專利名稱：墓頭回總甙脂質體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，確切地說它是一種墓頭回總甙脂質體(包括前體脂質體)及其制備方法。
背景技術：
墓頭回(別名追風箭、腳汗劃、箭頭風)為植物敗醬科異葉敗醬Patrinia beterophylla Bunge及糙葉敗醬P.scabra Bunge的根或全草。產于遼寧、陜西、河南、河北、山西、廣西等地。秋季刨采，洗凈，曬干，生用?！侗静菥V目》草部第二十一卷三十八種。時珍曰“《董炳集驗方》治崩中，赤白帶下，用一把，酒水各半盞，新紅花一捻，煎七分，臥時溫服，日近者一服，久則三服愈，其效如神。”墓頭回為敗醬科多年生草本植物異葉敗醬(Patrinia hetero-phyllaBunge.)及糙葉敗醬(P.scabra Bunge.)的根及根莖，具有清熱解毒、消癰排膿、祛瘀止痛等功效；均含皂甙及揮發(fā)油。藥理能增強機體抗腫瘤的免疫機能，水提取物不論口服或腹腔注射，對移植性小鼠肉瘤S-180及艾氏腹水癌，均有抑制作用；局部注射可使小鼠實體型腹水癌的局部腫瘤變干變硬，從根部脫落，潰瘍面亦可逐漸修得；體外試驗對艾氏腹水癌細胞具有明顯的抑制和皮壞作用。藥效敗毒抗癌、涂濕祛瘀。墓頭回總甙片治療大腸癌的臨床觀察上海中醫(yī)藥雜志2000年12期中國腫瘤臨床與康復2001年01期 觀察墓頭回總甙片治療大腸癌的臨床效果及配合化療的增效減毒作用；是治療大腸癌行之有效的藥物，與化療聯(lián)用，可以提高臨床效果，減輕化療的副作用。治帶良藥墓頭回中華實用中西醫(yī)雜志2000年05期臨床實踐中，用墓頭回配伍土茯苓，治療婦人赤白帶下，腥臭異常，或兼瘙癢者，屢試屢驗。墓頭回總甙片抗腫瘤作用的實驗研究中國中醫(yī)藥科技1999年05期發(fā)現墓頭回有體外抗癌作用，墓頭回(異葉敗醬)含有揮發(fā)油、皂甙及其它多種甙類，其揮發(fā)油已被證明具有鎮(zhèn)靜作用。墓頭回中提取分離出總甙，進行了抗腫瘤作用的初步藥效學研究。墓頭回總苷片治療大腸癌的臨床研究中草藥1999年07期墓頭回(異葉敗醬)總苷片結合手術、化療治療50例大腸癌患者，1年、2年、3年的生存率為79％、61％、40％。該制劑能增強患者體力狀況，改善臨床癥狀，顯著降低癌胚抗原(CEA)水平；能夠提高T細胞免疫功能，增強體內NK殺傷細胞活性。墓頭回對小鼠免疫功能的影響中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志1998年04期墓頭回多糖及皂甙均使小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬百分率及吞噬指數提高(P＜0.05)；免疫器官重量有增進作用；淋巴細胞ANAE陽性百分率顯著提高(P＜0.05)；血清溶血素生成值顯著提高(P＜0.05)，而環(huán)磷酰胺組各項免疫指標均顯著降低(P＜0.01)。結論中藥墓頭回多糖及皂甙具有全面提高小鼠機體免疫系統(tǒng)的作用。中藥墓頭回提取物抗腫瘤活性的實驗研究中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志1997年03期皂甙MS對移植性腫瘤肝癌Hep的作用較強，小鼠胸腺和脾臟重量略有增加，表明具有提高小鼠非特異性免疫功能的作用。墓頭回總甙聚乳酸毫微粒凍干針劑；生物利用度低，而將墓頭回總甙制成脂質體和前體脂質體未見推薦。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供墓頭回總甙脂質體和前體脂質體及其制備方法，以改善墓頭回總甙難溶于水，口服吸收差，且生物利用度低。同時作為膜材的磷脂，本身無毒，而且能增強人體免疫力，具有許多保健功能。
