專利名稱：一種治療糖尿病腎病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是ー種以植物中草藥為原料制成的用于溫腎健脾、活血利水的藥物制劑；本發(fā)明還涉及此藥物制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
目前，隨著人們生活水平的提高和工作壓カ的増大，糖尿病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。在我國，糖尿病病人約有4500萬左右，糖尿病腎病的發(fā)病率約占糖尿病病人的20%左右，是導(dǎo)致慢性腎衰竭的主要病因之一，嚴(yán)重危害患者的身體健康。目前，西醫(yī)主要以控制飲食，控制血糖及血壓以治療原發(fā)病為主，療效欠佳。目前尚無專門針對此病癥的特效藥物治療。糖尿病腎病(糖尿病腎病)是糖尿病(DM)最重要和最常見的并發(fā)癥之一，是慢性腎衰最常見的病因及DM患者死亡的主要原因。如何有效地控制糖尿病腎病的發(fā)病率與疾病的進(jìn)展已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界ー個(gè)重要的課題。目前認(rèn)為，糖尿病腎病早期階段病理改變是可逆的，此時(shí)予以恰當(dāng)治療，可阻止其發(fā)展為臨床期糖尿病腎病。但如得不到及時(shí)而有效的治療，則腎臟損害會(huì)逐漸發(fā)展，最終導(dǎo)致腎功能不全的發(fā)生。迄今為止，糖尿病腎病確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無有效的治療方法，目前多數(shù)研究尚處在報(bào)道臨床療效的階段，對其藥理作用機(jī)制缺乏深入的研究，因此從深層次探討早期糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制是當(dāng)今醫(yī)務(wù)界的關(guān)鍵課題。近年來隨著傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，如何應(yīng)用中醫(yī)中藥防治糖尿病腎病的發(fā)生與進(jìn)展已引起廣大學(xué)者的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療糖尿病腎病的藥物組合物，能夠溫腎健脾，活血利水，用于脾腎虧虛、絡(luò)脈瘀阻所引起的倦怠乏力、頭暈失眠、面色萎黃或蒼白無華、納呆便溏或見顔面及雙下肢輕度浮腫、舌質(zhì)暗、苔白、脈沉細(xì)，以及糖尿病腎病臨床期見上述證候者；為此，本發(fā)明同時(shí)提供此藥物組合的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下。一種治療糖尿病腎病的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪300 400 ;熟地黃200 300 ;山茱萸100 200 ;丹參200 300 ;附子50 150 ;茯苓200 300 ;山藥50 150 ;川芎100 200 ;當(dāng)歸100 200 ;莪術(shù)50 150 ;益母草200 300。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪325 345 ;熟地黃245 260 ;山茱萸160 175 ;丹參245 260 ;附子80 90 ;茯苓245 260 ;山藥80 90 ;川芎120 130 ;當(dāng)歸120 130 ;莪術(shù)80 90 ;益母草 245 260。 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪336 ;熟地黃252 ;山茱萸168 ;丹參252 ;附子84 ;茯苓252 ;山藥84 ;川芎126 ；當(dāng)歸126 ;莪術(shù)84 ;益母草252。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪330 ;熟地黃250 ;山茱萸170 ;丹參258 ;附子89 ;茯苓250 ;山藥89 ;川彎130 ；當(dāng)歸122 ;莪術(shù)86 ;益母草258。上述治療糖尿病腎病的藥物組合物的制備方法按照上述配方稱取各藥效原料，通過粉碎、水提濃縮或二者結(jié)合的方式將各藥效原料混勻，即得。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征步驟包括A、按照上述配方稱取各藥效原料，其中山茱萸、丹參、川芎、當(dāng)歸、莪術(shù)五味粉碎成粗粉；B、黃芪、熟地黃、附子、茯苓、山藥、益母草六味加水煎煮，煎液濾過，濾液濃縮至相 對密度為I. 