專利名稱：甲磺酸多沙唑嗪滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是甲磺酸多沙唑嗪滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
多沙唑嗪是長效α1-受體阻滯劑。甲磺酸多沙唑嗪選擇性作用于節(jié)后α1-腎上腺素受體，使周圍血管擴(kuò)張，周圍血管阻力降低而降低血壓，對心排出量影響不大。與其他的α1-受體阻滯劑一樣，多沙唑嗪對立位血壓和心率影響較大。
甲磺酸多沙唑嗪作用于前列腺和膀胱平滑肌的α1-腎上腺素受體，使膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌松馳，尿道和膀胱阻力減低，從而減輕前列腺增生引起的尿道阻塞癥狀。
甲磺酸多沙唑嗪口服后吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間2～3小時(shí)，生物利用度約65％，與蛋白結(jié)合率達(dá)98％，終末消除半衰期(t1/2)為19～22小時(shí)。進(jìn)食后服藥吸收延遲約1小時(shí)，但臨床療效無明顯降低。
甲磺酸多沙唑嗪在肝內(nèi)代謝廣泛。雖然已確定幾種活性和非活性代謝產(chǎn)物，但其藥代動(dòng)力學(xué)特性尚不清楚。甲磺酸多沙唑嗪主要由糞便排除，63％為代謝產(chǎn)物，4.8％為原型；腎臟排泄9％。
甲磺酸多沙唑嗪早間給藥的曲線下面積比晚間給藥低11％，且達(dá)峰時(shí)間明顯低于晚間約2小時(shí)。高血壓患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度研究顯示，每日口服多沙唑嗪2～16mg，藥量與藥效呈線性關(guān)系。
藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，多沙唑嗪血漿半衰期和清除率不受年齡或腎功能受損的影響，但肝硬化的患者單劑量口服多沙唑嗪2mg時(shí)上述參數(shù)增加40％。目前上市銷售的僅有片劑，臨床用于原發(fā)性高血壓、良性前列腺增生。
甲磺酸多沙唑嗪無臭、無味，在水中極微溶解，其片劑崩解時(shí)間長，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了甲磺酸多沙唑嗪治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成甲磺酸多沙唑嗪滴丸劑，從而克服甲磺酸多沙唑嗪片的以上缺陷，使甲磺酸多沙唑嗪的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的甲磺酸多沙唑嗪滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點(diǎn)，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，與片劑相比輔料用量減少的優(yōu)點(diǎn)，充分體現(xiàn)了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的甲磺酸多沙唑嗪細(xì)粉加入至5～30重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中甲磺酸多沙唑嗪的化學(xué)名稱為[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1，4-苯并二噁烷-2-撐羧基)哌基甲磺酸鹽，分子式為C23H25N5O5·CH4O3S，分子量為547.59，結(jié)構(gòu)式為 CH3SO3H。
本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標(biāo)及方法1.崩解(溶散)時(shí)限照崩解時(shí)限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.溶出速率取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)10、20、30和40分鐘時(shí)，取溶液濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的甲磺酸多沙唑嗪對照品約25mg，置100ml量瓶中，加乙醇適量使溶解，并用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在245nm的波長處分別測定吸收度，計(jì)算溶出量。
二、市售甲磺酸多沙唑嗪片檢測結(jié)果1.崩解時(shí)間63分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)10 20 30 40溶出度(％)32.451.372.583.6三、實(shí)例1樣品檢測結(jié)果1.溶散時(shí)間4分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)10 20 30 40溶出度(％)47.186.599.2101.3四、實(shí)例2樣品檢測結(jié)果1.溶散時(shí)間4分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)10 20 30 40溶出度(％)43.584.697.898.0五、實(shí)例3樣品檢測結(jié)果1.溶散時(shí)間3分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)10 20 30 40溶出度(％)50.386.599.298.4
六、實(shí)例4樣品檢測結(jié)果1.溶散時(shí)間6分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)10 20 30 40溶出度(％)41.782.494.698.9七、實(shí)例5樣品檢測結(jié)果1.溶散時(shí)間6分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)10 20 30 40溶出度(％)39.578.495.399.0八、實(shí)例6樣品檢測結(jié)果1.溶散時(shí)間9分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)10 20 30 40溶出度(％)36.279.894.5100.具體實(shí)施方式
一、實(shí)例1處方甲磺酸多沙唑嗪 2g聚乙二醇6000 18g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的甲磺酸多沙唑嗪細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實(shí)例2處方甲磺酸多沙唑嗪 2g聚乙二醇4000 18g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的甲磺酸多沙唑嗪細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實(shí)例3處方甲磺酸多沙唑嗪 2g聚乙二醇6000 8g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的甲磺酸多沙唑嗪細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實(shí)例4處方甲磺酸多沙唑嗪2g單硬脂酸甘油酯18g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的甲磺酸多沙唑嗪細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實(shí)例5處方甲磺酸多沙唑嗪2g聚乙二醇6000 13g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的甲磺酸多沙唑嗪細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實(shí)例6處方甲磺酸多沙唑嗪 2g單硬脂酸甘油酯 17g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取甲磺酸多沙唑嗪和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過200目篩的混合細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.甲磺酸多沙唑嗪滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的甲磺酸多沙唑嗪細(xì)粉加入至5～30重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪的分子式為C23H25N5O5·CH4O3S，分子量為547.59，結(jié)構(gòu)式為 CH3SO3H。
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的甲磺酸多沙唑嗪滴丸，可以達(dá)到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人、吞咽困難患者服用。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1528312SQ20031010091
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月8日
發(fā)明者錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂, 錢 進(jìn) 申請人:南昌弘益科技有限公司