專利名稱：注射用水溶性維生素脂質(zhì)體及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了一種注射用水溶性維生素脂質(zhì)體及制備方法。
背景技術(shù)：
水溶性維生素包括維生素C族和B族，是維持機(jī)體正常生理機(jī)能和物質(zhì)代謝，保障機(jī)體高效運(yùn)轉(zhuǎn)，預(yù)防機(jī)體應(yīng)激綜合癥等所必需的微量有機(jī)化合物。水溶性維生素作為體內(nèi)數(shù)十種輔酶的組成部分，對(duì)于催化碳水化合物、脂類及蛋白質(zhì)代謝的酶類至關(guān)重要；對(duì)于藥物代謝、自由基的捕獲、防止細(xì)胞損傷及細(xì)胞器膜的過氧化反應(yīng)也是必需的。同時(shí)，水溶性維生素是體內(nèi)難以合成和儲(chǔ)存的一組化合物，必須定量定時(shí)從食物中獲取。雖然正常人體需求甚微，但攝入不足并會(huì)引起多種疾病。注射用水溶維生素是水溶性維生素冷凍干燥的無菌制劑，是靜脈營養(yǎng)必不可少的組成部分之一，用于水溶性維生素缺乏的預(yù)防和治療。尤其對(duì)于手術(shù)、肝炎、感染、腫瘤、偏癱、慢性消耗性疾病等導(dǎo)致的維生素缺乏或長時(shí)間不能進(jìn)食的患者，注射用水溶性維生素作為最基本的治療藥物而被廣泛應(yīng)用。由于水溶性維生素極易氧化、穩(wěn)定性差，現(xiàn)有的注射用水溶性維生素對(duì)于貯藏要求較高，要求遮光、嚴(yán)封、在15°C以下保存，但如果在貯藏、運(yùn)輸中稍有不當(dāng)，就容易造成水溶性維生素的氧化，從而很難達(dá)到有效期的質(zhì)量要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中水溶性維生素極易氧化、穩(wěn)定性差，給產(chǎn)品的貯藏、運(yùn)輸帶來極大的不便且很難達(dá)到有效期的缺點(diǎn)，提供了一種穩(wěn)定性好，凍干過程中不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)融之后，能保持良好的包封率，方便產(chǎn)品運(yùn)輸和貯藏的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體及其制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過下述技術(shù)方案得以解決
一種注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其為粉針劑，是將水溶性維生素用含有抗氧劑的脂質(zhì)體骨架材料和穩(wěn)定劑形成的脂質(zhì)體包封得到的凍干制劑，包括如下的重量份的原料組分
水溶性維生素1份；
脂質(zhì)體骨架材料2-10份；
穩(wěn)定劑0. 5-5份；
凍干保護(hù)劑2-20份；
抗氧劑0.1-2份。作為優(yōu)選，所述的水溶性維生素中，按處方1000瓶計(jì)算，含硝酸硫胺2. 8^3. 4g、核黃素磷酸鈉4. 4 5. 4g、煙酰胺36 44g、鹽酸吡哆辛4. 4 5. 4g、泛酸鈉14. 8 18. lg、維生素C 鈉102 124g、生物素54 66mg、葉酸0. 36 0. 44g、維生素B124. 5 6. Omg、甘氨酸^0 345g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 4 0. 6g、乙二胺四醋酸二鈉0. 4 0. 6g。作為優(yōu)選，所述的脂質(zhì)體骨架材料選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、聚乙二醇一磷脂酰膽堿、聚乙二醇一磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰膽堿中的任意一種或一種以上按任意比例混合的混合物。作為優(yōu)選，所述的穩(wěn)定劑選自膽固醇、豆留醇、谷留醇、聚山梨醇、膽酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種或多種。作為優(yōu)選，所述的凍干保護(hù)劑選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘氨酸、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐中的一種或多種。作為優(yōu)選，所述的凍干保護(hù)劑為葡萄糖和甘露醇的重量比為1 :1的混合物。作為優(yōu)選，所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、谷胱甘肽、抗壞血酸棕櫚酸酯、L-半胱氨酸、維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚中的一種或多種。上述技術(shù)方案中的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法，其方法如下
(1)將脂質(zhì)體骨架材料、穩(wěn)定劑、抗氧劑按上述重量比溶解于有機(jī)溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓脫出有機(jī)溶劑，獲得磷脂膜，加入PH值5. 6-6. 1緩沖鹽溶液攪拌溶解，獲得含有抗氧劑且PH值為5. 6-6. 1的脂質(zhì)體溶液；
