專利名稱：：用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑的烷基－4－甲硅烷基－苯酚及其酯的制作方法在工業(yè)化國(guó)家中，冠心病(CHD)保持著主要的死因。盡管最近的CHD死亡率有所降低，但在美國(guó)，由于CHD死亡的人數(shù)每年超過(guò)500,000。據(jù)估計(jì)，CHD每年直接和間接地花費(fèi)美國(guó)人超過(guò)1000億美元。CHD的主要原因是形成了動(dòng)脈粥樣硬化，該疾病的特征在于在動(dòng)脈血管壁上沉積著類脂，導(dǎo)致血管通道狹窄，最大程度地硬化了脈管系統(tǒng)。正如其在臨床并發(fā)癥中所顯露的局部缺血性心臟疾病，動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是從動(dòng)脈表皮局部損傷開始的，動(dòng)脈平滑肌接著從中層向內(nèi)膜層增生，與此同時(shí)類脂沉積且在病灶中聚集泡沫細(xì)胞。隨著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，會(huì)進(jìn)一步地使得越來(lái)越多的血管閉合，從而最后導(dǎo)致局部缺血或梗塞。由此有必要提供一種能夠在所需患者中抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的方法。高膽固醇血是一與CHD相關(guān)的重要危險(xiǎn)因素。例如，全國(guó)健康許可發(fā)展會(huì)議委員會(huì)研究所(NationalInstituteofHealthConsensusDevelopmentConferencePanel)在1984年12月給出了如下結(jié)論降低血漿膽固醇水平(特別是低密度脂蛋白膽固醇血水平)可明顯地降低由于CHD所造成的心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)。血清脂蛋白是用于循環(huán)中類脂的載體。根據(jù)其密度不同，可分為乳糜微粒、很低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要參與將飲食甘油三酯和膽固醇從胃輸送至脂肪組織和肝；VLDL可將內(nèi)在合成的甘油三酯從肝輸送至脂肪組織和其它組織；LDL可將膽固醇輸送至神經(jīng)末梢并調(diào)節(jié)這些組織中的內(nèi)在膽固醇水平；HDL可將膽固醇從神經(jīng)末梢組織輸送至肝。動(dòng)脈壁膽固醇幾乎僅僅是由LDL產(chǎn)生的。Brown和Goldstein，生物化學(xué)年鑒(Ann.Rev.Biochem.),52,223(1983)；Miller，醫(yī)學(xué)年鑒(Ann.Rev.Med.),31,97(1980)。在低水平LDL患者中，很少見到動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。由此可見，有必要提供一種能夠降低患有高膽固醇血或具有發(fā)展性高膽固醇血危險(xiǎn)的患者血漿膽固醇的方法。高膽固醇水平也與許多疾病有關(guān)，如再狹窄、心絞痛、大腦動(dòng)脈粥樣硬化和黃瘤。有必要提供一種能夠降低患有再狹窄、心絞痛、大腦動(dòng)脈粥樣硬化、黃瘤及其它與高膽固醇水平有關(guān)疾病或具有發(fā)展為再狹窄、心絞痛、大腦動(dòng)脈粥樣硬化、黃瘤及其它與高膽固醇水平有關(guān)疾病危險(xiǎn)的患者血漿膽固醇的方法。血管細(xì)胞粘著分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1(ICAM-1)是免疫球蛋白總家族中的粘著分子，所述粘著分子在血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞中通過(guò)細(xì)胞因子升調(diào)節(jié)，如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。通過(guò)與適當(dāng)整合蛋白對(duì)抗受體的相互作用，VCAM-1和ICAM-1可調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答中白細(xì)胞的粘合和經(jīng)內(nèi)皮遷移。VCAM-1和ICAM-1抑制劑可治療性地應(yīng)用于許多類型的慢性炎癥性疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫型糖尿病。例如，通過(guò)對(duì)患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的就地雜交和免疫組織化學(xué)分析說(shuō)明粘著分子(VCAM-1和ICAM-1)的水平比非疾病區(qū)域的粘著分子水平增加。O′Brien,K.D.等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.),92,945-951(1993)；Davies,M.J.等人，病原學(xué)雜志(J.Pathol.),171,223-229(1993)；Poston,R.N.等人，美國(guó)病原學(xué)雜志(Am.J.Pathol.),140,665-673(1992)。在患有粉瘤的兔主動(dòng)脈內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞中,利用致動(dòng)脈粥樣硬化食譜誘導(dǎo)VCAM-1表達(dá)。Poston,R.N.等人，同上(Ibid.)；Cybulsky,M.I.等人，科學(xué)(Science),251,788-791(1991)；Li,H.等人，Arrerioscler.Thromb.13,197-204(1993)。考慮到這些以前的研究可相信，通過(guò)將循環(huán)單細(xì)胞補(bǔ)充至損傷區(qū)域，增加VCAM-1表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化的開始和發(fā)展有關(guān)。進(jìn)一步地，VCAM-1也在其它慢性炎癥性疾病(如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自免疫型糖尿病)中作為傳遞介質(zhì)。例如，正如人們所公知，VCAM-1和ICAM-1表達(dá)在哮喘病中增加。Pilewski,J.M.等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.12,1-3(1995)；Ohkawara,Y.等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.12,4-12(1995)。另外，阻斷VCAM-1和ICAM-1的整合蛋白(分別為VLA-4和LFA-1)可抑制卵蛋白敏化的大鼠過(guò)敏性導(dǎo)氣管應(yīng)答模型中的早期和后期相應(yīng)答。Rabb,H.A.等人，Am.J.Respir.CareMed.149,1186-1191(1994)。在類風(fēng)濕性滑膜微脈管系統(tǒng)中也會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮粘著分子(包括VCAM-1)表達(dá)。Koch,A.E.等人，實(shí)驗(yàn)室研究(Lab.Invest.)64,313-322(1991)；Morales-Ducret,J.等人，免疫學(xué)(Immunol.)149,1421-143l(1992)。中和VCAM-1或其反受體VAL-4抗體可延緩自發(fā)生成疾病的小鼠模型(NOD小鼠)糖尿病的發(fā)作。Yang,X.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90,10494-10498(1993)；Burkly,L.C.等人，糖尿病(Diabetes)43,523-534(1994)；Baron,J.L.等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)93.1700-1708(1994)。VCAM-1單克隆抗體在同種移植物排異反應(yīng)的動(dòng)物模型中也具有有益作用，VCAM-1表達(dá)抑制劑可在預(yù)防移植排異反應(yīng)中使用。Orocz,C.G.等人，免疫通訊Immunol.Lett.32,7-12(1992)。VCAM-1可通過(guò)細(xì)胞表達(dá)成膜結(jié)合形式和可溶性形式。在體外試驗(yàn)中，可溶性形式已表示出能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性；刺激大鼠角膜中的生成血管應(yīng)答。Koch,A.E.等人，自然雜志(Nature)376,517-519(1995)?？扇苄訴CAM-1表達(dá)的抑制劑在治療具有強(qiáng)血管原成分的疾病方面(包括腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移)具有潛在的治療價(jià)值。Folkman,J.和Shing,Y.，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)10931-10934(1992)。人們已經(jīng)克隆并表征出了VCAM-1和ICAM-1促進(jìn)劑。例如，兩種促進(jìn)劑均含有多種DNA序列單元，這些序列單元能夠結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子NF-kB。Iademarco,M.F.等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)267,16323-16329(1992)；Voraberger,G.等人，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)147,2777-2786(1991)。在炎癥區(qū)域向上調(diào)節(jié)的幾種基因調(diào)節(jié)中，NF-kB轉(zhuǎn)錄因子家族為中心。在胞漿中，轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的活化參與了抑制亞單位IkB的解離。NF-kB亞單位可轉(zhuǎn)化成核子，與特殊DNA序列元件結(jié)合，從而活化幾種基因的轉(zhuǎn)錄，所述基因包括VCAM-1和ICAM-1。CollinsT.等人，實(shí)驗(yàn)室研究(Lab.Invest.)68,499-508(1993)。人們要求VCAM-1基因表達(dá)的調(diào)節(jié)可通過(guò)特殊還原-氧化敏化轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子與氧化應(yīng)力(oxidativestress)偶合?？寡趸瘎┻量┩槎虼被姿猁}(酯)和N-乙?；腚装彼崮軌蛞种萍?xì)胞因子誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)，但不能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中的ICAM-1。Mauri,N.等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)92,1866-1874(1993)。這將表明通過(guò)抗氧化劑抑制VCAM-1表達(dá)包括了一些其它因素但不參與調(diào)節(jié)ICAM-1表達(dá)。1992年10月13日批準(zhǔn)的Parker等人的美國(guó)專利5,155,250公開了2,6-二-烷基-4-甲硅烷基-苯酚可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑。進(jìn)一步地，1995年6月15日出版的PCT國(guó)際申請(qǐng)WO95/15760公開了2,6-二-烷基-4-甲硅烷基-苯酚可用作血清膽固醇降低劑。控制VCAM-1和/或ICAM-1釋放且處理VCAM-1和/或ICAM-1調(diào)節(jié)作用將是有利的。在不產(chǎn)生人們公知的使用抗炎類固醇或非類固醇消炎藥所帶來(lái)的伴發(fā)性副作用的條件下控制或治療慢性炎癥也是將有利的。本發(fā)明提供了下式化合物或其可藥用鹽，其中R1和R6各自獨(dú)立地為C1-C6烷基；R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R為氫或-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q為氫或-COOH,m為整數(shù)1、2、3或4；Z為硫代、氧代或亞甲基；A為C1-C4亞烷基；R5和R7各自獨(dú)立地為C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，其中n為整數(shù)0、1、2或3，以及Ar為未取代或由1至3個(gè)選自下述取代基取代的苯基或萘基羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基或-NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；條件是當(dāng)R2和R5或R7中至少一個(gè)為C1-C6烷基且Ar不被三氟甲基或-NR8R9取代時(shí)，R為-C(O)-(CH2)m-Q。本發(fā)明也提供了一種抑制患者LDL類脂過(guò)氧化的方法，所述方法包括對(duì)所述患者給予有效抗氧化劑量的式(1)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種降低患者血漿膽固醇水平的方法，所述方法包括給予降低血漿膽固醇劑量的式(1)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和/或治療患者動(dòng)脈粥樣硬化的方法，所述方法包括對(duì)患者給予抗動(dòng)脈粥樣硬化劑量的式(1)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種抑制患者由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘著分子-1和細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1表達(dá)的方法，所述方法包括對(duì)患者給予有效抑制血管細(xì)胞粘著分子-1和細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1劑量的式(1)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療患有慢性炎癥性疾病的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給予治療有效劑量的式(1)化合物。正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”是指由1至6個(gè)碳原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)構(gòu)型的飽和烴基。該術(shù)語(yǔ)的范圍包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、環(huán)己基等。類似地，術(shù)語(yǔ)“C1-C4亞烷基”是指由1至4個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈構(gòu)型的飽和烴二基。該術(shù)語(yǔ)的范圍包括亞甲基、1,2-乙二基、1,1-乙二基、1,3-丙二基、1,2-丙二基、1,3-丁二基、1,4-丁二基等。在那些R5為-(CH2)n-(Ar)的實(shí)例中，“-(CH2)n-”部分表示直鏈構(gòu)型的飽和烴基。術(shù)語(yǔ)“n”定義為整數(shù)0、1、2或3。由此可見，“-(CH2)n-”部分可表示鍵、亞甲基、1,2-乙二基或1,3-丙二基?！?(Ar)-”部分表示定義為取代或未取代苯基或萘基的芳基。在那些-(Ar)-部分為取代芳基的實(shí)例中，苯基或萘基可在其其它氫原子占據(jù)的任何位置具有1至3個(gè)取代基，這些取代基選自羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和C1-C6烷基。術(shù)語(yǔ)“-(CH2)n-(Ar)”的范圍特別包括苯基、萘基、苯甲基、苯乙基、3,4,5-三羥苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三乙氧基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3,5-二叔丁基-4-羥苯基、4-氟苯基、4-氯-1-萘基、2-甲基-1-萘甲基、2-萘甲基、4-氯苯甲基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基苯甲基等。