本發(fā)明是由墓頭回總甙與磷脂加膽固醇，也可不加膽固醇等輔料制備而成的(納米)脂質體。制備方法可以采用前體脂質體法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、PH梯度法、擠出法、機械法等制備脂質體和納米脂質體的各種方法。機械法可為乳勻機、高壓乳勻機、納米機、勻漿機、高壓微射流等各種機械設備制備脂質體的方法。制備脂質體的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，由乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、擠出法、機械法制備墓頭回總甙脂質體，其組成包括墓頭回總甙磷脂、膽固醇、VE等輔料.其中磷脂與墓頭回總甙的重量比為0.1∶1～50∶1，膽固醇與磷脂的重量比為0～2∶1。
通過前體脂質體法制備脂質體的處方為墓頭回總甙、支持劑、磷脂、膽固醇、VE等。磷脂與墓頭回總甙的重量比為0.1∶1～50∶1，膽固醇與磷脂的重量比為0～2∶1，支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。支持劑可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于凍干支持劑的藥用材料或藥用輔料。制備前脂質體的方法，可以采用減壓旋轉薄膜法、噴霧干燥法、流化床法或凍干法等各種造粒方法和干燥及包衣方法。前體脂質體使用前加水或緩沖液通過振搖、攪拌、超聲水化形成脂質體，或制備成膠囊劑、片劑、顆粒劑等。在消化道中遇水直接自發(fā)形成脂質體。
用墓頭回總甙脂質體(或前體脂體)可以制成片劑、口服液、口服乳、膠囊劑、顆粒劑、注射液、凍干粉針、輸液乳劑、微乳劑、粉針劑等劑型。
本發(fā)明的優(yōu)點是改善墓頭回總甙口服吸收差，生物利用度低的不足，利用磷脂作膜材，將墓頭回總甙制成脂質體，磷脂能與墓頭回總甙發(fā)揮協(xié)同和輔助作用，提高墓頭回總甙的療效。
具體實施例方式本發(fā)明的具體制備方法，由下列實施實例舉例說明，但本發(fā)明的保護范圍，不局限于此。
實施例1乙醇注入法制備墓頭回總甙脂質體取大豆磷脂，膽固醇，VE加無水乙醇溶解后注入墓頭回總甙水溶液中，恒溫高速攪拌，減壓蒸發(fā)除去乙醇，過微孔濾膜整粒，即得墓頭回總甙脂質體，包封率可達64.8％。
實施例2薄膜分散法制備墓頭回總甙脂質體取大豆磷脂，膽固醇，VE用15ml氯仿溶解于150ml茄形瓶中，在旋轉薄膜蒸發(fā)器上減壓成膜并除盡有機溶劑，加10ml墓頭回總甙水溶液水化，過微孔濾膜整粒，得墓頭回總甙脂質體，包封率可達62.1％。
實施例3反相蒸發(fā)法制備墓頭回總甙脂質體稱取大豆磷脂、膽固醇、VE加5ml氯仿使溶解，再加入10ml乙醚，然后加入15ml墓頭回總甙的磷酸鹽緩沖液中，浴式超聲使形成均一單相體系，減壓蒸發(fā)去除氯仿乙醚至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)5～10分鐘，渦旋振蕩至水性懸濁液即脂質體形成。包封率可達28.5％。
實施例4減壓旋轉薄膜法制備墓頭回總甙前體脂質體取山梨醇和墓頭回總甙以等量遞加法混合均勻后置于100ml茄形瓶中，于一經改良的旋轉蒸發(fā)儀上減壓預熱30分鐘，取大豆磷脂、膽固醇、VE適量溶于乙醇液，真空旋轉蒸發(fā)。在乙醇液全部加完后繼續(xù)減壓蒸發(fā)30～40分鐘，將粉末取出置于干燥器中過夜后過篩(40目，450μm)，即得墓頭回總甙前體脂質體。包封率可達24.8％。
實施例5流化床法制備墓頭回總甙前體脂質體山梨醇和墓頭回總甙以等量遞加法混合均勻后置于流化床中，取大豆磷脂、膽固醇、VE適量溶于無水乙醇中，通過流化床沸騰一步制粒，過篩，即得墓頭回總甙前體脂質體。
實施例6流化床法制備墓頭回總甙前體脂質體墓頭回總甙加蒸餾水，再加0.1NNaOH調PH使溶解，用蒸餾水調整體積(A液)；另取大豆磷脂、膽固醇、VE溶于無水乙醇中，通過流化床沸騰一步制粒，過20目和60目篩，即得墓頭回總甙前體脂質體顆粒。
實施例7噴霧干燥法制備墓頭回總甙前體脂質體墓頭回總甙加水，0.1N NaOH調PH使溶解，加入乳糖和EDTA并使溶解(A液)。另取大豆磷脂、膽固醇、VE溶于100ml無水乙醇中(B液)。將B液在攪拌下緩慢加入A液中，噴霧干燥制粒，過篩，即得墓頭回總甙脂質體。