(2)取水溶性維生素及凍干保護(hù)劑置于容器中，用飽和緩沖鹽溶液調(diào)pH至6.6-7. 0，使其完全溶解，再用飽和緩沖鹽溶液調(diào)回至5. 6-6. 1，制得澄清溶液；
(3)將上述( 所得的澄清溶液，與上述(1)所制得的脂質(zhì)體溶液混合均勻乳化，然后在50-70°C條件下進(jìn)行超聲處理20-60分鐘，獲得液態(tài)水溶性維生素脂質(zhì)體，最后用微孔濾膜過濾；
(4)將過濾后的上述藥液，封裝到西林瓶中，半塞膠塞，放入凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥，膠塞塞緊，扎蓋，得成品。作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、 二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為3 1的異丙醇和乙醇的混合溶劑。作為優(yōu)選，所述的緩沖鹽溶液為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、 硼酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選為PH值為5. 6-6. 1的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。本發(fā)明由于采用了以上技術(shù)方案，具有顯著的技術(shù)效果
本發(fā)明采用將水溶性維生素用含有抗氧劑的脂質(zhì)體骨架材料和穩(wěn)定劑形成的脂質(zhì)體包封，再進(jìn)行凍干，靜脈給藥，在國內(nèi)屬于首例，其有效地解決了質(zhì)量穩(wěn)定性的問題，同時(shí)毒副作用也相對(duì)減少，藥效作用也并未降低。本發(fā)明提供的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫50°C、光照4000Lx條件下放置5-10天，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均無明顯變化；在高溫40°C、相對(duì)濕度75%士5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化； 在高溫25°C、相對(duì)濕度60%士 10%條件下長期試驗(yàn)M個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化。本發(fā)明提供的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到保證。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述 實(shí)施例1
5注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其為粉針劑，是將水溶性維生素用含有抗氧劑的脂質(zhì)體骨架材料和穩(wěn)定劑形成的脂質(zhì)體包封得到的凍干制劑，包括如下重量份的原料組分(按處
方1000瓶計(jì)算)
硝酸硫胺3. Ig
核黃素磷酸鈉4. 9g
煙酰胺40g
鹽酸吡多辛4. 9g
泛酸鈉16. 5g
維生素C鈉113g
生物素60mg
葉酸0.4g
維生素B125. Omg
甘氨酸300g
對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.5g
乙二胺四醋酸二鈉0.5g
大豆磷脂1500g
膽固醇400g
葡萄糖5g
甘露醇5g
維生素E2g。上述技術(shù)方案中的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法如下
(1)將大豆磷脂1500g、膽固醇400g、維生素E2g溶解于5L體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中使其溶解，混合均勻，形成脂質(zhì)體溶液。將脂質(zhì)體溶液置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓脫出異丙醇和乙醇，獲得磷脂膜，加入PH值5. 6-6. 1的枸櫞酸-枸櫞酸緩沖溶液 3L攪拌溶解，再獲得含維生素E且PH值為5. 6-6. 1的脂質(zhì)體溶液；
(2)取硝酸硫胺3.lg、核黃素磷酸鈉4. 9g、煙酰胺40g、鹽酸吡哆辛4. 9g、泛酸鈉 16. 5g、維生素C鈉113g、生物素60mg、葉酸0. 4g、維生素B125. Omg、甘氨酸300g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 5g、乙二胺四醋酸二鈉0. 5g及葡萄糖5g、甘露醇5g置于容器中，用枸櫞酸-枸櫞酸緩沖溶液將PH至6. 6 — 7. 0，使其完全溶解，再用枸櫞酸-枸櫞酸緩沖溶液將PH值調(diào)回至5. 6—6.1，制得澄清溶液；
(3)將上述( 所得的澄清溶液，與上述(1)所制得的脂質(zhì)體溶液混合均勻乳化，然后在60°C狀態(tài)下超聲處理30分鐘，獲得液態(tài)水溶性維生素脂質(zhì)體，最后用微孔濾膜過濾；
(4)將過濾后的上述藥液，分裝到1000瓶西林瓶中，半塞膠塞，放入凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥，膠塞塞緊，扎蓋，得成品。實(shí)施例2