15g / ml I. 25g / ml的清膏；C、步驟B所得清膏中加入步驟A所得粗粉，拌勻，干燥，即得。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟C中所得產(chǎn)品粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，加水制丸，干燥，得成品。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟B中，黃芪、熟地黃、附子、茯苓、山藥、益母草六味加水煎煮I 3次，共煎煮2小吋 4小時(shí)，合并煎液后繼續(xù)后續(xù)步驟。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按照上述配方稱取各藥效原料，加水煎煮I 3次，共煎煮2小時(shí) 4小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成稠膏，制粒，干燥，即得。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，加水煎煮的具體程序是一共煎煮2次，第一次2小時(shí),第二次I. 5小時(shí)。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于申請人:通過對大量糖尿病腎病患者長期的臨床觀察,認(rèn)為本病屬“本虛標(biāo)實(shí)”之癥，“本虛”以氣陰兩虛為主，“標(biāo)實(shí)”為痰濁瘀血互結(jié)；臟腑病變重在脾腎，與肺肝亦有密不可分的關(guān)系；基本病理基礎(chǔ)為“腎虛絡(luò)瘀”，邪毒內(nèi)蘊(yùn)(痰濁瘀血互結(jié)，蘊(yùn)久成毒)貫穿病變的始終，故而其治法應(yīng)以“益氣養(yǎng)陰、活血祛毒”為大法，基于此思路，研制出了本發(fā)明的藥物組合制劑。本發(fā)明的功能主治溫腎健脾，活血利水，用于脾腎虧虛，絡(luò)脈瘀阻所引起的倦怠乏力，頭暈失眠，面色萎黃或蒼白無華，納呆便溏或見顔面及雙下肢輕度浮腫，舌質(zhì)暗，苔白，脈沉細(xì)；以及糖尿病腎病臨床期見上述證候者。該處方經(jīng)過在石家莊平安醫(yī)院臨床試用，治療糖尿病腎病患者數(shù)千例，療效確切，未見毒副反應(yīng)。消渴的病機(jī)主要在于陰津虧損，燥熱偏勝，陰虛為本，燥熱為標(biāo)，日久陰損及陽，則致陰陽俱虛，消渴病久入絡(luò)經(jīng)絡(luò)瘀滯。方中黃芪甘溫，入脾肺經(jīng)，功擅補(bǔ)氣升陽、又能生血行滯，利尿消腫、生津止渴?！秳e錄》謂其“能補(bǔ)丈夫虛損，五勞羸瘦，止渴……益氣”?！侗静萸笳妗犯云洹叭敕窝a(bǔ)氣，入表實(shí)衛(wèi)，為補(bǔ)氣諸藥之最。”熟地黃甘微溫，質(zhì)潤，入肝、腎精經(jīng)，補(bǔ)精益髓，養(yǎng)血滋潤。以上ニ味為君藥；山茱萸(制)酸溫，功專補(bǔ)益肝腎，斂精益陰，《名醫(yī)別錄》謂其“強(qiáng)陰、益精、安五臟”，《本草新編》曰“補(bǔ)陰之藥，未有不偏勝者也，獨(dú)山茱萸(制)大補(bǔ)肝腎，性專而不雜，既無寒熱之偏，又無陰陽之背，實(shí)為補(bǔ)陰之冠?！?，為臣藥；丹參活血通絡(luò)，功同四物，配黃芪具有益氣活血通絡(luò)之功效為臣藥；附子(制)補(bǔ)腎助陽，在本方用量較小，意在微微生長少火以生腎氣，目的在干“益火之源，以消陰翳”。黃芪、山茱萸(制)、丹參、附子(制)君臣藥合而為用，健脾益氣而不溫燥，益腎養(yǎng)陰而不滋膩。茯苓、山藥益氣健脾，利濕滲水，助脾之運(yùn)化，使水谷化生津液，與黃芪為伍，可助脾輸布津液以灌溉五臟，為佐藥；同時(shí)與山茱萸(制)合用，可先后天齊健，肺、脾、腎兼顧。川芎、當(dāng)歸、莪術(shù)、益母草養(yǎng)血活血，祛瘀生新，針對經(jīng)絡(luò)瘀阻之病變，共為佐使藥。益母草活血祛瘀利水，可增強(qiáng)茯苓之利尿消腫之功，同時(shí)可防血不利為水之患。亦為佐使藥。丹參、當(dāng)歸養(yǎng)血和血、活血，改善微循環(huán)，預(yù)防周圍血管病變的發(fā)生，兼佐使藥之功。經(jīng)臨床應(yīng)用驗(yàn)證本制劑無不良反應(yīng)，毒性較小，安全可靠。以下試驗(yàn)例進(jìn)ー步說明了本發(fā)明的有益效果。其中所使用的本發(fā)明產(chǎn)品樣品為下述實(shí)施例I制備的丸劑產(chǎn)品。人體試驗(yàn)時(shí)本發(fā)明的用法用量為ロ服，一次I袋(Sg)，一日2 3次。

