專利名稱：軟膠囊藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及充填含有有效治療量藥物的凝膠的軟膠囊，所述藥物溶解于或混懸于該凝膠中，尤其涉及具有基本上半透明外觀的凝膠填充材料。
近年來軟膠囊已成為口服治療藥、尤其是非處方藥的受歡迎的劑型。這些膠囊一般充填含有活性成分的液體。由于其柔軟、有彈性的特性，一些病人認為這些膠囊比常規(guī)片劑或硬膠囊容易吞咽。由于該劑型一般被吞咽，因此未必對藥物的通常令人不愉快的味道進行矯味或?qū)⑵溲谏w起來。軟膠囊還比散裝液體好，因為它們易于運輸并免除病人在服藥前需要量出處方量的藥液的麻煩。
在軟膠囊中使用的填充材料一般含有溶解或分散在可與該膠囊壁配伍的載體中的藥物。除液體外，美國專利第4935243號(L.Borkan等人)提出，填充材料可以呈半固體、固體或凝膠狀。含活性成分的常規(guī)片劑或丸劑是可灌裝在軟膠囊中的固體填充材料的例子。
半固體(分散體)填充材料在美國專利第4486412號(D.Shah等人)中有詳細論述。該文獻披露了一種含有口服抗酸劑鹽的填充材料，所述抗酸劑鹽分散于含有較大比例的一種或多種聚亞烷基二醇和較小比例的C2-C5多元醇例如丙二醇或甘油的無水液狀載體中。該載體構(gòu)成了該抗酸劑鹽的穩(wěn)定的分散體并包裹著該抗酸劑顆粒，因而使它們不與該軟膠囊壁起反應。
Cohen等人在美國專利第4708834號提出了一種包含封入水溶性或可分散性膠凝聚合物基質(zhì)的軟膠囊的控釋藥物劑型。該填充材料包含多糖膠的水溶液或分散體、藥理活性成分和可任選的醇。該液體填料被引入含有陽離子膠凝劑的軟膠囊中，所述膠凝劑將進入膠囊中的該液體填料膠凝。在該填料中所用的醇包括液體聚乙二醇，低級鏈烷醇，C2-C4多元醇和它們的混合物。
M.Yu等人在美國專利第5071643號中也論述了聚乙二醇(PEG)作為軟膠囊劑型中的填充材料的用途。對于液體填料，優(yōu)選平均分子量在400-600之間的PEG，對于半固體填料，優(yōu)選平均分子量在800-10000的PEG，而對于固體填料，優(yōu)選平均分子量在10000-100000之間的PEG。
Remington′s Pharmaceutical Sciences第18版第83章1539-1540頁(1990)中報道了用于制備藥用和化妝品用凝膠的膠凝劑，包括藻酸鈉和三乙醇胺。
PCT公開WO91/07950號描述了一種含有溶解或混懸在凝膠中的苯并二氮雜的軟膠囊或二件套硬膠囊殼體。所述凝膠含有(重量)至少63％的聚乙二醇600，至少4％的聚乙二醇4000或6000，和至少21％的聚乙二醇600-4000。此凝膠在室溫不能用注射器抽出，因此能避免所報道的靜脈藥物濫用者濫用液體所填充的膠囊。如本發(fā)明的實施例1中所述，含有此聚乙二醇混合物的凝膠具有不透明的外觀。
人們需要一種基本上半透明的適宜用于制備軟膠囊的凝膠填充材料。該填充材料還應具有足夠的粘度使其不致被用注射器從膠囊中抽出。
本發(fā)明提供用于軟膠囊的填充材料，它包括平均分子量約為600或600以下的聚亞烷基二醇、水和使所述二醇膠凝的有效量的膠凝劑。有效治療量的藥物被溶解或混懸于所述凝膠中，并且所形成的凝膠的濁度低于約1300NTU(Nephelometric Turbidity Unit，比濁法濁度單位)。
本發(fā)明的凝膠具有基本上半透明的外觀，并且在用于填充軟膠囊時，它還是半透明的，所得到的劑型具有漂亮的基本上半透明的或透明的外觀。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，該凝膠具有足夠粘度，使得無法在室溫下將其用注射器、最好是具有不高于18號針頭的注射器由膠囊中抽出。