術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”可應(yīng)用于適當(dāng)式(1)化合物的任何無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽，如2,6-二叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。形成適當(dāng)鹽的無(wú)機(jī)酸實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金屬鹽，如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鈉。形成適當(dāng)鹽的有機(jī)酸實(shí)例包括一、二和三羧酸。這類酸的實(shí)例包括乙酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、羥苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸類，如甲磺酸和2-羥乙磺酸。這類鹽可以水合或基本上無(wú)水的形式存在。式(1)化合物可通過(guò)使用公知或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的步驟或技術(shù)制得。制備其中Z為硫或氧的式(1)化合物的一般合成路線參見路線A，其中除非另外指明，所有取代基如上文定義。路線AZ＇=S或OX=氯、溴或碘一般講，結(jié)構(gòu)式1a酚可通過(guò)在非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)或水合溶劑(如水/2-丁酮)存在下，將結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)烷基-4-巰基苯酚或烷基氫醌(或其適當(dāng)保護(hù)的衍生物)與非親核堿(如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)和結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)鹵代亞烷基甲硅烷(如適當(dāng)?shù)穆却鷣喭榛坠柰?反應(yīng)制得。結(jié)構(gòu)式1b的苯酚酯可根據(jù)常規(guī)?；椒?，通過(guò)?；Y(jié)構(gòu)式1a酚制得。例如，將結(jié)構(gòu)式1a酚溶解在適當(dāng)非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)或醚合溶劑(如乙醚或二噁烷)中，利用適當(dāng)堿(如三乙胺、N-甲基嗎啉、氫氧化鈉或氫化鈉)處理。然后在室溫下加入過(guò)量的O-酰化劑，反應(yīng)在室溫下攪拌1至24小時(shí)。O-?；瘎┑膶?shí)例包括乙酰氯、丙酰氯、單乙基琥珀酰氯、琥珀酐等。通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法純化產(chǎn)品，如利用萃取法和快速色譜法。為了提供結(jié)構(gòu)式1b苯酚酯，可任意地利用適當(dāng)?shù)膲A(如氫氧化鈉)進(jìn)行另外的處理，接著利用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸)酸化，然后萃取和快速色譜純化。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，可容易獲得用于路線A所示的一般合成步驟的起始原料。例如，用于其中Z為硫的各種式(1)化合物(如2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚和2-叔丁基-4-巰基苯酚)的一些酚起始原料公開在下述專利文獻(xiàn)中美國(guó)專利3,576,883、美國(guó)專利3,952,064、美國(guó)專利3,479,407、美國(guó)專利4,975,467、美國(guó)專利5,155,250和日本專利中請(qǐng)73-28425。其它用于式(1)化合物的起始原料包括可市購(gòu)的三甲基氫醌和2,5-二叔丁基氫醌。用于各種式(1)化合物的甲硅烷基起始原料(如(三甲基甲硅烷基)甲基碘、(三甲基甲硅烷基)甲基溴、(三甲基甲硅烷基)甲基氯、(1-氯甲基)三甲基甲硅烷)公開在合成(Synthesis)4,318-19(1988)和美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc.)105,5665-75(1983)。制備適當(dāng)甲硅烷的另外方法包括格利雅反應(yīng)。例如當(dāng)R7為含甲氧基取代基的苯基部分時(shí)，4-溴代苯甲醚與鎂金屬反應(yīng)生成格利雅試劑，該試劑與氯代二甲基氯甲基甲硅烷反應(yīng)得到氯甲基二甲基-4-甲氧基苯基甲硅烷。格利雅試劑另一種方法，苯甲醚可通過(guò)與正丁基鋰的反應(yīng)鋰化，所生成的鋰化合物與氯代二甲基氯甲基甲硅烷反應(yīng)，得到氯甲基二甲基-2-甲氧基苯基甲硅烷。當(dāng)R7為含-NR8R9取代基(如二甲基氨基)的苯基部分時(shí)，4-溴-N,N-二甲基苯胺與鎂金屬反應(yīng)，生成格利雅試劑，該試劑與氯代二甲基氯甲基甲硅烷反應(yīng)，得到4-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)氯甲基甲硅烷。當(dāng)R7為含三氟甲基取代基的苯基部分時(shí)，溴代苯并三氟化物與鎂金屬反應(yīng)，生成格利雅試劑，該試劑與氯代二甲基氯甲基甲硅烷反應(yīng)，得到二甲基(氯甲基)三氟甲基苯基甲硅烷。當(dāng)R5和R7均為苯基時(shí)，大約2摩爾當(dāng)量的苯基溴化鎂與大約1摩爾當(dāng)量的二氯甲基氯甲基甲硅烷反應(yīng)，得到甲基二苯基氯甲基甲硅烷。在那些于反應(yīng)條件下，結(jié)構(gòu)式2化合物的1-苯酚官能團(tuán)與結(jié)構(gòu)式3化合物反應(yīng)的實(shí)例中，結(jié)構(gòu)式2化合物的苯酚官能團(tuán)可利用本領(lǐng)域公知和常用的標(biāo)準(zhǔn)苯酚保護(hù)劑保護(hù)。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，特別保護(hù)基團(tuán)的選擇和使用是公知的。保護(hù)基團(tuán)一般應(yīng)當(dāng)選擇成在下一步合成步驟能夠適當(dāng)保護(hù)所述酚，而且這些保護(hù)基團(tuán)能夠在不會(huì)導(dǎo)致所需產(chǎn)物分解的條件下容易除去。適當(dāng)酚保護(hù)基的實(shí)例包括醚類，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、叔丁基和芐基；甲硅烷基醚類，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；酯類，如乙酸酯和苯甲酸酯；碳酸酯類，如甲基碳酸酯和芐基碳酸酯；以及磺酸酯類，如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。在那些其中R1和R2各自為叔丁基的情況下，路線A的反應(yīng)可方便地在不保護(hù)1-酚官能團(tuán)條件下進(jìn)行。下文實(shí)施例代表了路線A所描述的典型合成方法。這些實(shí)施例應(yīng)當(dāng)理解為僅僅是說(shuō)明，而無(wú)論如何不應(yīng)當(dāng)理解為限定本發(fā)明的范圍。正如這里所使用，下述術(shù)語(yǔ)的含義如下“g”是指克；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“L”是指升；“mL”是指毫升；“bp”是指沸點(diǎn)；“℃”是指攝氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“mp”是指熔點(diǎn)；“mg”是指毫克；“μM”是指微摩爾；“μg”是指微克；“h”或“hrs”是指小時(shí)，“min”是指分鐘。實(shí)施例12,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,599)步驟a制備氯代(二苯基)甲基甲硅烷將溴苯溶液(31.5mL,0.3mol)在無(wú)水THF(450mL)中冷卻至-60℃。在保持反應(yīng)溫度低于-55℃的同時(shí)，向該溶液中加入2.5M正丁基鋰(120mL,0.3mol)。加料一旦完成，以保持反應(yīng)溫度低于-55℃的速率加入氯甲基(二氯)甲基甲硅烷(18.9mL,0.15mol)。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入乙酸乙?5mL)使任何未反應(yīng)的正丁基鋰驟冷。將反應(yīng)混合物注入到水(250mL)中，分離有機(jī)相。然后利用水(3×100mL)洗滌有機(jī)相，接著利用飽和氯化鈉(3×100mL)處理，利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。155-160℃、5mMHg下蒸餾所得淺黃色液體給出標(biāo)題化合物，為水合白色液體(33.1g，收率90％)。利用GC/MS確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度(≈99％)。步驟b制備二苯基(碘甲基)甲基甲硅烷將氯甲基(二苯基)甲基甲硅烷(20.0g,81mol)和碘化鈉(12.3g,82mol)的2-丁酮(250mL)溶液回流過(guò)夜。之后過(guò)濾溶液并蒸發(fā)。將所得黃色油狀物再溶解在乙酸乙酯(250mL)中，利用水(3×100mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×100mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。草黃色油狀物進(jìn)行GC/MS分析得到足夠純度(≈99％)的標(biāo)題化合物。步驟c制備2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,599)利用氮?dú)馐沟枚交?碘甲基)甲基甲硅烷(9.17g,27.1mmol)和2,6-二-叔丁基苯并氫醌(6.0g,27mmol)的無(wú)水乙腈(250mL)溶液完全脫氣。向該溶液中加入碳酸鉀(4.5g,32.6mmol)，混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?天。冷卻、過(guò)濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物。所得油狀物再溶解在乙酸乙酯(250mL)中，利用水(3×100mL)和飽和氯化鈉(3×100mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。利用下述方法純化該油狀物蒸餾至150℃@5mMHg，除去低沸點(diǎn)雜質(zhì)；接著進(jìn)行數(shù)次細(xì)致的色譜純化(硅膠)，利用己烷洗脫；最后由甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.2g，收率10％)，mp92-94℃。元素分析C28H36O2Si，理論值C,77.73；H,8.39實(shí)測(cè)值C,77.66；H,8.57。NMR(CDCl3):7.65-7.60(m,4H),7.44-7.33(m,6H),6.83(s,2H),4.74(s,1H),4.02(s,2H),1.42(s,18H),0.70(s,3H).實(shí)施例22,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,556)步驟a制備氯甲基(二甲基)-4-N,N-二甲基氨基苯基甲硅烷在氮?dú)鈿夥障?，利用Teflon攪拌棒攪拌鎂切屑(9.7g,0.4g原子)過(guò)夜。將該“活化”鎂懸浮于無(wú)水THF(100mL)中，加入碘晶體。以能夠維持平穩(wěn)回流的速率向該懸浮液中加入4-溴-N,N-二甲基苯胺(80.0g,0.4mol)的THF(400mL)溶液。加料一旦完成后，繼續(xù)攪拌(～2小時(shí))，直至幾乎所有的鎂均消耗掉。然后滴入氯(氯甲基)二甲基甲硅烷(52.7mL,0.4mol)的無(wú)水THF(220mL)溶液，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。接著通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(500mL)使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，在室溫下攪拌(～2小時(shí))。過(guò)濾沉淀的鎂鹽，利用乙醚(300mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，利用水(3×250mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×250mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)蒸餾純化所得褐色油狀物(～90g)，得到標(biāo)題化合物，為水合白色液體(83.5g，收率92％,5mMHg下bp145℃)。通過(guò)GC/MS確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度(～100％)。步驟b制備4-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)碘甲基甲硅烷將氯甲基(二甲基)-4-N,N-二甲基氨基苯基甲硅烷(50.0g,0.22mol)和碘化鈉(33.0g,0.22mol)的2-丁酮溶液回流過(guò)夜，然后過(guò)濾并蒸發(fā)溶液。將所得液體再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×200mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×200mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。在165℃、5mMHg下蒸餾所得淺黃色液體，得到標(biāo)題化合物，為水合白色液體(63.7g，收率91％)。通過(guò)GC/MS確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度(～100％)。步驟c制備2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,556)利用氮?dú)馐沟?-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)碘甲基甲硅烷(444g,1.39mol)和2,6-二-叔丁基苯并氫醌(309g,1.39mol)的無(wú)水乙腈(1.5L)溶液完全脫氣。向該溶液中加入碳酸銫(435g,1.39mol)，混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，利用乙酸乙酯(1.5L)稀釋，利用水(3×500mL)、飽和氯化鈉(3×500mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。利用甲醇(1L)研磨所得褐色固體，過(guò)濾并真空干燥，得到玫瑰色固體(350g)。該材料由乙酸乙酯/甲醇(～1∶10,2L)重結(jié)晶，得到蠟狀白色固體，利用Teflon攪拌棒進(jìn)行機(jī)械攪拌，使得所得固體變成均相。過(guò)濾該蠟狀固體，利用在無(wú)水冰/丙酮中冷卻的甲醇洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(260g，收率45％)，mp115-117℃。元素分析C25H29NO2Si，理論值C,72.59；H,9.50；N,3.39實(shí)測(cè)值C,72.47；H,9.50；N,3.32。NMR(CDCl3):7.47(d,2H,J=8.6Hz),6.81(s,2H),6.75(d,2H,J=8.6Hz),4.70(s,1H),3.69(s,2H),2.96(s,6H),1.42(s,18H),0.38(s.6H).實(shí)施例32,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,975)步驟a制備二甲基-4-三氟甲基苯基氯甲基甲硅烷將鎂金屬刮屑(9.7g,0.4mol)置于三頸燒瓶中，在氮?dú)鈿夥罩欣眉芸帐綌嚢杵鲾嚢柽^(guò)夜，從而活化該金屬。加入THF(100mL)和碘晶體，以維持回流的速率加入4-溴代苯并三氟化物(90g,0.4mol)的THF(500mL)溶液。再攪拌混合物4h，以維持接近回流的速率加入氯代二甲基氯甲基甲硅烷(57.2g,0.4mol)的THF(10mL)溶液，混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，將混合物注入到乙醚/氯化銨水溶液(各1L)的混合物中，分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。