試驗(yàn)例(I )、小白鼠急性毒性試驗(yàn)。河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室對本品的小鼠急性毒性試驗(yàn)做了研究，結(jié)果表明昆明品系小鼠20只，經(jīng)ロ一日3次灌胃給藥，給藥量為52. Sg生藥/kg/日(相當(dāng)于成人臨床用量的155. 3倍)吋，連續(xù)觀察一周，小鼠無死亡，一般狀態(tài)良好，毛色光滑，體重增長，飲食活動(dòng)未見異常，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。根據(jù)《中藥新藥研究指南》(94 0198)第ニ章急性毒性試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本品經(jīng)ロ服急性毒性為基本無毒。試驗(yàn)例(2 )、小白鼠藥效試驗(yàn)。河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中藥藥理教研室對本品的藥效進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明本品(I. 4g/kg、2. 8g/kg、5. 6g/kg)可明顯提高氫化可的松陽虛小鼠抗疲勞能力，對角叉菜膠引起的血瘀大鼠全血粘度的升高有降低作用。試驗(yàn)例(3 )、大鼠長期毒性試驗(yàn)。河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒理檢測中心對本品進(jìn)行了大鼠長期毒性試驗(yàn)。結(jié)果表明，ロ服懸浮液給藥，給藥劑量為12g、6g、3g干粉/kg (相當(dāng)于臨床用量的30、15、7.5倍)，受試藥物對Wistar大鼠灌胃給藥90天長期試驗(yàn)表明，大劑量組雄性大鼠從給藥后第2周開始可見體重減輕、活動(dòng)減少、卷縮、松毛現(xiàn)象，從第8周開始逐步好轉(zhuǎn)，雌性大鼠未見此現(xiàn)象，其他一般狀況無明顯影響；大劑量組大鼠AST和ALP水平均較對照組大鼠升高，提示本品長期用藥對肝功能有一定影響；大劑量組大鼠白細(xì)胞總數(shù)及紅細(xì)胞總數(shù)也較對照組大鼠升高，但均在正常生理范圍之內(nèi)。本發(fā)明藥物組合物對各給藥組大鼠的一般狀況、體重、血液學(xué)指標(biāo)、十項(xiàng)生化指標(biāo)及主要臟器系數(shù)均無明顯影響；各臟器肉眼及鏡下觀察，亦無明顯病理改變。停藥14天后，各給藥組動(dòng)物的血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、主要臟器重量系數(shù)與對照組比較均無差異；病理學(xué)檢查各組臟器亦未見異常，病理學(xué)檢查未見異常。說明本品在本實(shí)驗(yàn)條件下用藥是基本安全的。提示本品在規(guī)定劑量下使用可能安全可靠。試驗(yàn)例(4 )、臨床療效觀察。本發(fā)明的藥物組合物是我醫(yī)院研究治療糖尿病腎病的一個(gè)醫(yī)院制劑品種，為了驗(yàn)證其治療糖尿病腎病的臨床療效性和安全性，河北省石家莊平安醫(yī)院，采用隨機(jī)対照的觀察方法，與陽性對照藥卡托普利片進(jìn)行臨床對比觀察，受試病例均為符合西醫(yī)診斷為糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證為脾腎兩虛、瘀血阻絡(luò)型患者并簽署知情同意書的病例。試驗(yàn)從2008年12月開始至2010年11月結(jié)束，共計(jì)完成臨床觀察120例，其中試驗(yàn)組60例，對照組60例。本組研究結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物組合物組總有效率為98. 33% ;卡托普利片組總有效率35. 00%。本發(fā)明藥物組合物組總體療效明顯優(yōu)于卡托普利片組(P〈0. 05)。治療后兩組主要癥狀積分較治療前均有明顯降低。兩組比較，本發(fā)明藥物組合物組倦怠乏力、面浮肢腫、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、肢體麻木等癥狀積分方面的改善明顯優(yōu)于卡托普利片組。治療后本發(fā)明藥物組合物組、卡托普利片組24小時(shí)尿蛋白定量、尿微量白蛋白均得到明顯改善，與治療前比較有顯著性差異；本發(fā)明藥物組合物組、卡托普利片組治療后組間比較有顯著性差異；本發(fā)明藥物組合物組、卡托普利片組治療后BUN、Cre, UA也有一定的改善，但與治療前比較無顯著性差異。在血糖方面兩組在3個(gè)月內(nèi)血糖均控制在正常范圍內(nèi)。治療后兩組患者的FBG、2hPPG及HbAlc改善較治療前明顯進(jìn)步，本發(fā)明藥物組合物組與卡托普利片組比較無差別；在血脂方面本發(fā)明藥物組合物組治療后TG、HDL C有顯著性差異；而TC、HDL C無明顯改變?？