局部麻醉劑、解熱/鎮(zhèn)痛/消炎藥、消炎/止癢藥、傷口愈合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、興奮提神劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、 鎮(zhèn)痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經(jīng)藥、解痙劑、抗眩暈藥、止吐劑、強心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、β 2受體激動劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉/腸功能調(diào)節(jié)劑、潰瘍性結(jié)腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能障礙藥、引產(chǎn)藥、驅(qū)腸蟲藥、支氣管擴張藥、生物制品或肽類、抗變態(tài)反應藥、 瀉劑、灌腸劑、利膽藥及除腎上腺皮質(zhì)激素以外的多種激素。
35.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)含量為40 80% (重量/重量)，所述的可溶于水的添加劑(B)的含量為10 40% (重量/重量)，所述的酸性聚合物(C)與堿性物質(zhì)⑶的合計含量為0. 1 25% (重量/重量)，所述的表面活性劑(E)的含量為0. 1 5% wt/wt，和所述的藥物的含量(F)為0. 1 30% (重量/ 重量)，每種成分的含量是以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)計算的；或者其中所述的脂肪族添加劑(A)含量為40 80% (重量/重量)，所述的可溶于水的添加劑(B)的含量為10 40% (重量/重量)，所述的堿性聚合物(C)與所述的酸性物質(zhì) (D)的合計含量為0. 1 25% (重量/重量)，所述的表面活性劑(E)的含量為0. 1 5% wt/wt，和所述的藥物的含量(F)為0.1 30% (重量/重量)，每種成分的含量是以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)計算的。
36.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其中含有與體液接觸時的熔點不高于溫度 37°C的脂質(zhì)基質(zhì)，該脂質(zhì)基質(zhì)使用量不足以使該藥物載體在其與體腔內(nèi)的體液接觸時液化或乳化或融化。
37.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其熔點為溫度40 60°C。
38.前述權(quán)利要求中任意一項的藥物載體，其劑型為緩釋釋藥的口服給藥的劑型。
39.權(quán)利要求1至37中任意一項的藥物載體，其劑型為緩釋釋藥的栓劑。
40.權(quán)利要求1至37中任意一項的藥物載體，其劑型為緩釋釋藥的陰道給藥栓劑。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種體內(nèi)外熔點高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種可溶于水的、低粘度的且無刺激性的添加劑顆粒；(c)一種水溶脹性、水不溶性的酸性(或堿性)聚合物；(d)一種堿性(或酸性)物質(zhì)；(e)一種水溶性表面活性劑；(f)一種藥物。該藥物載體具有更好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應，具有更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“末端釋放”問題；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；不易出現(xiàn)藥物突釋或者說劑量傾釋等用藥安全問題。
文檔編號A61K47/32GK102210871SQ20111014192
公開日2011年10月12日 申請日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
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