稀釋殘留物，得到標(biāo)題化合物(53g,53％)，為清亮液體，0.1mmHg下bp87-89℃。元素分析C10H12ClF3Si，理論值C,47.52；H,4.79實(shí)測(cè)值C,47.31；H,4.27。步驟b制備2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,975)利用氮?dú)馐沟枚谆?碘甲基)-4-三氟甲基苯基甲硅烷(12.0g,35mmol)和2,6-二-叔丁基苯并氫醌(6.5g,29.2mmol)的無(wú)水乙腈(200mL)溶液完全脫氣。向該溶液中加入碳酸鉀(4.8g,35mmol)，混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?6小時(shí)。冷卻、過(guò)濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將所得油狀物再溶解在乙酸乙酯(250mL)中，利用水(3×100mL)、飽和氯化鈉(3×100mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。利用下述方法純化該油狀物蒸餾至200℃@5mMHg，除去低沸點(diǎn)雜質(zhì)；接著蒸餾產(chǎn)物(bp215-220℃@5mMHg)。靜置結(jié)晶，由甲醇重結(jié)晶并真空干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.95g,31％)，mp107-110℃。元素分析C24H33F3O2Si，理論值C,65.72；H,7.58實(shí)測(cè)值C,65.46；H,7.46。NMR(CDCl3):7.73(d,2H,J=7.5Hz),7.61(d,2H,J=7.5Hz),6.79(s,2H),4.74(s,1H),3.75(s,2H),1.42(s,18H),0.44(s,6H).實(shí)施例42,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,726)步驟a制備氯甲基(二甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷在氮?dú)鈿夥障?利用Teflon攪拌棒攪拌鎂切屑(9.7g,0.4g原子)。將該“活化”鎂懸浮于無(wú)水THF(100mL)中，加入碘晶體。以能夠維持平穩(wěn)回流的速率向該懸浮液中加入3-溴-苯并三氟化物(56mL,0.4mol)的THF(400mL)溶液。加料一旦完成后，繼續(xù)攪拌(～2小時(shí))，直至幾乎所有的鎂均消耗掉。然后滴入氯(氯甲基)二甲基甲硅烷(52.7mL,0.4mol)的無(wú)水THF(220mL)溶液，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。接著通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(500mL)使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，在室溫下攪拌(～2小時(shí))。過(guò)濾沉淀的鎂鹽，利用乙醚(300mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，利用水(3×250mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×250mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)蒸餾純化所得褐色油狀物(～90g)，得到標(biāo)題化合物，為水合白色液體(69.2g，收率69％,5mMHg下bp95℃)。通過(guò)GC/MS確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度(～100％)。步驟b制備二甲基(碘甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷將氯甲基(二甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷(25.3g,0.1mol)和碘化鈉(15.3g,0.102mol)的2-丁酮溶液回流過(guò)夜，然后過(guò)濾并蒸發(fā)溶液。將所得液體再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×250mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×250mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。分析表明所得淺桔黃色液體標(biāo)題化合物(33.2g，收率97％)的純度足夠(～96％)步驟c制備2.6-二-叔丁基-3-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,726)利用氮?dú)馐沟枚谆?碘甲基)-3-三氟甲基苯基甲硅烷(15.5g,45mmol)和2,6-二-叔丁基苯并氫醌(10g,45mmol)的無(wú)水乙腈(250mL)溶液完全脫氣。向該溶液中加入碳酸鉀(6.2g,45mmol)，混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?天。冷卻反應(yīng)混合物，利用乙酸乙酯(250mL)稀釋，利用水(3×100mL)、飽和氯化鈉(3×100mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將所得紅色油狀物(～24g)蒸餾至150℃@5mmHg，除去低沸點(diǎn)雜質(zhì)。將剩在鍋中的材料(～12g)進(jìn)行快速色譜純化(20％CH2Cl2-己烷)，由甲醇重結(jié)晶兩次并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.5g，收率8％)，mp79-83℃。元素分析C24H33F3O2Si，理論值C,65.72；H,7.58實(shí)測(cè)值C,65.62；H,7.53。NMR(CDCl3):7.88(m,1H),7.81(dm,1H,J=7.3Hz),7.64(dm,1H,J=7.3Hz),7.49(t,1H,J=7.3Hz),6.81(s,2H),4.75(s,1H),3.76(s,2H),1.44(s,18H),0.46(s,6H).實(shí)施例52-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL103.491)將2-叔丁基-1,4-氫醌(33.2g,0.2mol)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(37.0g,0.2mol)、溴化鋰(17.4g,0.2mol)、碳酸鉀(27.6g,0.2mol)和乙腈(800mL)的混合物加熱至回流，攪拌5天。冷卻混合物，利用水稀釋并用乙醚萃取。利用水洗滌醚相并蒸發(fā)至干，得到黑色油狀物(66.1g)。將油狀物在kugelrohr中蒸餾。收集餾份(135-155℃@0.1mmHg)，得29.9g油狀物，該油狀物再蒸餾(135-155℃@0.1mmHg)并在硅膠上進(jìn)行色譜純化(氯仿)，得到29.2g2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，為亮黃色油狀物，bp135℃(0.1mmHg)。元素分析:C19H26O2Si，理論值C,72.56；H,8.33實(shí)測(cè)值C,72.32；H,8.32。實(shí)施例62,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯(MDL103,076)在室溫下將于二甲基乙酰胺(100mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(5.0g,13.5mmol，美國(guó)專利5,155,250)和氫化鈉(0.6g,60％，于油中；15mmol)攪拌1小時(shí)。在攪拌條件下，向反應(yīng)混合物中加入單乙基琥珀酰氯(2.46g,15mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在90℃下加熱2小時(shí)并允許冷卻?；旌衔锢盟♂尣⒂靡颐演腿?。利用水洗滌醚層并蒸發(fā)至干，得到6.6g黃色油狀物。將該油狀物與100mL甲醇合并并加熱回流。加入氫氧化鈉(1.0g，于20mL水中)，反應(yīng)回流30分鐘，然后用水稀釋并允許冷卻。利用濃鹽酸酸化水懸浮液，利用乙醚和四氫呋喃萃取混合物。分離有機(jī)層，蒸發(fā)至干，得到黃色油狀物，該油狀物由己烷結(jié)晶，得到3.9g2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯，為晶體粉末，mp115-117℃。元素分析C27H38O5Si，理論值C,68.90；H,8.14實(shí)測(cè)值C,68.78；H,7.93。實(shí)施例72-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯(MDL104,399)將2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(6.3g,20mmol，實(shí)施例5)、琥珀酐(2.2g,22mmol)、三乙胺(2.23g,22mmol)和乙腈(100mL)合并并在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加熱回流2小時(shí)。利用水洗滌冷卻混合物，利用乙醚萃取。將醚層蒸發(fā)至干，得到白色固體，該固體由乙腈重結(jié)晶，得到2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯(6.1g)，為固體，mp92-93℃。元素分析C23H30O5Si，理論值C,66.63；H,7.29實(shí)測(cè)值C,66.63；H,7.35。實(shí)施例82,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯(MDL103,141)在室溫下將于四氫呋喃(200mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚(10.0g,25.9mmol，美國(guó)專利5,155,250)和氫化鈉(1.03g,60％，于油中；25.9mmol)攪拌1小時(shí)。在攪拌條件下，向反應(yīng)混合物中加入單乙基琥珀酰氯(4.26g,25.9mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加熱回流2小時(shí)并允許冷卻?；旌衔锢盟♂尣⒂靡颐演腿?。利用水洗滌醚層并蒸發(fā)至干，得到12.3g蠟狀固體。將該固體與200mL甲醇合并并加熱回流。加入氫氧化鈉(5.0g，于20mL水中)，反應(yīng)回流30分鐘，然后用水稀釋并允許冷卻。利用濃鹽酸酸化水懸浮液，收集10.6g固體，由己烷重結(jié)晶，得到9.3g2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯，為白色晶體粉末，mp146-147℃。元素分析C27H38O4SSi理論值C,66.62；H,7.87實(shí)測(cè)值C,66.53；H,7.68。實(shí)施例92,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯(MDL104,863)在室溫下攪拌于二甲基乙酰胺(50mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚(4.3g,13.2mmol，美國(guó)專利5,155,250)和氫化鈉(0.48g,60％，于油中；12mmol)中的混合物。加入單乙基琥珀酰氯(2.2g,13.2mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。利用水稀釋混合物并用乙醚萃取。醚層用水洗滌并蒸發(fā)至干，得到5.4g褐色油狀物。將該油狀物進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿)，得到3.4g油狀物。將該油狀物與50mL甲醇合并并加熱回流。加入氫氧化鈉(0.6g，于10mL水中)，反應(yīng)回流30分鐘，然后用水稀釋并允許冷卻。利用濃鹽酸酸化水懸浮液，利用乙醚萃取。分離醚層并蒸發(fā)至干，得到3.0g白色固體泡沫。該固體進(jìn)行硅膠色譜純化，然后由乙醇-水重結(jié)晶，得到1.2g2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯，為白色晶體粉末，mp127-128℃。元素分析C22H36O4SSi理論值C,62.22；H,8.55實(shí)測(cè)值C,62.33；H,7.69。實(shí)施例102-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL105,433)將2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(4.8g,15.3mmol，實(shí)施例5)、三乙胺(3.04g,30mmol)和乙醚(100mL)合并并在室溫下攪拌。在攪拌條件下慢慢加入乙酰氯(2.4g,30mmol)，攪拌混合物4小時(shí)，然后利用水稀釋。分層，有機(jī)層蒸發(fā)至干，得到5.6g油狀物。將該油狀物在kugelrohr150-160℃(0.1mmHg)下蒸餾，得到5.2g標(biāo)題化合物，為亮黃色油狀物。元素分析C21H28O3Si，理論值C,70.74；H,7.92實(shí)測(cè)值C,71.00；H,8.09。實(shí)施例112,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL103,377)在室溫下合并2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(6.2g,16.7mmol，美國(guó)專利5,155,250)、氫化鈉(0.67g,60％，于油中；16.7mmol)和50ml二甲基乙酰胺，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中慢慢加入乙酰氯(2.6g,33.5mmol)，反應(yīng)持續(xù)過(guò)夜。利用水和乙醚稀釋反應(yīng)混合物，分層。將醚層蒸發(fā)至干，得到7.0g蠟狀固體。該固體在kugelrohr150-160℃(0.1mmHg)下蒸餾，接著由己烷重結(jié)晶，得到2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯，為白色晶狀固體，mp100-101℃。元素分析C25H36O3Si，理論值C,72.76；H,8.79實(shí)測(cè)值C,72.90；H,8.59。實(shí)施例122,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL103,157)步驟a制備4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯酚在冰浴中攪拌三甲基氫醌(15.2g,0.1mol)、三乙胺(25.3g,0.25mol)和乙醚(500mL)。在攪拌條件下慢慢加入乙酰氯(19.6g,0.25mol)，允許將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，然后利用水稀釋并分層。蒸發(fā)醚層至干，得到褐色晶狀固體二乙酸酯(23.1g,m.p.=105-108℃)。將該二乙酸酯溶解在甲醇(300mL)中。加入濃氫氧化銨(11mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓蒸餾溶劑，殘留物溶解在乙醚中。利用水洗滌醚層并蒸發(fā)至干，得到褐色固體(18.4g)。由己烷-乙醚重結(jié)晶得到16.7g4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯酚，m.p.=106-107℃。步驟b制備2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL103,157)合并4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯酚(8.1g,41.7mmol)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(7.7g,41.7mmol)、溴化鋰(3.6g,41.7mmol)、碳酸鉀(5.8g,41.7mmol)和150mL乙腈，在攪拌條件下加熱回流3天。冷卻混合物，利用水稀釋，用濃鹽酸酸化并用乙醚萃取。蒸發(fā)醚層至干，得到14.9g黃色油狀物。