本發(fā)明涉及用于填充軟膠囊藥物劑型的基本上半透明的凝膠。該凝膠還可以用于填充兩件套硬膠囊。該凝膠的粘度還可以被控制以使得不易將其在室溫下用注射器從膠囊中抽出。此特性有助于防止可能的藥物的靜脈濫用以及產(chǎn)品摻假(product tampering)。
本發(fā)明凝膠中所用的溶劑是能膠凝制備基本上半透明凝膠的藥學上可接受的物質(zhì)。適宜的溶劑包括平均分子量為約600或600以下的液態(tài)聚亞烷基二醇。所述溶劑優(yōu)選是平均分子量約為200-600、最優(yōu)選約為300-400的液態(tài)聚乙二醇。還可以使用較低比例的水與所述溶劑合用。該凝膠一般包含約35-95％(重量)溶劑和約5-25％(重量)水。除非另作說明，本文給出的百分數(shù)均基于所述凝膠填充材料、即所述凝膠和活性物質(zhì)兩者的總重量計。
本發(fā)明中所用的膠凝劑是硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉和乙酸鈣。除乙酸鈣外，需要將所述溶劑、水和所述膠凝劑加熱至高溫例如沸騰，然后將所得到的混合物放冷至室溫以進行膠凝。然而出乎意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)所述溶劑可在室溫下用乙酸鈣膠凝。用乙酸鈣作膠凝劑的詳情可參見與本申請同日遞交的題目為“聚乙二醇用膠凝劑”的共同未決、共同轉(zhuǎn)讓專利申請(序號——(MCP-128))，本文參考引用了該篇文獻。
在優(yōu)選的實施方案中，膠凝劑以能形成凝膠的有效量來使用；所述凝膠為基本上半透明并且具有足夠粘度，使得在室溫下不能將其用具有不大于18號的針頭的注射器抽出。一般來講，該凝膠含有約0.25-5％(重量)的硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉和乙酸鈣中的一種或多種。
我們還發(fā)現(xiàn)向凝膠中加入乙酸鈉有利于增強其透明度，尤其是在用硬脂酸鈉或棕櫚酸鈉作為膠凝劑時。乙酸鈉以能產(chǎn)生期望的透明度的量來使用，用量一般約為2-20％(重量)。
還可用增溶劑來增大活性成分在凝膠中的溶解度或分散能力。適宜的增溶劑包括甘油、乙醇、丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基異山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和其它藥學上可接受的表面活性劑，各自的用量均在所述凝膠的約0-15％(重量)范圍內(nèi)。
所述凝膠的強度或硬度可通過按所示量(凝膠重量的百分數(shù))加入一種或多種下列強度增強劑來提高％ 成分0.05-2 Poloxamer0.05-5 羥乙基纖維素0.05-5 乙基纖維素0.05-5 甲基纖維素0.05-5 聚乙烯醇0.05-5 羥丙基甲基纖維素0.05-15山梨醇優(yōu)選的poloxamer(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)包括Poloxamer188，Poloxamer 237和Poloxamer 407。
若將撲熱息痛用作所述活性成分，則最好包含抗氧化劑以消除“變粉紅色”現(xiàn)象。
用在本發(fā)明中的藥物活性成分可以是能通過口服而將活性物質(zhì)傳遞至胃腸道并以有效治療濃度進入血液中的任何藥物。該藥物在所需劑量時還必須是能充分溶解或分散于所述凝膠中使得所形成的組合物的濁度在約1300NTU以下，最好是低于約700NTU。