注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其為粉針劑，是將水溶性維生素用含有抗氧劑的脂質(zhì)體骨架材料和穩(wěn)定劑形成的脂質(zhì)體包封得到的凍干制劑，包括如下重量份的原料組分(按處方1000瓶計(jì)算)
硝酸硫胺3. 2g核黃素磷酸鈉4.7g
煙酰胺39g
鹽酸吡多辛5. 2g
泛酸鈉17. 2g
維生素C鈉116g
生物素6ang
葉酸0. 42g
維生素B125. 3mg
甘氨酸300g
對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.5g
乙ニ胺四醋酸ニ鈉0.5g
氫化蛋黃磷脂IOOOg
聚乙ニ醇一二硬脂磷脂酰膽堿 600g 豆甾醇400g
海藻糖7. Sg
維生素E2. Sg。上述技術(shù)方案中的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法如下
(1)將氫化蛋黃磷脂1000g、聚乙ニ醇一二硬脂磷脂酰膽堿600g、豆甾醇400g、維生素 E2. 5g溶解于氯仿中，混合均勻，形成脂質(zhì)體溶液。將脂質(zhì)體溶液置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減 壓脫出氯仿，獲得磷脂膜，加入K!值5. 6-6. 1的碳酸鹽緩沖液撹拌溶解，再獲得含維生素E 且PH值為5. 6-6. 1的脂質(zhì)體溶液；
(2)取硝酸硫胺3.2g、核黃素磷酸鈉4. 7g、煙酰胺39g、鹽酸吡哆辛5. 2g、泛酸鈉 17. 2g、維生素C鈉116g、生物素6ang、葉酸0. 42g、維生素B12S. 3mg、甘氨酸300g、對(duì)羥基 苯甲酸甲酯0. 5g、乙ニ胺四醋酸ニ鈉0. Sg及海藻糖7. Sg置于容器中，用碳酸鹽緩沖液將 PH值調(diào)至6. 6-7. 0，使其完全溶解，再用碳酸鹽緩沖液將K!值調(diào)回至5. 6-6. 1，制得澄清溶 液；
(3)將上述( 所得的澄清溶液，與上述(1)所制得的脂質(zhì)體溶液混合均勻乳化，然后 在55DC狀態(tài)下超聲處理40分鐘，獲得液態(tài)水溶性維生素脂質(zhì)體，最后用微孔濾膜過濾；
(4)將過濾后的上述藥液，分裝到1000瓶西林瓶中，半塞膠塞，放入凍干機(jī)進(jìn)行冷凍
干燥，膠塞塞緊，扎蓋，得成品。實(shí)施例3
注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其為粉針劑，是將水溶性維生素用含有抗氧劑的脂質(zhì)體 骨架材料和穩(wěn)定劑形成的脂質(zhì)體包封得到的凍干制劑，包括如下重量份的原料組分(按處 方1000瓶計(jì)算)
硝酸硫胺2.9g
核黃素磷酸鈉5.0g
煙酰胺42g
鹽酸吡多辛4. 6g
泛酸鈉15. Sg維生素C鈉105g生物素56mg葉酸0. 38g維生素B125. 8mg甘氨酸300g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 5g乙二胺四醋酸二鈉0. 5g氫化大豆磷脂500g聚乙二醇一磷脂酰膽堿IOOOg膽固醇300g蔗糖20g谷胱甘肽1.8g上述技術(shù)方案中的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法如下
(1)將氫化大豆磷脂500g、聚乙二醇一磷脂酰膽堿1000g、膽固醇300g、谷胱甘肽1.Sg 溶解于二氯甲烷中，混合均勻，形成脂質(zhì)體溶液。將脂質(zhì)體溶液置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓脫出二氯甲烷，獲得磷脂膜，加入PH值5. 6-6. 1的硼酸鹽緩沖液攪拌溶解，再獲得含谷胱甘肽且PH值為5. 6-6. 1的脂質(zhì)體溶液；
(2)取硝酸硫胺2.9g、核黃素磷酸鈉5. 0g、煙酰胺42g、鹽酸吡哆辛4. 6g、泛酸鈉 15. 5g、維生素C鈉105g、生物素56mg、葉酸0. 38g、維生素8mg、甘氨酸300g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 5g、乙二胺四醋酸二鈉0. 5g及蔗糖20g置于容器中，用硼酸鹽緩沖液將pH值調(diào)至6. 6—7.0，使其完全溶解，再用硼酸鹽緩沖液將PH值調(diào)回至5. 6-6. 1，制得澄清溶液；
(3)將上述( 所得的澄清溶液，與上述(1)所制得的脂質(zhì)體溶液混合均勻乳化，然后在65°C狀態(tài)下超聲處理25分鐘，獲得液態(tài)水溶性維生素脂質(zhì)體，最后用微孔濾膜過濾；
(4)將過濾后的上述藥液，分裝到1000瓶西林瓶中，半塞膠塞，放入凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥，膠塞塞緊，扎蓋，得成品。實(shí)施例4 試驗(yàn)
對(duì)上述三個(gè)實(shí)施例中制得的樣品進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，分別將以上制得的樣品在在高溫 40°C、光照4500Lx士500Lx條件下放置5_10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，結(jié)果見表1 ；在高溫 40°C、相對(duì)濕度75%士5%條件下，進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月，結(jié)果見表2 ；在高溫25°C、相對(duì)濕度 60%士 10%條件下長期試驗(yàn)M個(gè)月，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，數(shù)據(jù)結(jié)果見表3。表1注射用水溶性維生素脂質(zhì)體影響因素試驗(yàn)結(jié)果(1)