該油狀物在kugelrohr(145-160℃)中蒸餾，接著進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿)，得到8.6g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。元素分析C20H26O3Si，理論值C,71.13；H,7.65實(shí)測(cè)值C,70.82；H,7.74。實(shí)施例132,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL104,962)在攪拌條件下回流加熱2,5-二-叔丁基-1,4-氫醌(66.7g,0.3mol,Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee,WI53233)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(55.4g,0.3mol)、溴化鋰(8.7g,0.1mol)、碳酸鉀(41.5g,0.3mol)、碘化鈉(2.0g)和乙腈(600mL)混合物。冷卻混合物，利用水稀釋并利用乙醚萃取。利用水洗滌醚層并蒸發(fā)至干，得到120g黑色油狀物。該油狀物在kugelrohr中蒸餾，收集餾份(150-170℃@0.1mmHg)，得到20.1g油狀物，該油狀物再進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿)，得到18.3g亮黃色油狀物。元素分析C23H34O2Si，理論值C,75.54；H,9.25實(shí)測(cè)值C,74.71；H,9.27。實(shí)施例142,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯(MDL106,290)在室溫下攪拌于乙醚(150mL)中的2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(7.4g,20mmol，實(shí)施例13)、三乙胺(2.53g,25mmol)混合物，混合物攪拌過(guò)夜。慢慢加入乙酰氯(1.96g,25mmol)，攪拌混合物過(guò)夜。加入水和乙醚并分層。蒸發(fā)有機(jī)層，得到8.2g琥珀色油狀物，于150-180℃(0.1mmHg)下在kugelrohr中蒸餾，進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿)，得到7.5g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。元素分析C25H36O3Si，理論值C,72.76；H,8.79實(shí)測(cè)值C,72.99；H,8.85。實(shí)施例152-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚(MDL104,571)在攪拌條件下回流加熱2-叔丁基-4-巰基苯酚(9.1g,50mmol)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(9.3g,50mmol)、碳酸氫鉀(5.0g,50mmol)、碳酸鉀(0.1g)、碘化鈉(2.0g)和異丙醇(150mL)混合物過(guò)夜。冷卻混合物，利用水和乙醚稀釋并分層。有機(jī)層蒸發(fā)至干，得到18.0g琥珀色油狀物。于150-170℃(0.1mmHg)下在kugelrohr中蒸餾，進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿)，得到11.3g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。元素分析C19H26O5SSi理論值C,69.03；H,7.93實(shí)測(cè)值C,69.44；H,8.05。實(shí)施例162,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL105,314)在攪拌條件下回流加熱三甲基氫醌(10.0g,66mmol,Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee,WI53233)、氯甲基二甲基苯基甲硅烷(12.2g,66mmol)、碳酸鉀(9.12g,66mmol)、碘化鈉(9.9g)和乙腈(150mL)混合物5天。冷卻混合物，利用水和乙醚稀釋并分層。有機(jī)層蒸發(fā)至干，得到16.2g琥珀色油狀物，于145-165℃(0.1mmHg)下在kugelrohr中蒸餾。所得油狀物進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿四氯化碳1∶1)，得到油狀物，該油狀物在145-155℃下蒸餾，得到6.2g2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，為亮黃色油狀物。元素分析C8H24O2Si，理論值C,71.95；H,8.05實(shí)測(cè)值C,71.88；H,8.14。實(shí)施例172,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL103,635)將實(shí)施例15得到的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿)，再在140-150℃(0.1mmHg)下蒸餾，得到0.8g2,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，為無(wú)色油狀物。元素分析C18H24O2Si，理論值C,71.95；H,8.05實(shí)測(cè)值C,71.67；H,8.08。實(shí)施例182-叔丁基-4-[(二甲基對(duì)甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL106,834)向乙腈(250mL)中加入碘甲基二甲基(4-甲氧基)苯基甲硅烷(31.26g,102mmol)、碳酸銫(36.6g,112.1mmol)和叔丁基氫醌(18.6g,112.2mmol,Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee,WI53233)。混合物加熱至90℃并攪拌42小時(shí)。將混合物冷卻室溫，過(guò)濾。真空除去乙腈，殘留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘留物進(jìn)行3次硅膠色譜純化，利用20∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為亮褐色油狀物(6.8g，收率19.3％)。元素分析C20H28O3Si，理論值C,69.72；H,8.19實(shí)測(cè)值C,69.29；H,8.13。實(shí)施例192,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丙酸酯在室溫下攪拌于乙醚中的2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(8.26g,20mmol，實(shí)施例2)和三乙胺(2.53g,25mmol)的混合物。加入丙酰氯并攪拌混合物過(guò)夜。加入水和乙醚，分層。蒸發(fā)有機(jī)層得到油狀物，該油狀物然后在kugelrohr中蒸餾。硅膠色譜純化(氯仿)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例202,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯在室溫下攪拌于乙醚(150mL)中的2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(8.76g,20mmol，實(shí)施例3)、三乙胺(2.53g,25mmol)混合物。加入丁酰氯(2.66g,25mmol)并攪拌混合物過(guò)夜。加入水和乙醚并分層。蒸發(fā)有機(jī)層，得到油狀物，該油狀物然后在kugelrohr中蒸餾。進(jìn)行硅膠色譜純化(氯仿)后得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例212,5-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚利用氮?dú)馐沟枚交?甲基)碘甲基甲硅烷(9.17g,27.1mmol,實(shí)施例1步驟a)和2,5-二-叔丁基苯并氫醌(6.0g,27mmol)的無(wú)水乙腈(250mL)溶液完全脫氣，根據(jù)實(shí)施例1步驟b類似的方法加入碳酸鉀(4.5g,32.6mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例222-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL107,917)在氮?dú)鈿夥障聦⒂谝译?500mL)中的2-叔丁基苯并氫醌(30g,0.18mol)、甲基二苯基氯甲基甲硅烷(45g,0.18mol)、碳酸銫(58g,0.18mol)和溴化鋰(5g)的混合物回流加熱7天，冷卻并注入到水(1L)中。分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。殘留物置于Kugelrohr裝置中，在90℃溫度(0.1mm)下加熱2hrs。殘留物進(jìn)行色譜純化(己烷/乙酸乙酯9/1)。純化材料利用0.08mol二級(jí)物流(secondrun)進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物(16.2g,12％)，mp100-101.5℃。元素分析C24H28O2Si，理論值C,76.55；H,7.49實(shí)測(cè)值C,76.35；H,7.49。實(shí)施例232,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-對(duì)甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL108,208)步驟a制備氯甲基雙(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷將4-溴苯甲醚(50mL,0.4mol)的THF(500mL)溶液加入到含晶體碘的“活化”鎂(9.7g,0.4mol)的無(wú)水THF(100ml)懸浮液中。接著加入氯甲基(二氯)甲基甲硅烷(25.5ml,0.2mol)的無(wú)水THF(100ml)溶液，所有方法均根據(jù)實(shí)施例2步驟a，得到淺黃色油狀物。將該淺黃色油狀物在5mmHg、200℃下蒸餾，除去低沸點(diǎn)雜質(zhì)。通過(guò)GC/MS確定標(biāo)題化合物(51.9g，收率85％)的結(jié)構(gòu)和純度(～87％)。步驟b制備碘甲基雙(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷將氯甲基雙(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷(51.9g,0.169mol)和碘化鈉(25.5g,0.17mol)的2-丁酮(400mL)溶液回流過(guò)夜。之后過(guò)濾溶液并蒸發(fā)。將所得液體再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×250mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×250mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得淺桔黃色液體標(biāo)題化合物(63.8g，收率95％)純度(～87％)足夠，可直接使用。步驟c制備2,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-對(duì)甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚利用氮?dú)馐沟玫饧谆p(4-甲氧基苯基)甲基甲硅烷(53.7g,0.135mol)和2,6-二-叔丁基苯并氫醌(30.0g,0.135mol)的無(wú)水乙腈(500mL)溶液完全脫氣。向該溶液中加入碳酸鉀(20.0g,0.145mol)，混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?天。之后GC表明只有痕量產(chǎn)物；由此加入溴化鋰(2.0g)，繼續(xù)回流過(guò)夜。GC確實(shí)顯示～10％的產(chǎn)物，所以在每天間隔內(nèi)重復(fù)加入兩次溴化鋰。在此時(shí)間間隔內(nèi)也加入碳酸銫(2.0g)?？偣不亓?5天后，反應(yīng)似乎維持產(chǎn)物～30％。冷卻、過(guò)濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物。所得油狀物再溶解在乙酸乙酯(500mL)中，利用水(3×250mL)、飽和氯化鈉(3×250mL)洗滌，利用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。結(jié)晶所得黃色油狀物，利用甲醇研磨該固體，接著由甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(15.8g，收率24％)，mp131-133℃。元素分析C30H40O4Si，理論值C,73.13；H,8.18實(shí)測(cè)值C,73.14；H,8.20。NMR(CDCl3):7.54(d,4H,J=8.5),6.92(d,4H,J=8.5),6.82(s,2H),4.73(s,1H),3.96(s,2H),3.81(s,6H),1.42(s,18H),0.64(s,3H).實(shí)施例242-叔丁基-4-[(二甲基芐基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL108,804)步驟a制備二甲基芐基氯甲基甲硅烷將芐基溴(68.4g,0.4mol)的THF(400mL)溶液加入到含晶體碘的“活化”鎂(9.7g,0.4mol)的無(wú)水THF(100ml)懸浮液中。接著加入二甲基氯甲基甲硅烷(52.7ml,0.4mol)的無(wú)水THF(200ml)溶液，所有方法均根據(jù)實(shí)施例2步驟a，得到標(biāo)題化合物。收率67％，5mmHg下的bp60-80℃。元素分析C9H15ClOSi，理論值C,60.43；H,7.61實(shí)測(cè)值C,60.29；H,7.77。步驟b制備2-叔丁基-4-[(二甲基芐基甲硅烷基)甲氧基]苯酚(MDL108,804)將于乙腈(600mL)中的二甲基芐基氯甲基甲硅烷(55.2g,0.3mol)和碘化鈉(52g,0.35mol)混合物加熱回流24小時(shí)，蒸餾溶劑(20mL)，除去然后水，向冷卻的混合物中加入2-叔丁基苯并氫醌(49.8g,0.3mol)和碳酸銫(50g,0.15mol)。在惰性氣氛下于85-90℃下加熱混合物3天，冷卻并將其注入到水/乙酸乙酯(各1L)混合物中。分離、干燥并蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物在Kugelrohr裝置中于90℃下加熱3小時(shí)。將殘留物進(jìn)行色譜純化(利用9/1己烷/乙酸乙酯洗脫兩次，再利用1/1己烷/乙酸乙酯洗脫一次)，殘留物為液體(10.5g,10％)。元素分析C20H28O2Si:理論值C,73.12；H,8.59,實(shí)測(cè)值C,72.60；H,8.89。