所述藥物活性成分(一種或多種)以口服時能產(chǎn)生期望的治療效應的有效治療量存在于所述劑型中，且該有效治療量可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員測定出來。在測定所述量時，必須考慮被服用的具體化合物，該化合物的生物利用度特性，劑量方案，病人的年令和體重及其它因素。適宜用在本發(fā)明中的藥物包括撲熱息痛，法莫替丁(famo-tidine)，氯苯吡胺，偽麻黃堿，右甲嗎喃，苯海拉明，溴苯吡胺，氯苯芐咯，苯丙醇胺，丁苯哌丁醇，芐苯哌咪唑，諾那他汀(lora-tadine)，它們的藥學上可接受的鹽和它們的混合物。一般來講，所述藥物約占總凝膠組合物重量的0.1-40％(重量)，優(yōu)選約為0.2-30％(重量)。
在所述劑型中還可以包含各種其它藥學上可接受的賦形劑，例如防腐劑，如對羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯，和著色劑。
在優(yōu)選的實施方案中，含有約325mg/ml撲熱息痛的軟膠囊用填料包含約20-35％(重量)撲熱息痛，約40-70％(重量)平均分子量約為400的聚乙二醇，約5-15％(重量)水，約2-10％(重量)乙酸鈉，約0.5-1.5％(重量)硬脂酸鈉和約0.05-0.3％(重量)poloxamer。
在優(yōu)選的實施方案中，含有約250mg/ml撲熱息痛的軟膠囊用填料包含(以重量百分數(shù)計)約23-27％撲熱息痛，約55-65％PEG 400，約10-20％水，約2-10％乙酸鈉，約0.25-1.5％硬脂酸鈉和約0.05-0.3％poloxamer。若配制的是咳嗽-感冒合用產(chǎn)品，則該填料還可任選含有下列一種或多種藥物約2.5-3.5％(重量)鹽酸偽麻黃堿、約1-2％(重量)氫溴酸右甲嗎喃和約0.1-0.3％(重量)馬來酸氯苯吡胺。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，含有約250mg/ml撲熱息痛的軟膠囊用填料包含(以重量百分數(shù)計)約23-27％撲熱息痛，約60-70％PEG 400，約10-20％水和約1-3％乙酸鈣。
在另外一個優(yōu)選的實施方案中，含有10-40mg/ml法莫替丁的軟膠囊用填料包含(以重量百分數(shù)計)約0.5-5％法莫替丁，約60-70％PEG 400，約10-20％水，約2-10％乙酸鈉，約0.5-1.5％硬脂酸鈉和約0.05-0.3％poloxamer。
本發(fā)明的填充材料可用于市售軟膠囊，例如可用于R.P.Scherer或Banner Phafmacaps的商品軟膠囊中?？梢圆捎酶鞣N尺寸、形狀和顏色來提供不同水平的活性成分。所述膠囊的囊壁具有基本上半透明或透明的外觀。當將本發(fā)明的填充材料引入所述膠囊中并膠凝時，所形成的劑型的外觀漂亮、半透明或透明。
將所述填充材料在裝入所述膠囊之前加熱，因為它一般在溫度低于40℃時會膠凝。空氣填充軟膠囊可用來用注射器手工填充膠囊。將該熱液態(tài)填料裝入注射器中。用注射器的針頭刺入該軟膠囊的一端以便可以手工注入適量的填充材料。將此裝有填充材料的膠囊放冷至環(huán)境室溫。
所述填充材料還可以用本領(lǐng)域公知的膠囊灌裝設(shè)備引入所述軟膠囊，所述膠囊灌裝設(shè)備例如參見美國專利第4028024號(Moreland)，本文參考引用了該文獻。如前述的手工填充工藝一樣，在填充操作期間必須將所述填料維持在約40℃以上以使其易于流入膠囊。因此，可將填料貯于夾套容器中并將其通過恒溫控制的進料管輸送至膠囊灌裝設(shè)備中。