ㄍ衅绽MTC、TG、HDL C、LDL C水平較治療前相比均無明顯改變。本發(fā)明藥物組合物組與卡托普利片組比較TG及LDL C改善有差異性。總之，本發(fā)明藥物組合物能較好的改善糖尿病腎病患者的腎功能、血液流變學(xué)指標(biāo)；調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝，有效地延緩和控制了糖尿病腎病的自然進(jìn)程，從而收到了好的臨床療效。進(jìn)而驗(yàn)證了“益氣養(yǎng)陰、活血祛毒”法在糖尿病腎病治療中的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明。本發(fā)明所使用的各種原料及各項(xiàng)設(shè)備均為常規(guī)市售產(chǎn)品，均能夠通過市場購買直接獲得。本發(fā)明藥物組合物的服用方法為ロ服，一次I袋，每袋裝Sg，一日2 3次；血小板減少、各種出血者禁用，忌食辛辣及含糖水果。下述實(shí)施例中涉及到“粗粉”、“細(xì)粉”、“最細(xì)粉”等概念，其具體含義如下②末分等
最粗粉指能全部通過一號(hào)篩，但混有能通過三號(hào)篩不超過20%的粉末；
粗粉指能全部通過二號(hào)篩，但混有能通過四號(hào)篩不超過40%的粉末；
中粉指能全部通過四號(hào)篩，但混有能通過五號(hào)篩不超過60%的粉末；
細(xì)粉指能全部通過五號(hào)篩，并含能通過六號(hào)篩不少于95%的粉末；
最細(xì)粉指能全部通過六號(hào)篩，并含能通過七號(hào)篩不少子95%的粉末；
極細(xì)粉指能全部通過八號(hào)篩，并含能通過九號(hào)篩不少于95%的粉末；②藥篩分等
篩號(hào)篩孔內(nèi)徑(平均值)目號(hào)
一號(hào)篩2000 μm±70m10 目
二號(hào)篩850 μ m土 29 μ m24 目
三號(hào)篩35 5μηι±13μπι50 目
四號(hào)篩250um士9·9μιη65 目
五號(hào)篩180ym±7.6ym80 目
六號(hào)篩150 μm±6. 6 μm100 目七號(hào)篩125μπι±5·8μπι120 目
八號(hào)篩90ym±4.6ym150 目
九號(hào)篩75μιη±4·1μιη200 目實(shí)施例I一種治療糖尿病腎病的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪336 ;熟地黃252 ;山茱萸(制)168 ;丹參252 ;附子(制)84 ;茯苓252 ;山藥84 ;川芎126 ;當(dāng)歸126 ;莪術(shù)84 ;益母草252。其制備步驟包括Α、按照上述配方稱取各藥效原料，其中山茱萸(制)、丹參、川芎、當(dāng)歸、莪術(shù)五味粉碎成粗粉； B、黃芪、熟地黃、附子(制)、茯苓、山藥、益母草六味加水煎煮2次，每次1.5小吋，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為I. 15g / ml I. 25g / ml (50 60°C)的清膏；C、步驟B所得清膏中加入步驟A所得粗粉，拌勻，干燥；D、步驟C中所得產(chǎn)品粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，加水制丸，干燥，得成品。實(shí)施例2一種治療糖尿病腎病的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪330 ;熟地黃250 ;山茱萸(制)170 ;丹參258 ;附子(制)89 ;茯苓250 ;山藥89 ;川芎130 ;當(dāng)歸122 ;莪術(shù)86 ;益母草258。其制備步驟為按照上述配方稱取各藥效原料，加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次I. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成稠膏，制粒，干燥，即得。另外，本發(fā)明上述實(shí)施例制備的干膏、稠膏或粉末混合物可以加入蜂蜜或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，制成丸劑或其他臨床上可接受的顆粒劑、滴丸劑、片劑、膠囊劑、混懸齊U、ロ服液體制劑等。上述描述僅作為本發(fā)明可實(shí)施的技術(shù)方案提出，不作為對其技術(shù)方案本身的単一限制條件。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病腎病的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪300 400 ;熟地黃200 300 ;山茱萸100 200 ;丹參200 300 ；附子50 150 ;茯苓200 300 ;山藥50 150 ;川芎100 200 ;當(dāng)歸100 200 ;莪術(shù)50 150 ;益母草200 300。