根據(jù)類似于上述實(shí)施例1-24描述的方法，可制得下列化合物2,5-二-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三異丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二異丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三異丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二異丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-甲基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-乙基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丙基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丙基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-異丙基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-異丙基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三異丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二異丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三異丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二異丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三異丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二異丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三異丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二異丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(三異丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚丁酸酯2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,3,5-三甲基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,3,5-三甲基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三異丙基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二異丙基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚丁酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三異丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二異丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三叔丁基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,5-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。制備其中Z為亞甲基的式1化合物的一般合成路線參見路線B，其中除非另外指明，所有取代基如上文定義。路線B一般地，結(jié)構(gòu)式1c的酚可根據(jù)路線B以兩步法制得。在步驟a中，結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)鹵代亞烷基甲硅烷在適當(dāng)非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙醚)中與鎂金屬反應(yīng)，從而得到鹵化鎂鹽。鹵化鎂鹽(格利雅試劑)然后與結(jié)構(gòu)式4適當(dāng)?shù)耐榛?4-羥基-苯甲醛(或適當(dāng)保護(hù)的衍生物)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式5醇。在步驟b中，通過(guò)各種還原技術(shù)及本領(lǐng)域公知且采用的方法，將結(jié)構(gòu)式5的醇還原成所需的結(jié)構(gòu)式1b的酚。例如，通過(guò)Birch還原方法，將結(jié)構(gòu)式5的醇于液氨中與鈉反應(yīng)，從而還原成酚。根據(jù)先前路線A中描述的常規(guī)?；夹g(shù)，?；Y(jié)構(gòu)式1c的酚，可制得結(jié)構(gòu)式1d的苯酚酯。用于路線B所示的一般合成方法中的起始原料可容易得到，或根據(jù)常規(guī)技術(shù)和方法簡(jiǎn)單地制備。當(dāng)有必要預(yù)防無(wú)需的副反應(yīng)時(shí)，路線B中的結(jié)構(gòu)式4烷基-4-羥基-苯甲醛的官能團(tuán)1-苯酚可在格利雅反應(yīng)之前利用先前路線A所描述的標(biāo)準(zhǔn)苯酚保護(hù)劑保護(hù)。下列實(shí)施例代表了路線B描述的典型合成方法。這些實(shí)施例應(yīng)當(dāng)理解為僅僅是說(shuō)明，而無(wú)論如何不應(yīng)當(dāng)理解為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例252,3,6-三甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚步驟a在惰性氣氛下混合鎂切屑(240mg,10mmol)和無(wú)水乙醚，加入氯甲基三甲基甲硅烷(1.9g,10mmol)的無(wú)水乙醚溶液。攪拌，直至鎂金屬溶解。加入2,3,5-三甲基-4-羥基苯甲醛(1.7g,10mmol)的無(wú)水乙醚溶液，攪拌，直至反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，加入飽和氯化銨溶液。分離醚層，利用水洗滌并干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到4-羥基-2,3,5-三甲基-α-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲醇，利用硅膠色譜純化。步驟b混合鈉金屬(520mg,22.6mmol)和液氨(13mL)。向該溶液中滴加4-羥基-2,3,5-三甲基-α-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲醇(2.37g,10mmol)的乙醇(0.5g)和乙醚(5ml)溶液。當(dāng)出現(xiàn)藍(lán)色時(shí)，小心加入水(13mL)，利用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。另一種方法，其中Z為亞甲基的式(1)化合物可根據(jù)路線C的方法制得，除非另外指明，所有取代基如上文定義。路線C一般地，結(jié)構(gòu)式1b的酚可通過(guò)下列方法制得首先，結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)鹵代亞烷基甲硅烷在適當(dāng)非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙醚)中與鎂金屬反應(yīng)，從而得到鹵化鎂鹽；鹵化鎂鹽(格利雅試劑)然后與結(jié)構(gòu)式6適當(dāng)?shù)耐榛?4-羥基-芐基鹵(或適當(dāng)保護(hù)的衍生物)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式1c酚。根據(jù)先前路線A中描述的常規(guī)?；夹g(shù)，?；Y(jié)構(gòu)式1c的酚，可制得結(jié)構(gòu)式1d的苯酚酯。用于路線C所示的一般合成方法中的起始原料可容易得到，或根據(jù)常規(guī)技術(shù)和方法簡(jiǎn)單地制備。例如，Tetrahedron,33,3097-103(1977)公開了3,5-二甲基-4-乙酰氧基-芐基溴的制備。然后通過(guò)常規(guī)的水解步驟，可將3,5-二甲基-4-乙酰氧基-芐基溴轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酚起始原料。當(dāng)有必要預(yù)防無(wú)需的副反應(yīng)時(shí)，路線C中的結(jié)構(gòu)式6烷基-4-羥基-芐基溴的官能團(tuán)1-苯酚可在格利雅反應(yīng)之前利用先前路線A所描述的標(biāo)準(zhǔn)苯酚保護(hù)劑保護(hù)。下列實(shí)施例代表了路線C描述的典型合成方法。這些實(shí)施例應(yīng)當(dāng)理解為僅僅是說(shuō)明，而無(wú)論如何不應(yīng)當(dāng)理解為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例262,6-二乙基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚在惰性氣氛下混合鎂切屑(240mg,10mmol)和無(wú)水乙醚，加入4-N,N-二甲基氨基苯基(二甲基)碘甲基甲硅烷(3.19g,10mmol，實(shí)施例2)的無(wú)水乙醚溶液。攪拌，直至鎂金屬溶解。加入4-溴甲基-2,6-二乙基苯酚(2.43g,10mmol)的無(wú)水乙醚溶液，回流混合物，直至反應(yīng)完成。將其注入到冰/鹽酸混合物中，分層。利用水洗滌醚層并干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，所得標(biāo)題化合物通過(guò)硅膠色譜純化。實(shí)施例272,6-二乙基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯在室溫下攪拌于乙醚(150ml)中的2,6-二乙基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚(7.1g,20mmol，實(shí)施例26)、三乙胺(2.53g,25mmo])混合物。加入乙酰氯(1.96g,25mmol)，攪拌混合物過(guò)夜。加入水和乙醚并分層。蒸發(fā)有機(jī)層，得到油狀物，該油狀物在kugelrohr中蒸餾。硅膠色譜純化(氯仿)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例282,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)乙基]苯酚根據(jù)類似于實(shí)施例26描述的方法，將二苯基(甲基)氯甲基甲硅烷(1.85g,10mmol，實(shí)施例1)的無(wú)水乙醚溶液與鎂切屑(240mg,10mmol)和無(wú)水乙醚的混合物反應(yīng)，接著再與4-溴甲基-2,6-二-叔丁基苯酚(2.9g,10mmol,Maybridge#MB00185)的無(wú)水乙醚溶液反應(yīng)，從而得到標(biāo)題化合物。根據(jù)類似于上述實(shí)施例25-28描述的方法，可制得下列化合物2,5-二丙基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二丙基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二異丙基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二異丙基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二異丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二異丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(三叔丁基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[2-(二叔丁基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二甲基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2-叔丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2-叔丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(三叔丁基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,5-三叔丁基-4-[2-(二叔丁基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚丙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚丁酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-N-甲基-N-乙氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(4-氨基苯基二甲基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(三乙基甲硅烷基)乙基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二乙基苯基甲硅烷基)乙基]苯酚琥珀酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,5-三甲基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。應(yīng)當(dāng)可以理解，式(1)化合物可以各種立體異構(gòu)形式存在。所有與上述結(jié)構(gòu)一致的立體異構(gòu)形式(如立體異構(gòu)結(jié)構(gòu)表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則中所解釋)均應(yīng)當(dāng)屬于本發(fā)明的范圍。在優(yōu)選的式(1)化合物中，R為氫、乙酰基或琥珀?；?；R1為甲基或叔丁基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫、甲基或叔丁基；R4為氫或甲基；R6為甲基；A為亞甲基；R5和R7各自獨(dú)立地為甲基或-(CH2)n-(Ar)，其中n為整數(shù)0或1，以及Ar為未取代苯基或由1至3個(gè)選自下述取代基取代的苯基羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基或-NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫或甲基。更優(yōu)選下列化合物2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2-叔丁基-4-[(二甲基-對(duì)甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,5-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-對(duì)甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-對(duì)甲氧基芐基甲硅烷基)甲氧基]苯酚，和2-叔丁基-4-[(二甲基芐基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“患者”是指需要治療慢性炎癥性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血或需要抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘著分子-1和/或細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1表達(dá)的熱血?jiǎng)游锘虿溉閯?dòng)物。該術(shù)語(yǔ)含義范圍內(nèi)的患者實(shí)例可理解為豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠、兔和靈長(zhǎng)類，包括人類。動(dòng)脈粥樣硬化是一種以動(dòng)脈粥樣硬化病灶或斑塊的發(fā)展和生長(zhǎng)為特征的病態(tài)。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力和知識(shí)范圍內(nèi)，對(duì)需要治療動(dòng)脈粥樣硬化患者的鑒定是公知的。例如，患有臨床顯著性動(dòng)脈粥樣硬化或處于臨床顯著性動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展危險(xiǎn)期的個(gè)體需要對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行治療。通過(guò)利用臨床試驗(yàn)、身體檢查和醫(yī)療/家族病史，本領(lǐng)域普通技術(shù)的臨床醫(yī)生可容易地確定是否需要對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化治療。式(1)化合物的有效抗動(dòng)脈粥樣硬化量是指有效抑制所需患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展或生長(zhǎng)的量。就此而言，動(dòng)脈粥樣硬化患者的成功治療可理解為包括有效緩解、中止、阻止或停止動(dòng)脈粥樣硬化病灶或斑塊的發(fā)展或生長(zhǎng)，而不必要完全消除動(dòng)脈粥樣硬化。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，應(yīng)當(dāng)將成功治療動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步理解為包括預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病灶或斑塊的形成。