用下列實施例說明本發(fā)明的具體實施方案。本發(fā)明不限于在這些實施例中所提出的具體的限制，而受所附權(quán)利要求書的范圍所限。除另有說明外，下面所述的百分數(shù)和比率均基于總組合物的重量計。
在下列實施例中所述的填充材料的濁度用Hach Ratio/XR濁度計測定。美國藥典將混濁(turbidance)定義為懸浮顆粒的光散射效應，將濁度定義為給定混懸液單位長度入射光強度降低的量度。該儀器測定的濁度在0.00-2000NTU范圍內(nèi)。作為參比點，水的濁度為零。將大約8ml填充材料的試樣在制得后立即轉(zhuǎn)移至Fisher Brand 13×100mm培養(yǎng)管中。然后將該填充材料試樣先于環(huán)境室溫貯存幾天。在測定濁度前將各試樣培養(yǎng)管的外表面用硅氧烷油處理，于環(huán)境室溫測定試樣的濁度。測定每種填充材料的兩個試樣的濁度，并報告所得結(jié)果的平均值。實施例1本實施例提供與PCT公開WO91/07950中所述的相同的PEG混合物的比較。制備下列混合物成分 量(％/W/W)試樣A 試樣BPEG 600 64.40 64.40PEG 1450 26.20 26.20PEG 3500- 4.20PEG 8000 4.20-甘油 5.20 5.20該試樣如下制備1)稱量出PEG和甘油。2)將混合物置于設(shè)置在最高擋的預熱的熱板上。加熱(大約75℃)混合直至獲得澄清的溶液。3)使混合物離開熱源并混合。在加熱溫度設(shè)定＝69℃下進行超聲處理。在冷卻至RT時形成凝膠，兩個試樣均具有不透明的白色外觀，濁度大于2000NTU。實施例2本實施例披露含有200mg/ml撲熱息痛的本發(fā)明的填充材料。該填料包含成分含量(％W/W)撲熱息痛 17.71PEG-40063.74凈化水 14.16乙酸鈉 3.54硬脂酸鈉0.71Poloxamer 237 0.14該試樣如下制備1)稱量乙酸鈉并加入水，混合直至乙酸鈉溶解。2)加入PBG 400。3)將混合物置于設(shè)置在最高擋的預熱的熱板上，混合約3分鐘。4)加入硬脂酸鈉并增加混合速度。5)在劇烈混合下使混合物沸騰。改變加熱/混合時間(1，2，4，6，8，10分鐘)。6)加入Poloxamer 237并繼續(xù)混合約1分鐘。7)加入活性成分并繼續(xù)混合約1分鐘。8)使混合物離開熱源并混合。在加熱溫度設(shè)定＝69℃下進行超聲處理。將混合物放冷至RT。
所得到的填充材料在室溫時不能用帶有18號針頭的注射器抽出。該填充材料在形成凝膠時具有基本上透明的外觀。該試樣的濁度如下試樣加熱(分鐘)濁度(NTU)A1 117.6B2 84.2C4 70.0D6 71.3E8 65.6F 10 59.5實施例3本實施例披露含有200mg/ml撲熱息痛和不同量的硬脂酸鈉作膠凝劑的本發(fā)明的填充材料。該填充材料包含成分 含量(％w/w)A B C D E撲熱息痛18.36 18.23 18.09 17.96 17.83PEG 400 66.08 65.60 65.12 64.66 64.19凈化水 14.68 14.57 14.47 14.36 14.26硬脂酸鈉 0.741.46 2.18 2.88 3.58Poloxamer 2370.140.14 0.14 0.14 0.14該試樣如下制備1)稱量PEG 400和水。2)將混合物置于設(shè)置在最高擋的預熱的熱板上，混合約3分鐘。3)加入硬脂酸鈉并增加混合速度。4)在劇烈混合下使混合物沸騰約6分鐘。5)加入Poloxamer 237并繼續(xù)混合約1分鐘。6)加入撲熱息痛并繼續(xù)混合約1分鐘。7)使混合物離開熱源并混合。在加熱溫度設(shè)定＝69℃下進行超聲處理。將混合物放冷至RT。