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療糖尿病腎病的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪325 345 ;熟地黃245 260 ;山茱萸160 175 ;丹參245 260 ;附子80 90 ;茯苓245 260 ;山藥80 90 ;川芎120 130 ;當(dāng)歸120 130 ;莪術(shù)80 90 ;益母草245 260。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療糖尿病腎病的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪336 ;熟地黃252 ;山茱萸168 ;丹參252 ;附子84 ;獲苓252 ;山藥84 ;川彎126 ;當(dāng)歸126 ;莪術(shù)84 ;益母草252。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療糖尿病腎病的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪330 ;熟地黃250 ;山茱萸170 ;丹參258 ;附子89 ;茯苓250 ;山藥89 ;川彎130 ;當(dāng)歸122 ;莪術(shù)86 ;益母草258。
5.上述治療糖尿病腎病的藥物組合物的制備方法，其特征在于按照上述配方稱取各藥效原料，通過粉碎、水提濃縮或二者結(jié)合的方式將各藥效原料混勻，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征步驟包括 A、按照上述配方稱取各藥效原料，其中山茱萸、丹參、川芎、當(dāng)歸、莪術(shù)五味粉碎成粗粉； B、黃芪、熟地黃、附子、茯苓、山藥、益母草六味加水煎煮，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為I. 15g / ml I. 25g / ml的清膏； C、步驟B所得清膏中加入步驟A所得粗粉，拌勻，干燥，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟C中所得產(chǎn)品粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，加水制丸，干燥，得成品。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟B中，黃芪、熟地黃、附子、獲苓、山藥、益母草六味加水煎煮I 3次，共煎煮2小時(shí) 4小時(shí)，合并煎液后繼續(xù)后續(xù)步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于按照上述配方稱取各藥效原料，加水煎煮I 3次，共煎煮2小時(shí) 4小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成稠膏，制粒，干燥，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于加水煎煮的具體程序是一共煎煮2次,第一次2小時(shí),第二次I. 5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療糖尿病腎病的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為黃芪300～400；熟地黃200～300；山茱萸100～200；丹參200～300；附子50～150；茯苓200～300；山藥50～150；川芎100～200；當(dāng)歸100～200；莪術(shù)50～150；益母草200～300。其制備方法為按照上述配方稱取各藥效原料，通過粉碎、水提濃縮或二者結(jié)合的方式將各藥效原料混勻，即得。本發(fā)明的藥物組合物能夠溫腎健脾，活血利水，用于脾腎虧虛、絡(luò)脈瘀阻所引起的倦怠乏力、頭暈失眠、面色萎黃或蒼白無華、納呆便溏或見顏面及雙下肢輕度浮腫、舌質(zhì)暗、苔白、脈沉細(xì)，以及糖尿病腎病臨床期見上述證候者。
文檔編號(hào)A61K36/9066GK102671137SQ20121016924
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月28日
發(fā)明者宮彩霞, 李靜涵, 王占平, 陶君, 黃懷鵬 申請人:石家莊平安醫(yī)院有限公司