人們已經(jīng)知道，LDL類脂(如LDL膽甾烯基酯的不飽和脂肪酸部分和磷脂)的過(guò)氧化能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞中膽固醇的沉積，然后沉積在血管壁上，進(jìn)而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力和知識(shí)范圍內(nèi)，對(duì)需要抑制LDL類脂過(guò)氧化患者的鑒定是公知的。例如，需要治療如上所述動(dòng)脈粥樣硬化的那些個(gè)體也是需要抑制LDL類脂過(guò)氧化的患者。式(1)化合物的有效抗氧化量是指有效抑制患者血液中LDL類脂過(guò)氧化的量。高膽固醇血一種以血清膽固醇或LDL膽固醇水平升高為特征的病態(tài)，所述水平的臨床顯著性量高于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)為的正常量。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力和知識(shí)范圍內(nèi)，對(duì)需要治療高膽固醇血患者的鑒定是公知的。例如，通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)確定的血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平基本上或慢慢地高于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)為的正常量的個(gè)體就是需要治療高膽固醇血的患者。作為進(jìn)一步的實(shí)例，處于高膽固醇血發(fā)展危險(xiǎn)期的個(gè)體也是需要治療高膽固醇血的患者。通過(guò)利用臨床試驗(yàn)、身體檢查和醫(yī)療/家族病史，本領(lǐng)域普通技術(shù)的臨床醫(yī)生可容易地確定患有高膽固醇血的患者及處于高膽固醇血發(fā)展危險(xiǎn)期的患者，從而確定是否需要對(duì)患者進(jìn)行高膽固醇血治療。術(shù)語(yǔ)“慢性炎癥性疾病”是指以沒有可鑒定刺激或微生物病原體的持續(xù)性炎癥為特征的疾病或病態(tài)。可利用式(1)化合物治療的炎癥性疾病特別包括哮喘、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫糖尿病、移植性排異反應(yīng)和腫瘤血管生成。式(1)化合物“治療有效量”是指以單劑量或多劑量對(duì)患者給藥、能夠緩解與慢性炎癥性疾病有關(guān)癥狀的有效劑量。式(1)化合物的“血管細(xì)胞粘著分子-1和/或細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1有效抑制量”是指以單劑量或多劑量對(duì)患者給藥、能夠緩解與由血管細(xì)胞粘著分子-1和/或細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1介導(dǎo)的疾病有關(guān)癥狀的有效劑量。正如這里所使用，慢性炎癥性疾病或血管細(xì)胞粘著分子-1介導(dǎo)的疾病的“癥狀緩解”是指降低在沒有進(jìn)行治療情況下所期望的嚴(yán)重程度，而不必要指完全消除或治愈疾病。癥狀緩解也包括預(yù)防。在確定式(1)化合物的治療有效量或劑量、有效抗氧化量或劑量、血清膽固醇降低量或劑量、有效抗動(dòng)脈粥樣硬化量或劑量或VCAM-1和/或ICAM-1有效抑制量或劑量中，臨床診斷醫(yī)師應(yīng)當(dāng)考慮許多因素，包括但不局限于哺乳動(dòng)物的種類、大小、年齡和一般健康狀況；涉及的特殊疾?。患膊〕潭然驈?fù)雜性或嚴(yán)重性；各個(gè)患者的反映；服用的特殊化合物；給藥劑型；給藥制劑的生物利用度特征；所選擇的劑量形式；輔助治療的使用以及其它相關(guān)的環(huán)境。式(1)化合物的治療有效量、有效抗氧化量、血清膽固醇降低量、有效抗動(dòng)脈粥樣硬化量或VCAM-1和/或ICAM-1有效抑制量一般在每天每千克體重大約1毫克(mg/kg/天)至每天每千克體重大約5克(gm/kg/天)之間變化。優(yōu)選日劑量為大約1mg/kg至大約500mg/kg。本發(fā)明化合物為VCAM-1和/或ICAM-1表達(dá)抑制劑。據(jù)認(rèn)為，本發(fā)明化合物所具有的抑制作用是通過(guò)抑制由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的VCAM-1和/或ICAM-1的上升調(diào)節(jié)而進(jìn)行的；由此可見本發(fā)明化合物可預(yù)防慢性炎癥性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血或提供了所述疾病的癥狀緩解，所述慢性炎癥性疾病包括哮喘、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫糖尿病等。然而，應(yīng)當(dāng)可以理解，本發(fā)明并不限制解釋其在最終應(yīng)用中起作用的任何特定理論或建議性機(jī)理。在對(duì)患者治療的作用中，式(1)化合物可以能夠使得化合物在有效量時(shí)具有生物利用度的任何形式或劑型進(jìn)行給藥，包括經(jīng)口服和非腸道給藥路徑。例如，化合物可經(jīng)口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、表皮、鼻內(nèi)、直腸等給藥。一般優(yōu)選經(jīng)口服給藥。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)所治療的病態(tài)、疾病的階段及其它相關(guān)的環(huán)境容易地選擇適當(dāng)?shù)慕o藥形式和劑型。Reminton′sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishingCo.(1990)。式(1)化合物可以藥物組合物或藥物形式給藥，所述藥物組合物或藥物是通過(guò)將式(1)化合物與可藥用載體或賦形劑組合制得的，其比例和性質(zhì)可根據(jù)給藥路徑及常規(guī)藥物實(shí)踐確定。藥物組合物或藥物可通過(guò)藥物領(lǐng)域公知的方法制備。載體或賦形劑可以是能夠用作活性成分載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。適宜的載體或賦形劑在本領(lǐng)域中是公知的。藥物組合物可適用于口服或非腸道使用，以片劑、膠囊、栓劑、溶液、懸浮液等形式對(duì)患者給藥。藥物組合物可以與惰性稀料或與可食用載體結(jié)合的形式經(jīng)口服給藥。它們可包裝在明膠膠囊中或壓成片劑。對(duì)于經(jīng)口服治療給藥，式(1)化合物可與賦形劑摻混，以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、干膠片、口香糖等形式使用。這些制劑應(yīng)當(dāng)含有至少4％式(1)化合物(活性成分)，但也可根據(jù)特定的劑型而變化，方便地為4％至大約70％單位重量。組合物中活性成分的量應(yīng)當(dāng)能夠保證獲得適合于給藥的單位劑量。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等也可含有一種或多種下列助劑粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotex；流化劑，如膠狀二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精或香味劑，如薄荷香料、水楊酸甲酯或桔黃色香料。當(dāng)劑量單位形式為膠囊劑時(shí)，則可在除了上述類型的材料外含有液體載體，如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可含有其它能夠改變劑量單位物理形態(tài)的物質(zhì)，如包衣層。因此片劑或丸劑可包衣糖、紫膠或其它腸溶包衣劑。除了活性成分之外，糖漿可含有作為甜味劑的蔗糖和一些防腐劑、染料及著色劑和香料。用于制備這些各種組合物的材料應(yīng)當(dāng)是藥物純的且在使用劑量?jī)?nèi)無(wú)毒。對(duì)于非腸道給藥，式(1)化合物可摻混成溶液或懸浮液。這些制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％本發(fā)明化合物，但可在0.1至大約50％重量之間變化。組合物中活性成分的量應(yīng)當(dāng)能夠保證獲得適當(dāng)?shù)膯挝粍┝俊８鶕?jù)式(1)化合物的溶解性和其它性能，溶液或懸浮液也可包括一種或多種下列助劑無(wú)菌稀釋劑，如注射用水、生理鹽水溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，乙酸鹽、檸檬酸或磷酸鹽及用于調(diào)節(jié)溶液毒性的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。非腸道給藥制劑可包裝在安瓿、可隨意使用的注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。實(shí)施例29VCAM-1和/或ICAM-1的細(xì)胞表面ELISA將從Clonetics(SanDiego,CA)得到的增生性人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)和人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(HASMC)置于96-孔板中，其中每個(gè)孔板中裝有100μL培養(yǎng)基，孔板中每平方厘米具有20,000個(gè)細(xì)胞。在加入細(xì)胞因子或藥物之前，將培養(yǎng)物維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基(EGM或SMGM2,Clonetics,SanDiego,CA)中兩天。在分析粘著分子水平之前，在20至24小時(shí)內(nèi)加入加上或減去化合物的細(xì)胞因子。以500-1000單位/mL的量向培養(yǎng)物中加入腫瘤壞死因子(Genzyme,Cambridge,MA)腫瘤壞死因子。以100-200pg/mL的量向培養(yǎng)物中加入白細(xì)胞介素-4(GIBCO-BRL,Gaithersburg,MD)(加料是通過(guò)在分開的96孔板上將系列稀釋的加有化合物的100μL細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移到含細(xì)胞的孔板上而進(jìn)行的；在加入有效物之前沒有交換培養(yǎng)物中的培養(yǎng)基)。除去培養(yǎng)物培養(yǎng)基，在室溫下利用Hanks緩沖鹽水溶液(HBSS)洗滌單層兩次。將主要抗體(抗人VCAM-1和抗人ICAM-1，所述VCAM-1從UpstateBiotechnology,Inc.,LakePlacid,NY得到，所述ICAM-1從Immunotech,Inc.,Westbrook,ME得到)加入到各個(gè)孔板(1μg/mLHBSS加上5％新鮮腓腸血清，GIBCO-BRL,Gaithersburg,MD)中，在37℃下孵育1小時(shí)。利用HBSS洗滌每個(gè)孔兩次，然后向每個(gè)孔板中加入在加有5％新鮮腓腸的HBSS稀釋液中與馬蘿卜屬過(guò)氧化酶(BioRad,Hercules,CA)結(jié)合的100μL1/1000山羊抗小鼠IgG稀釋液，在37℃下孵育1小時(shí)。利用HBSS洗滌孔板三次，然后向每個(gè)孔板中加入100μLTBM底物(BioRad,Hercules,CA)。在顏色變成藍(lán)色之后，通過(guò)加入50μL1NH2SO4使反應(yīng)停止。利用板式讀數(shù)器在450nm處測(cè)定吸收率。通過(guò)由一系列化合物稀釋液(溶解在二甲基亞砜中)得到的吸收率值曲線確定IC50值。IC50被定義為抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的粘著分子表達(dá)50％的藥物濃度。從培養(yǎng)基中的粘著分子表達(dá)的基線水平(減去細(xì)胞因子)減去細(xì)胞因子誘導(dǎo)培養(yǎng)物中的粘著分子表達(dá)最大值，即可得到誘導(dǎo)水平。VCAM-1可被典型地誘導(dǎo)大約5-7倍；ICAM-1被典型地誘導(dǎo)5-10倍。每個(gè)藥物濃度的的測(cè)試在四個(gè)孔中進(jìn)行。正如測(cè)定50μMIC50所描述的方法，測(cè)定化合物的單點(diǎn)試驗(yàn)，只是數(shù)據(jù)代表沒有校正基線表達(dá)的抑制水平(基線粘著分子表達(dá)為總誘導(dǎo)表達(dá)的10-20％)。表1概述了利用人主動(dòng)脈平滑肌(HASMC)，本發(fā)明各種化合物抑制VCAM-1的能力。在這些試驗(yàn)中，細(xì)胞與白細(xì)胞介素-4和化合物在進(jìn)行細(xì)胞表面VCAM-1水平測(cè)定之前一起孵育大約20小時(shí)。每欄代表獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。表1抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(HASMC)中的VCAM-1*N.T.=未測(cè)試表2概述了利用增生性人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，本發(fā)明各種化合物選擇抑制VCAM-1或抑制VCAM-1和ICAM-1的能力。在這些試驗(yàn)中，細(xì)胞與腫瘤壞死因子-α和指定的化合物在進(jìn)行細(xì)胞表面VCAM-1水平測(cè)定之前一起孵育大約20-24小時(shí)。表2抑制增生性人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中的VCAM-1和/或ICAM-1三次試驗(yàn)的平均值@兩次試驗(yàn)的平均值，括號(hào)中的數(shù)值代表負(fù)值這些化合物的體內(nèi)活性也可通過(guò)其它能夠預(yù)測(cè)升高VCAM-1水平的炎癥性模型測(cè)定。呼吸疾病(如哮喘)的一種這類模型為卵白蛋白敏化模型。Kung,T.T.等人，Int.Arch.AllergyImmunol,105,83-90(1994)。這種肺炎模型為IgE介導(dǎo)，涉及嗜曙紅細(xì)胞增多(如哮喘病人證實(shí))。由實(shí)驗(yàn)動(dòng)物得到的支氣管肺泡灌洗(BAL)液可用來(lái)測(cè)定多種參數(shù)，包括可溶性粘著分子表達(dá)和白細(xì)胞累積。粘著分子表達(dá)可在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組織(特別是肺)內(nèi)通過(guò)免疫組織化學(xué)測(cè)定。所要求保護(hù)化合物(如MDL29,353)的作用在于能夠抑制VCAM-1表達(dá)的上升調(diào)節(jié)且抑制BAL液中的嗜曙紅細(xì)胞累積。抑制劑可在輔助關(guān)節(jié)炎的大鼠模型中進(jìn)行，該模型先前已用來(lái)表示抗ICAM-1單克隆抗體的響應(yīng)。Iigo,Y.等人，免疫學(xué)雜質(zhì)(J.Immunol.)147,4167-4171(1991)。在該模型中，粘著分子表達(dá)可在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肢體(關(guān)節(jié))中進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于自身免疫糖尿病，人們可在NOD小鼠模型中測(cè)試化合物的延遲疾病發(fā)作或預(yù)防疾病繼承性轉(zhuǎn)移的能力。Heinke,E.W.等人，糖尿病(Diabetes)42,1721-1730(1993)；Baron,J.L.等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)93,1700-1708(1994)。進(jìn)一步地，人們可監(jiān)測(cè)組織(如胰)中的VCAM-1表達(dá)水平，以及監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中糖尿病的發(fā)展。移植排異反應(yīng)的治療效力可通過(guò)監(jiān)測(cè)心臟同種移植死亡率(移植到C3H/He受體的Balb/c心臟)而測(cè)定。Isobe,M.等人，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)153,5810-5818(1994)。體內(nèi)給用抗-VCAM-1和抗-VLA-4單克隆抗體可在該小鼠模型中誘導(dǎo)心臟同種移植物和可溶性抗原的免疫抑制?