試樣B-E在室溫下不能用帶有18號針頭的注射器抽出。試樣A-D基本上是半透明的。試樣的濁度如下試樣 ％硬脂酸鈉 濁度A+0.74466B 1.46 1217C 2.18 1050D 2.88 1076E 3.58 ＞＞2000+＝溶液/未膠凝實施例4本實施例披露含有10、20和40mg/ml法莫替丁的本發(fā)明的填充材料。該填充材料含有成分 含量(％w/w)A B C法莫替丁0.861.703.34PEG 40076.79 76.14 74.88凈化水 17.06 16.91 16.63乙酸鈉 4.264.234.16硬脂酸鈉0.860.850.83poloxamer2370.170.170.16
該試樣如下制備1)稱量乙酸鈉并加入水，混合直至乙酸鈉溶解。2)加入PEG 400。3)將混合物置于設(shè)置在最高擋的預熱的熱板上，混合約3分鐘。4)加入硬脂酸鈉并增加混合速度。5)在劇烈混合下使混合物沸騰?；旌霞s6分鐘。6)加入Poloxamer 237并繼續(xù)混合約1分鐘。7)加入活性成分并繼續(xù)混合約1分鐘。8)使混合物離開熱源并混合。在加熱溫度設(shè)定＝69℃下進行超聲處理。將混合物放冷至RT。
所得到的填充材料在室溫下不能用帶有18號針頭的注射器抽出。該填充材料是基本透明的，其濁度如下樣品 法莫替丁(％W/W) 濁度(NTU)A0.86 1226B1.70 1120C3.34 1214實施例5本實施例披露含有200mg/ml撲熱息痛、在室溫下用乙酸鈣膠凝的本發(fā)明的填充材料。該填充材料包含成分 含量(％W/W)撲熱息痛18.24
PEG 400 65.70乙酸鈣 1.46凈化水 14.60該試樣如下制備1)稱量乙酸鈉和水。超聲處理/混合使乙酸鈣溶解。2)在另一個燒杯中稱入活性成分和PEG 400。將其混合形成活性成分/PEG膠液。3)將乙酸鈣溶液加至PEG中，同時混合。繼續(xù)混合直至體系膠凝。4)對凝膠進行超聲處理以除去空氣。
該填充材料是基本透明的，其濁度為865NTU，盡管在該試樣中觀察到了一些空氣。
所得到的填充材料在室溫下能用帶有18號針頭的注射器抽出，因為該凝膠的強度由于混合步驟所致變?nèi)?，發(fā)現(xiàn)該凝膠強度可通過取消所述混合步驟而增至最大。按下述方法第二次制備試樣先將所述活性成分/PEG膠液用注射器手工填充軟膠囊殼體，然后將該乙酸鈣溶液注入含有該活性成分/PEG膠液的膠囊殼體中；使所得到的混合物在該膠囊殼體中于室溫膠凝。然后用解剖刀將該膠囊割開，觀察到該填充材料為固體材料。實施例6本實施例披露含有225mg/ml撲熱息痛、27mg/ml鹽酸偽麻黃堿和2mg/ml馬來酸氯苯吡胺的本發(fā)明的填充材料。該填充材料包含成分 含量(％W/W)撲熱息痛 19.5
鹽酸偽麻黃堿 2.34馬來酸氯苯吡胺 0.16PEG-400 58.5凈化水 15.6乙酸鈉 3.12硬脂酸鈉 0.78該試樣如下制備1)稱量乙酸鈉并加入水，混合直至乙酸鈉溶解。2)加入PEG 400。3)將混合物置于設(shè)置在最高擋的預熱的熱板上，混合約3分鐘。4)加入硬脂酸鈉并增加混合速度。5)在劇烈混合下使混合物沸騰。混合約7分鐘。6)加入活性成分并繼續(xù)混合約1分鐘。7)將所得到的混合物用注射器手工填充至軟膠囊殼體中。實施例7本實施例披露對含有撲熱息痛的本發(fā)明的填充材料進行的可注射性(syringeability)試驗的結(jié)果。所述填充材料包含成分 含量(％w/w)A B C撲熱息痛20.0 20.0 20.0PEG 400 62.4 61.6 62.0凈化水 8.08.08.0乙醇 8.08.08.0硬脂酸鈉 1.62.42.0