實施例8乙醇注入法、薄膜分散法制備的脂質體，噴霧干燥，即得墓頭回總甙前體脂質體。
實施例9由前體脂質體制備墓頭回總甙脂質體。取實施例7制得的前體脂質體2g，，加水10ml振搖10分鐘并水化，即得墓頭回總甙脂質體，顯微鏡放大1000倍觀察可看到脂質體。
實施例10冷凍干燥法制備墓頭回總甙前體脂質體大豆磷脂、膽固醇、適量VE加無水乙醇溶解后在高速攪拌緩慢注入墓頭回總甙水溶液中，減壓蒸發(fā)除去乙醇。冷凍干燥24小時，得墓頭回總甙前體脂質體。
實施例11將墓頭回總甙脂質體過0.22μm微孔濾膜滅菌，充氮氣，灌封，得墓頭回總甙脂質體注射液。
實施例12將墓頭回總甙脂質體加入10％蔗糖，過0.22μm微孔濾膜滅菌，分裝，冷凍干燥，得粉針劑。
實施例13
將墓頭回總甙前體脂質體過篩，分裝，得墓頭回總甙脂質體顆粒劑。
實施例14將墓頭回總甙前體脂質體過篩，裝膠囊，得墓頭回總甙脂質體膠囊劑。
實施例15將墓頭回總甙前體脂質體過篩，壓片，得墓頭回總甙脂質體片劑。
本發(fā)明不限于以上所述的實施例。
權利要求
1.墓頭回總甙脂質體及其制備方法，其特征在于由墓頭回總甙與磷脂等輔料制備而成的脂質體或前體脂質體。
2.根據權利要求1所述的墓頭回總甙脂質體，其特征在于其中可以加入膽固醇和支持劑。
3.根據權利要求1所述的墓頭回總甙脂質體或前體脂質體，其特征在于膜材磷脂可以采用天然磷脂，也可以是采用氫化大豆磷脂和合成磷脂等。
4.根據權利要求1所述的墓頭回總甙脂質體或前體脂質體，其特征在于磷脂與藥物的重量比為0.1∶1～50∶1.且墓頭回總甙0.18-0.60g。
5.根據權利要求2述的墓頭回總甙脂質體或前體脂質體，其特征在于支持劑可以山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性淀粉、右旋糖苷、甜菊糖、葡萄糖、乳糖等，其中支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。
6.根據權利要求1所述的墓頭回總甙脂質體或前體脂質體，其特征在于用該脂質體或前體脂質體可制得膠囊劑、片劑、顆粒劑、注射液、口服液、凍干粉針、輸液等劑型。
7.一種如權利要求1所述的墓頭回總甙脂質體的制備方法，其特征在于制備方法可以采用前體脂質體法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、擠出儀、機械法，PH梯度法等；機械法包括使用均質機、乳勻機、擠出機、納米機、勻漿機、高壓微射流等各種機械設備制備脂質體的方法。
8.一種如權利要求7所述的墓頭回總甙前體脂質體的制備方法，其特征在于采用前體脂質體法制備墓頭回總甙脂質體，先制備前體脂質體，由制備的前體脂質體在使用前形成脂質體，或前體脂質體制備成膠囊劑、片劑、顆粒劑等，在消化道中遇水直接自發(fā)形成脂質體。
全文摘要
本發(fā)明是墓頭回總甙脂質體及其制備方法，它克服了墓頭回總甙口服吸收差，生物利用度低的缺點，提高了制劑的穩(wěn)定性。由墓頭回總甙與磷脂、膽固醇等輔料制備而成的脂質體或前體脂質體，其中還可加入支持劑等輔料。膜材磷脂可以采用天然磷脂或合成磷脂，磷脂與藥物的重量比為0.1∶1～50∶1。制備方法可以采用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、擠出法、機械法，支持劑可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。增強機體抗腫瘤的免疫機能，提取物不論口服或腹腔注射，對移植性小鼠肉瘤S－180及艾氏腹水癌，均有抑制作用；局部注射可使小鼠實體型腹水癌的局部腫瘤變干變硬，體外試驗對艾氏腹水癌細胞具有明顯的抑制和皮壞作用。
文檔編號A61K9/20GK1899327SQ20051008586
公開日2007年1月24日 申請日期2005年7月20日 優(yōu)先權日2005年7月20日
發(fā)明者胡才忠 申請人:胡才忠