權(quán)利要求
1.一種注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其特征在于其為粉針劑，是將水溶性維生素用含有抗氧劑的脂質(zhì)體骨架材料和穩(wěn)定劑形成的脂質(zhì)體包封得到的凍干制劑，包括如下重量份的原料組分水溶性維生素1份；脂質(zhì)體骨架材料2-10份；穩(wěn)定劑0. 5-5份；凍干保護(hù)劑2-20份；抗氧劑0.1-2份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其特征在于所述的水溶性維生素中，按處方1000瓶計(jì)算，含硝酸硫胺2. 8-3. 4g、核黃素磷酸鈉4. 4-5. 4g、煙酰胺 36-44g、鹽酸吡哆辛4. 4-5. 4g、泛酸鈉14. 8-18. lg、維生素C鈉102_124g、生物素54_66mg、 葉酸0. 36-0. 44g、維生素Β124· 5-6. Omg、甘氨酸260_345g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 4-0. 6g、乙二胺四醋酸二鈉0. 4-0. 6g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其特征在于所述的脂質(zhì)體骨架材料選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、聚乙二醇一磷脂酰膽堿、聚乙二醇一磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰膽堿中的任意一種或一種以上按任意比例混合的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自膽固醇、豆留醇、谷留醇、聚山梨醇、膽酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其特征在于所述的凍干保護(hù)劑選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘氨酸、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其特征在于所述的凍干保護(hù)劑為葡萄糖和甘露醇的重量比為1:1的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其特征在于所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、谷胱甘肽、抗壞血酸棕櫚酸酯、L-半胱氨酸、維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，方法如下(1)將脂質(zhì)體骨架材料、穩(wěn)定劑、抗氧劑按上述配比溶解于有機(jī)溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓脫出有機(jī)溶劑，獲得磷脂膜，加入PH值5. 6-6. 1緩沖鹽溶液攪拌溶解，獲得含有抗氧劑且PH值為5. 6-6. 1的脂質(zhì)體溶液；(2)取水溶性維生素及凍干保護(hù)劑置于容器中，用飽和緩沖鹽溶液調(diào)pH至6.6-7. 0，使其完全溶解，再用飽和緩沖鹽溶液調(diào)回至5. 6-6. 1，制得澄清溶液；(3)將上述( 所得的澄清溶液，與上述(1)所制得的脂質(zhì)體溶液混合均勻乳化，然后在50-70°C條件下進(jìn)行超聲處理20-60分鐘，獲得液態(tài)水溶性維生素脂質(zhì)體，最后用微孔濾膜過濾；(4)將過濾后的上述藥液，封裝到西林瓶中，半塞膠塞，放入凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥，膠塞塞緊，扎蓋，得成品。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為3 1的異丙醇和乙醇的混合溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液中的一種， 優(yōu)選為PH值為5. 6-6. 1的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種注射用水溶性維生素脂質(zhì)體及制備方法。注射用水溶性維生素脂質(zhì)體，其為粉針劑，是將水溶性維生素用含有抗氧劑的脂質(zhì)體骨架材料和穩(wěn)定劑形成的脂質(zhì)體包封得到的凍干制劑，包括如下重量份的原料組分水溶性維生素1份，脂質(zhì)體骨架材料2-10份、穩(wěn)定劑0.5-5份，凍干保護(hù)劑2-20份和抗氧劑0.1-2份。本發(fā)明制備的水溶性維生素脂質(zhì)體凍干制劑提高了注射用水溶性維生素的化學(xué)穩(wěn)定性和生理活性，降低了對(duì)生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏條件的要求。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102397250SQ20111022960
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者傅苗青, 周白水 申請(qǐng)人:傅苗青