該試樣如下制備1)稱量PEG 400、水和乙醇。2)將混合物置于設(shè)置在最高擋的預熱的熱板上，混合約3分鐘。3)加入硬脂酸鈉并增加混合速度。4)在劇烈混合下使混合物沸騰?；旌霞s7分鐘。5)加入活性成分并繼續(xù)混合約1分鐘。6)使該混合物膠凝。
試樣的可注射性用帶有18號針頭的注射器來測試。測試這樣來進行迅速拉滿柱塞兩次，然后觀察在該注射器管中是否有任何凝膠存在。在該注射器管中未見到來自試樣B的凝膠，但在注射器管中檢測到少量來自試樣A和C的凝膠。
據(jù)信向試樣A和C中加入少量poloxamer可產(chǎn)生不會被吸入該注射器管中的凝膠。
在不違背本發(fā)明的精神和范圍的條件下可對上述實施方案做出多種變更。
權(quán)利要求
1.藥用組合物，包含一種凝膠，該凝膠包含平均分子量不高于約600的聚亞烷基二醇、水和能使所述二醇膠凝的有效量的膠凝劑；溶解或分散于所述凝膠中的有效治療量的藥物；并且所述組合物的濁度低于約1300NTU。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中濁度低于約700NTU。
3.權(quán)利要求1的組合物，它包含約35-95％(重量)聚乙二醇；約5-25％(重量)水；和約0.25-5％(重量)膠凝劑，所述含量均基于所述凝膠的重量計。
4.權(quán)利要求1的組合物，它含有平均分子量約為200-600的聚乙二醇。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述膠凝劑選自硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉和乙酸鈣。
6.權(quán)利要求1的組合物，它還含有乙酸鈉。
7.藥物單劑型，包含填充有含有溶解或混懸于所述凝膠中的有效治療量藥物的凝膠的軟膠囊殼體；并且所述含有所述藥物的凝膠的濁度低于約1300NTU。
8.權(quán)利要求7的劑型，其中所述的凝膠包含平均分子量不高于約600的聚亞烷基二醇、水和能將所述二醇膠凝的有效量的膠凝劑。
9.權(quán)利要求7的劑型，其中所述的藥物選自撲熱息痛、法莫替丁、氯苯吡胺、偽麻黃堿、右甲嗎喃、苯海拉明、溴苯吡胺、氯苯芐咯、苯丙醇胺、丁苯哌丁醇、芐苯哌咪唑、諾那他汀、它們的藥學上可接受的鹽和它們的混合物。
10.權(quán)利要求7的劑型，包含(以重量計)約20-35％撲熱息痛；約40-70％平均分子量為約400的聚乙二醇；約5-15％水；約2-10％乙酸鈉；約0.5-1.5％硬脂酸鈉；和約0.05-0.3％poloxamer。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于軟膠囊的基本上半透明的凝膠填充材料，所述填充材料含有溶解或混懸于所述凝膠中的有效治療量藥物。該凝膠足夠粘，使得在室溫下不能用注射器將其由所述膠囊中抽出。
文檔編號A61K9/107GK1131041SQ95120639
公開日1996年9月18日 申請日期1995年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月29日
發(fā)明者S·L·科迪, M·R·海伊, E·J·羅歇, E·J·沃爾特 申請人:麥克尼爾-Ppc公司