；衔飳?duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成的作用可在許多模型中進(jìn)行評(píng)估，包括用于實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移的B16(鼠)和M24met(人)黑瘤模型。Fidler,I.J.，癌癥研究(CancerRes.)35,218-224(1975)；Meuller,B.M.等人，癌癥研究(CancerRes.)51,2193-2198。化合物的活性可通過(guò)其對(duì)大量發(fā)展性肺癌轉(zhuǎn)移的作用以及其對(duì)如上文描述用于小鼠呼吸模型的肺中VCAM-1表達(dá)的作用而測(cè)定?？捎糜跍y(cè)試化合物的評(píng)估抗血管生成化合物的模型涉及監(jiān)測(cè)血管對(duì)血管生成因子混合物的響應(yīng)，所述血管生成因子與經(jīng)皮下注射到小鼠中的基底膜蛋白混合。Passaniti,A.等人，實(shí)驗(yàn)室研究(Lab.Invest.)67,519-528(1992)。血管生成可通過(guò)補(bǔ)充到基質(zhì)膠(mrtrigel)中的血管數(shù)量以及通過(guò)凝膠中的血紅蛋白量計(jì)數(shù)。粘著分子表達(dá)和白細(xì)胞累積可通過(guò)如所有上述實(shí)例描述的免疫組織化學(xué)測(cè)定。實(shí)施例30式(1)化合物在喂養(yǎng)膽固醇的雌性新西蘭白兔中的高膽固醇血和抗氧化作用A．實(shí)驗(yàn)方案根據(jù)下列方法進(jìn)行五次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。各項(xiàng)研究具有一對(duì)照組和利用MDL化合物處理的1-5組(N=5/組)。將雌性新西蘭白兔(Hazelton,～2.0-2.3kg)喂養(yǎng)富含0.2％膽固醇的兔食物(chow)(Purina#5322)，所述食物含有或不含有0.4％MDL化合物(除了MDL108,804為0.26％和MDL103,491為0.6％之外)。MDL化合物溶解在100％乙醇中；MDL108,208在100％乙醇中不溶，但溶解于乙醚∶乙醇(3∶2，體積)。利用MDL混合物噴灑食物，允許其在化學(xué)煙塵通風(fēng)櫥中干燥過(guò)夜。利用乙醇噴灑對(duì)照食物。每天對(duì)該兔喂養(yǎng)100g食物，喂養(yǎng)7天(喂養(yǎng)0.6％MDL103,49114天)；可隨意喂給水。在第7天，從邊緣耳靜脈處對(duì)該兔(禁食過(guò)夜)進(jìn)行抽血(～2mL)；在第14天，測(cè)試?yán)?.6％MDL103,491處理過(guò)的兔子。利用過(guò)量二氧化碳對(duì)它們實(shí)行安樂術(shù)。以克為單位記錄總體重和肝重量；以克/天/兔為單位記錄食物消耗。將新鮮血清的等分試樣用于臨床化學(xué)、脂蛋白膽固醇測(cè)定、硫巴比土酸反應(yīng)活性物質(zhì)(TBARS)及化合物和血清中的代謝產(chǎn)物濃度。為了在以后的時(shí)間測(cè)定化合物和代謝產(chǎn)物的濃度，將肝(～5g等分試樣)在-20℃下冷凍。B．臨床化學(xué)在室溫下將血凝固30分鐘。在5℃下，于具有GH轉(zhuǎn)子的BeckmanGPKR離心機(jī)中，以3000rmp的轉(zhuǎn)速離心10分鐘后得到血清。新鮮血清通過(guò)COBASMIRA自動(dòng)分析儀(RocheDiagnostics)用Roche診斷劑對(duì)整個(gè)膽固醇(CHOL,kit#44334)和甘油三酯(TG,kit#44120)進(jìn)行分析。膽固醇和甘油三酯以mg/dL計(jì)算。C．TBARS測(cè)定TBARS是樣品中類脂氧化的定量標(biāo)志。在該測(cè)定中，利用CuSO4引發(fā)血清類脂的氧化，得到醛，如丙二酸二醛(MDA)。在利用硫巴比土酸進(jìn)行孵育時(shí)，在530-540nm處檢測(cè)醛的吸收率。低于對(duì)照血清值的TBARS值表明化合物抑制氧化的相對(duì)能力。TBARS按如下方法測(cè)定50μL血清與50μL0.9％鹽水和400μL5mMCuSO4溶液混合，在37℃下孵育5小時(shí)。通過(guò)加入1.0mL20％三氯乙酸使反應(yīng)停止。然后加入1.0mL于0.05N氫氧化鈉中的0.67％硫巴比土酸，混合，樣品在90℃下孵育30分鐘。簡(jiǎn)單地離心樣品，得到丸狀不溶解材料，將上清液轉(zhuǎn)移至96-孔微滴定板中。利用Biotek型EL311微量板式讀數(shù)器，測(cè)定540nm處的吸收率。通過(guò)由丙二醛雙(二甲基乙縮醛)制得的1至10nmolMDA的標(biāo)準(zhǔn)曲線，可計(jì)算所產(chǎn)生的MDAnmol數(shù)。將由處理過(guò)的兔得到的血清樣品與由沒有接受MDL化合物的對(duì)照兔得到的血清樣品進(jìn)行比較。D．血清和肝中化合物和代謝產(chǎn)物濃度的HPLC定量利用Waters990Powerline系統(tǒng)，通過(guò)反相HPLC測(cè)定母體化合物和代謝產(chǎn)物、雙酚和聯(lián)苯醌(diphenoquinone)的血清和肝濃度。利用于位置5的Polytron組織均化器，將肝(1g)與5.0mLPBS(pH7.4)均化20-30秒鐘。血清和肝均漿按照如下方法提取在旋轉(zhuǎn)試管的同時(shí)，將100μL血清或均漿加入到2.0mL乙醚∶乙醇(3∶1)中，樣品試管加蓋，在具有GH3.7轉(zhuǎn)子的BeckmanGPKR離心機(jī)中，于5℃下，以3500rmp的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。上清液被轉(zhuǎn)移至干凈試管中并在N2氣氛下干燥。利用200μL乙腈∶己烷∶0.1M乙酸銨(90∶6.5∶3.5，體積)重新制備樣品。然后向WatersDeltapakC18-300柱中注入100μL，利用83％乙腈17％水作為流動(dòng)相，以1.5mL/min流速進(jìn)行洗脫。記錄240、254和420nm波長(zhǎng)處的吸收率。根據(jù)回收校正后真實(shí)母體化合物的已知量計(jì)算化合物濃度；峰值樣品回收范圍為40至100％。這類化合物最低可檢測(cè)界限為～0.5μg/mL。計(jì)算血清μg/mL濃度和肝μg/g濃度。E．脂蛋白亞餾份膽固醇水平的HPLC分離和定量在與WatersPowerlineHPLC系統(tǒng)相連的Sepharose6HR柱(1×30cm,Pharmacia)上分離脂蛋白亞餾份(很低密度脂蛋白，VLDL，低密度脂蛋白，LDL，以及高密度脂蛋白，HDL)。向柱中注入50μL血清，利用磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)，以0.5mL/min流速洗脫。以0.2mL/min速度向后柱洗脫液中加入膽固醇試劑(RocheDiagnostics,kit#44334，先用20mL水、然后用20mL0.9％鹽水稀釋)并在37℃下于緊密結(jié)合的PFTEKratos反應(yīng)旋管(AppliedBiosystem)中孵育5分鐘。在500nm處測(cè)定吸收率。按照下述方法定量脂蛋白細(xì)餾份(總血清膽固醇)×(各個(gè)亞餾份曲線下的面積％)下列表3和4給出了該試驗(yàn)方法各個(gè)實(shí)驗(yàn)的總結(jié)數(shù)據(jù)。表3式(1)化合物在喂養(yǎng)膽固醇的雌性新西蘭白兔中的高膽固醇血和抗氧化作用(以對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)表示)</tables>*ND=未測(cè)定N=5只兔/組；禁食過(guò)夜喂養(yǎng)兔子×7天(除了MDL103,491為0.6％，喂養(yǎng)14天之外)飲食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)表3數(shù)據(jù)通過(guò)下述方法歸一對(duì)照％=(測(cè)試組平均值/對(duì)照組平均值)×(100)食物=每只兔子每天所吃的克數(shù)。體重=以克為單位的重量LW/BW=(肝重量/以克為單位的體重)CHOL=總膽固醇mg/dLLDL=低密度脂蛋白膽固醇mg/dLHDL=高密度脂蛋白膽固醇mg/dLTRIG=甘油三酯，mg/dLTBARS=硫巴比土酸活性物質(zhì)，以nmolMDA表示表4兔血清和肝中的藥物和代謝產(chǎn)物濃度N=5只兔/組；禁食過(guò)夜喂養(yǎng)兔子×7天(除了MDL103,491為0.6％，喂養(yǎng)14天之外)飲食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)表4數(shù)據(jù)以平均值表示(N=5)，沒有歸一成對(duì)照值。血清母體=以μg/mL血清表示的母體化合物濃度血清Bis=以μg/mL血清表示的雙酚濃度血清Quin=以μg/mL血清表示的聯(lián)苯醌濃度肝母體=以μg/g肝表示的母體化合物濃度肝Bis=以μg/g肝表示的雙酚濃度肝Quin=以μg/g肝表示的聯(lián)苯醌濃度實(shí)施例31通過(guò)體內(nèi)篩選測(cè)定式(1)化合物在雄性Sprague-Dawley大鼠中的抗氧化活性和生物利用度A．實(shí)驗(yàn)方案典型的實(shí)驗(yàn)包括4-6組大鼠(N=5/組)，其中一組為對(duì)照組，不接受MDL化合物；其它組利用0.3％MDL化合物處理。有些化合物在0.3％處重復(fù)，或再在0.1％低劑量處評(píng)估。將5組雄性Sprague-Dawley大鼠(50-100g,HarlanLaboratories,Indianapolis,IN)圈養(yǎng)，隨意喂給水和含有或不含有MDL化合物作為飲食混合物的PurinaRodent食物(#5002)4天。飲食混合物(0.3％)是通過(guò)將1.2gMDL化合物和400gPurinaRodent食物(#5002)混合得到的。利用研缽或研杵，將MDL化合物與大約50g食物混合，加入到其余食物中，在旋轉(zhuǎn)混合器中混合3小時(shí)。在第5天的早晨，利用二氧化碳麻醉未禁食的大鼠，通過(guò)心臟穿刺收集血液。通過(guò)頸脫位處死大鼠。以克為單位記錄體重和肝重，以克/天/大鼠記錄食物消耗，以死亡率記錄死亡情況。將新鮮血清的等分試樣用于臨床化學(xué)、硫巴比土酸反應(yīng)活性物質(zhì)(TBARS)及共軛二烯測(cè)定。為了在以后的時(shí)間測(cè)定化合物和代謝產(chǎn)物的濃度，將血清等分試樣(～0.5mL)和整個(gè)肝在-20℃下冷凍。B．臨床化學(xué)在室溫下將血凝固30分鐘。在4℃下，于具有JS-4.2轉(zhuǎn)子的BeckmanJ-6M/E離心機(jī)中，以3000rmp的轉(zhuǎn)速離心10分鐘后得到血清。利用Roche下述診斷劑通過(guò)COBASMIRAS自動(dòng)分析儀(RocheDiagnostics)對(duì)新鮮血清的下面臨床化學(xué)測(cè)量進(jìn)行分析堿性磷酸酶(ALP,kit#44553)，苯胺轉(zhuǎn)氨酶(Alt,kit#42375)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST,kit#42381)、全部膽固醇(CHOL,kit#44334)、甘油三酯(TG,kit#44120)和葡萄糖(GLU,kit#44558)。ALP、ALT和ASP以單位/L計(jì)算，膽固醇、甘油三酯和葡萄糖以mg/dL計(jì)算。C．血清和肝中化合物代謝產(chǎn)物濃度的HPLC定量利用Waters990Powerline系統(tǒng)，通過(guò)反相HPLC測(cè)定母體化合物和代謝產(chǎn)物、雙酚和聯(lián)苯醌的血清和肝濃度。利用于位置5的Polytron組織均化器，將肝(1g樣品)與5.0mLPBS(pH7.4)均化20-30秒鐘。血清和肝均漿按照如下方法提取在旋轉(zhuǎn)試管的同時(shí)，將100μL血清或均漿加入到2.0mL乙醚∶乙醇(3∶1)中，樣品試管加蓋，在具有GH3.7轉(zhuǎn)子的BeckmanGPKR離心機(jī)中，于5℃下，以3500rmp的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。上清液被轉(zhuǎn)移至干凈試管中并在N2氣氛下干燥。利用200μL乙腈∶己烷∶0.1M乙酸銨(90∶6.5∶3.5，體積)重新制備樣品。然后向WatersDeltapakC18-300柱中注入100μL，利用83％乙腈17％水作為流動(dòng)相，以1.5mL/min流速進(jìn)行洗脫。記錄240、254和420nm波長(zhǎng)處的吸收率。根據(jù)回收校正后真實(shí)母體化合物的已知量計(jì)算化合物濃度；峰值樣品回收范圍為40至100％。這類化合物最低可檢測(cè)界限為～0.5μg/mL。計(jì)算血清μg/mL濃度和肝μg/g濃度。D．硫巴比土酸反應(yīng)活性物質(zhì)(TBARS)測(cè)定在該測(cè)定中，利用CuSO4引發(fā)血清類脂的氧化，得到醛，如丙二酸二醛(MDA)。在利用硫巴比土酸進(jìn)行孵育時(shí)，在530-540nm處檢測(cè)醛的吸收率。低于對(duì)照血清值的TBARS值表明化合物抑制氧化的相對(duì)能力。TBARS按如下方法測(cè)定100μL血清與400μL5mmolCuSO4溶液混合，在37℃下孵育3小時(shí)。通過(guò)加入1.0mL20％三氯乙酸使反應(yīng)停止。然后加入1.0mL于0.05N氫氧化鈉中的0.67％硫巴比土酸，混合，樣品在90℃下孵育30分鐘。簡(jiǎn)單地離心樣品，得到丸狀不溶解材料，將上清液轉(zhuǎn)移至96-孔微滴定板中。利用Biotek型EL311微量板式讀數(shù)器，測(cè)定540nm處的吸收率。通過(guò)由丙二醛雙(二甲基乙縮醛)制得的1至10nmolMDA的標(biāo)準(zhǔn)曲線，可計(jì)算所產(chǎn)生的MDAnmol數(shù)。將由處理過(guò)的兔得到的血清樣品與由沒有接受MDL化合物的對(duì)照兔得到的血清樣品進(jìn)行比較。E．共軛二烯測(cè)定共軛二烯遲滯期是類脂氧化的另一指標(biāo)。暴露在Cu++中的類脂形成共軛二烯，該二烯吸收230至235nm范圍內(nèi)的紫外光。二烯遲滯期的形成能夠給出類脂氧化量的標(biāo)志。遲滯期比對(duì)照樣品長(zhǎng)表明氧化被抑制。在30℃下，利用VarianDMS200分光光度計(jì)(安裝有常溫、5小池樣品改變器)測(cè)定共軛二烯遲滯期。將20μL收集的血清加入到含3.0mL磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.5)的小池中，混合。測(cè)定所有小池的吸收率，利用最低吸收率樣品，將儀器基線調(diào)整至0。接著加入100μL1mmolCuSO4，立即混合。在840分鐘時(shí)間內(nèi)每2分鐘間隔記錄各個(gè)小池的吸收率。收集數(shù)據(jù)，將其轉(zhuǎn)換成MicrosoftEXCEL棋盤式對(duì)照表，平滑該曲線并得到差異。以分鐘為單位數(shù)學(xué)測(cè)定遲滯期。收集血清(N=5)；數(shù)據(jù)是兩次測(cè)定平均值。將處理大鼠的血清樣品與沒有接受MDL化合物的對(duì)照大鼠的血清樣品進(jìn)行比較。下列表5、6和7給出了該試驗(yàn)方法各個(gè)實(shí)驗(yàn)的總結(jié)數(shù)據(jù)。表5表示雄性Sprgue-Dawley大鼠中血清化學(xué)的測(cè)定結(jié)果，表6表示動(dòng)物參數(shù)，表7提供了血清和肝中的藥物或代謝產(chǎn)物濃度。表5式(1)化合物在雄性Sprague-Dawlev大鼠中的抗氧化作用(以對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)表示*ND=未測(cè)定N=5只大鼠/組飲食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)共軛二烯=以分鐘為單位的共軛二烯遲滯期(收集樣品的兩次測(cè)定平均值，N=5)表3數(shù)據(jù)(除了共軛二烯和飲食百分?jǐn)?shù))通過(guò)下述方法歸一對(duì)照％=(測(cè)試組平均值/對(duì)照組平均值)×(100)ALP=堿性磷酸酶，U/mLAST=天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，U/mLALT=苯胺轉(zhuǎn)氨酶，U/mlCHOL=全部膽固醇，mg/dLTG=甘油三酯，mg/dLGLU=葡萄糖，mg/dLTBARS=硫巴比土酸反應(yīng)活性物質(zhì)，以nmolMDA表示表6以對(duì)照組百分?jǐn)?shù)表示的動(dòng)物參數(shù)</tables>N=5只大鼠/組飲食％=(MDL化合物重量/食物重量)×(100)表6數(shù)據(jù)根據(jù)表5所示的公式進(jìn)行歸一食物=每天每只大鼠所食用的克數(shù)體重=以克為單位的重量LW/BW=(肝重量/以克為單位的體重)死亡率=每組死亡數(shù)量表7大鼠血清和肝中的藥物和代謝產(chǎn)物濃度*另外觀察到2.3μg/mL2,6-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。**觀察到19.2μg/mL2,6-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。+觀察到3.8μgMDL103,491。該值表示觀察到的MDL104,962量。該值表示觀察到的MDL104,962量。表7的數(shù)據(jù)以平均值(N=5)表示，沒有歸一成對(duì)照值。血清母體=以μg/mL血清表示的母體化合物濃度血清Bis=以μg/mL血清表示的雙酚濃度血清Quin=以μg/mL血清表示的聯(lián)苯醌濃度肝母體=以μg/g肝表示的母體化合物濃度肝Bis=以μg/g肝表示的雙酚濃度肝Quin=以μg/g肝表示的聯(lián)苯醌濃度實(shí)施例32式(1)化合物在喂養(yǎng)膽固醇的雌性新西蘭白兔中的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用A．實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行四次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。每一實(shí)驗(yàn)具有一對(duì)照組，利用MDL化合物處理1-5組(N=5/組)。將雌性新西蘭白兔(Hazelton,～2.0-2.3kg)喂養(yǎng)富含1％膽固醇的兔食物(Purina#5322)，所述食物含有或不含有0.4％MDL化合物。將MDL化合物溶解在100％乙醇中；噴灑在食物上，在化學(xué)煙塵通風(fēng)櫥中干燥過(guò)夜。另外，通過(guò)Purina將MDL化合物摻混到兔食物中。利用乙醇噴灑對(duì)照食物。每天對(duì)該兔喂養(yǎng)100g食物，喂養(yǎng)70天并可隨意喂給水。從邊緣耳靜脈處對(duì)該兔(固定過(guò)夜)進(jìn)行取血(～2mL)，從而監(jiān)測(cè)血清膽固醇水平。在第70天，利用過(guò)量二氧化碳對(duì)它們實(shí)行安樂術(shù)。以克為單位記錄總體重和肝重量；以克/天/兔為單位記錄食物消耗。將新鮮血清的等分試樣用于臨床化學(xué)、脂蛋白膽固醇測(cè)定、硫巴比土酸反應(yīng)活性物質(zhì)(TBARS)及化合物和血清中的代謝產(chǎn)物濃度。為了在以后的時(shí)間測(cè)定化合物和代謝產(chǎn)物的濃度，將肝(～5g等分試樣)在-20℃下冷凍。在每個(gè)兔子死亡后立即解剖主動(dòng)脈。在外部脂肪組織清創(chuàng)術(shù)之后，從上行弓至髂叉之間切除主動(dòng)脈。將主動(dòng)脈存放在4℃下的磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)中，直至最后施行清創(chuàng)術(shù)。沿縱向切開主動(dòng)脈，利用蘇丹Ⅳ染色。染色后展平主動(dòng)脈，在電子捕捉影像后定量染有蘇丹病灶的面積。B．臨床化學(xué)在室溫下將血凝固30分鐘。在5℃下，于具有GH3.7轉(zhuǎn)子的BeckmanGPKR離心機(jī)中，以3000rmp的轉(zhuǎn)速離心10分鐘后得到血清。新鮮血清通過(guò)COBASMIRAS自動(dòng)分析儀(RocheDiagnostics)用Roche診斷劑對(duì)全部膽固醇(CHOL,kit#44334)和甘油三酯(TG,kit#44120)進(jìn)行分析。膽固醇和甘油三酯以mg/dL計(jì)算。C．TBARS測(cè)定利用CuSO4引發(fā)血清類脂的氧化，得到醛，如丙二酸二醛(MDA)。在利用硫巴比土酸進(jìn)行孵育時(shí)，在530-540nm處檢測(cè)醛的吸收率。TBARS按如下方法測(cè)定50μL血清與50μL0.9％鹽水和400μL5mMCuSO4溶液混合，在37℃下孵育5小時(shí)。通過(guò)加入1.0mL20％三氯乙酸使反應(yīng)停止。然后加入1.0mL于0.05N氫氧化鈉中的0.67％硫巴比土酸，混合，樣品在90℃下孵育30分鐘。簡(jiǎn)單地離心樣品，得到丸狀不溶解材料，將上清液轉(zhuǎn)移至96-孔微滴定板中。利用Biotek型EL311微量板式讀數(shù)器，測(cè)定540nm處的吸收率。通過(guò)由丙二醛雙(二甲基乙縮醛)制得的1至10nmolMDA的標(biāo)準(zhǔn)曲線，可計(jì)算所產(chǎn)生的MDAnmol數(shù)。將由處理過(guò)的兔得到的血清樣品與由沒有接受MDL化合物的對(duì)照兔得到的血清樣品進(jìn)行比較。D．血清和肝中化合物和代謝產(chǎn)物濃度的HPLC定量利用Waters990Powerline系統(tǒng)，通過(guò)反相HPLC測(cè)定母體化合物和代謝產(chǎn)物、雙酚和聯(lián)苯醌的血清和肝濃度。利用于位置5的Polytron組織均化器，將肝(1g)與5.0mLPBS(pH7.4)均化20-30秒鐘。血清和肝均漿按照如下方法提取在旋轉(zhuǎn)試管的同時(shí)，將100μL血清或均漿加入到2.0mL乙醚∶乙醇(3∶1)中，樣品試管加蓋，在具有GH3.7轉(zhuǎn)子的BeckmanGPKR離心機(jī)中，于5℃下，以3500rmp的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。上清液被轉(zhuǎn)移至干凈試管中，在N2氣氛下干燥。利用200μL乙腈∶己烷∶0.1M乙酸銨(90∶6.5∶3.5，體積)重新制備樣品。然后向WatersDeltapakC18-300柱中注入100μL，利用83％乙腈17％水作為流動(dòng)相，以1.5mL/min流速進(jìn)行洗脫。記錄240、254和420nm波長(zhǎng)處的吸收率。根據(jù)回收校正后真實(shí)母體化合物的已知量計(jì)算化合物濃度；峰值樣品回收范圍為40至100％。這類化合物最低可檢測(cè)界限為～0.5μg/mL。計(jì)算血清μg/mL濃度和肝μg/g濃度。E．脂蛋白亞餾份膽固醇水平的HPLC分離和定量在與WatersPowerlineHPLC系統(tǒng)相連的Sepharose6HR柱(1×30cm,Pharmacia)上分離VLDL、LDL和HDL脂蛋白亞餾份。向柱中注入50μL血清，利用磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)，以0.5mL/min流速洗脫。以0.2mL/min速度向后柱洗脫液中加入膽固醇試劑(RocheDiagnostics,kit#44334，先用20mL水、然后用20mL0.9％鹽水洗脫)，在37℃下，于緊密結(jié)合的PFTEKratos反應(yīng)旋管(AppliedBiosystem)中孵育5分鐘。在500nm處測(cè)定吸收率。按照下述方法定量脂蛋白亞餾份(總血清膽固醇)×(各個(gè)亞餾份曲線下的面積％)另外，式(1)化合物可用作一般容易氧化變質(zhì)的有機(jī)材料(如橡膠、塑料、脂肪、石油制品等)的化學(xué)抗氧化劑。一般地，保存劑量的式(1)化合物(其濃度足以抑制被保護(hù)材料氧化變質(zhì))與易氧化的材料相混合。式(1)化合物的保存劑量一般為大約0.01％至大約1.0％(重量)。權(quán)利要求1．下式化合物及其可藥用鹽，其中R1和R6各自獨(dú)立地為C1-C6烷基；R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基；R為氫或-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q為氫或-COOH,m為整數(shù)1、2、3或4；Z為硫代、氧代或亞甲基；A為C1-C4亞烷基；R5和R7各自獨(dú)立地為C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，其中n為整數(shù)0、1、2或3，以及Ar為未取代或由1至3個(gè)選自下述取代基取代的苯基或萘基羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素、三氟甲基、C1～C6烷基或-NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；條件是當(dāng)R2和R5或R7中至少一個(gè)為C1-C6烷基且Ar不被三氟甲基或-NR8R9取代時(shí)，R為-C(O)-(CH2)m-Q。2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基或叔丁基；R2和R3各自獨(dú)立為氫、甲基或叔丁基；R4為氫或甲基；R5為甲基；R6為甲基或苯基；以及R為氫、乙?；蜱牾；?。3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7為-(CH2)n-(Ar)，其中n為整數(shù)0、1、2或3，以及Ar為由1至3個(gè)-NR8R9取代基取代的苯基。4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R為氫、乙?；蜱牾；?；R1為甲基或叔丁基；R2和R3各自獨(dú)立為氫、甲基或叔丁基；R4為氫或甲基；R5和R6各自為甲基。5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R8和R9各自為甲基及R為氫。6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q為氫或-COOH及m為整數(shù)1、2、3或4。7．根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1為甲基或叔丁基；R2和R3各自獨(dú)立為氫、甲基或叔丁基；R4為氫或甲基；R5為甲基；R6為甲基或苯基；以及R8和R9各自為甲基。8．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Z為硫代。9．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Z為氧代。10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。11．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(4-N,N-二甲基氨基苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-4-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。13．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基-3-三氟甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。14．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。15．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。16．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚琥珀酸酯。17．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯。18．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(三甲基甲硅烷基)甲硫基]苯酚琥珀酸酯。19．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。20．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。21．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。22．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。23．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,5-二-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚乙酸酯。24．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2-叔丁基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲硫基]苯酚。25．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,3,6-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。26．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,3,5-三甲基-4-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。27．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2-叔丁基-4-[(二甲基對(duì)甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。28．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,5-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。29．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(二苯基甲基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。30．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2,6-二-叔丁基-4-[(甲基-二-對(duì)甲氧基苯基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。31．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為2-叔丁基-4-[(二甲基芐基甲硅烷基)甲氧基]苯酚。32．一種抑制患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的方法，該方法包括對(duì)患者給予有效抗動(dòng)脈粥樣硬化量的權(quán)利要求1化合物。33．一種治療動(dòng)脈粥樣硬化患者的方法，該方法包括對(duì)患者給予有效抗動(dòng)脈粥樣硬化量的權(quán)利要求1化合物。34．一種抑制患者LDL膽固醇過(guò)氧化的方法，該方法包括對(duì)患者給予有效抗氧化量的權(quán)利要求1化合物。35．一種降低患者血漿膽固醇水平的方法，該方法包括對(duì)患者給予降低血漿膽固醇量的權(quán)利要求1化合物。36．一種抑制患者由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘著分子-1和/或細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1表達(dá)的方法，該方法包括對(duì)患者給予有效抑制血管細(xì)胞粘著分子-1和/或細(xì)胞內(nèi)粘著分子-1量的權(quán)利要求1化合物。37．一種治療患者慢性炎癥性疾病的方法，該方法包括對(duì)患者給予治療有效量的權(quán)利要求1化合物。38．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中炎癥性疾病為哮喘。39．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中炎癥性疾病為慢性炎癥。40．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中炎癥性疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。41．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中炎癥性疾病為自身免疫糖尿病。42．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中炎癥性疾病為移植排斥反應(yīng)。43．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中炎癥性疾病為腫瘤血管生成。全文摘要本發(fā)明涉及式(1)化合物或其可藥用鹽,其中R文檔編號(hào)A61P19/00GK1216993SQ97194267公開日1999年5月19日申請(qǐng)日期1997年3月3日優(yōu)先權(quán)日1996年4月30日發(fā)明者S·J·布克,K·S·陳,M·J·愛德華斯,J·E·小馬特,R·A·帕可,M·J·瓦爾,P·S·威里特,M·T·亞提斯申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司